甘罗铵与β2激动剂的组合物的利记博彩app
【专利摘要】本发明涉及包含甘罗铵、β2激动剂和可选的吸入皮质类固醇的吸入用药物组合物、该组合物的制备方法以及该组合物用于预防和/或治疗呼吸性、炎性或阻塞性气道疾病的用途。
【专利说明】甘罗铵与β2激动剂的组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及包含一种或多种支气管扩张剂和可选的吸入皮质类固醇的吸入用药物组合物。还提供了该组合物的制备方法以及其用于预防和/或治疗呼吸性、炎性或阻塞性气道疾病、特别是慢性阻塞性肺病的用途。
【背景技术】
[0002]慢性阻塞性肺病(COPD)是在世界上患病率不断增加的严重呼吸性病症。在印度，预计患病率有约1236万。它目前是英国和美国的第四大死亡原因，并预计至2020年在全球疾病影响将排到第三。
[0003]COPD是可预防和治疗的疾病状态，其特征在于非完全可逆的气流限制。气流阻塞通常是渐进的，与主要由抽烟引起的肺对有毒颗粒或气体的异常炎性响应有关。虽然COPD影响肺部，其也产生显著的全身性影响。COPD与粘液过度分泌、肺气肿、细支气管炎有关。
[0004]COPD治疗的主要目标包括戒烟、缓解症状、改善生理机能和限制并发症，如换气异常和疾病的发作。不过，COPD治疗的整个手段涉及维持卫生保健的组合，如戒烟、避免室内室外污染物和过敏原以及避免职业性接触过敏原、随着疾病的进展逐步使用药物和补充治疗。
[0005]目前，治疗或预防 COPD和哮喘的疗法包括使用长效支气管扩张剂和吸入皮质类固醇(ICS)中的一种或多种。
[0006]吸入支气管扩张剂是COPD疗法的基础，因为其能够缓解症状、减少疾病发作和改善生活质量。这些药物还改善了气流限制和充气过度，从而减少呼吸活动并改善运动耐量。而且，支气管扩张剂可以减少呼吸肌疲劳和改善粘液纤毛清除功能。
[0007]更具体而言，支气管扩张剂的选择包括β2激动剂和抗胆碱能药物。而且，@2激动剂可以是短效的以用于立即减轻哮喘症状，或者长效的以用于长期预防哮喘症状。
[0008]长效β 2激动剂(LABA)在患有哮喘和COPD的患者中改善肺功能、减少症状并防范运动诱发的呼吸困难。LABA通过引起气道平滑肌的延长松弛而引起支气管扩张。除了延长的支气管扩张之外，LABA也发挥其他作用，如抑制气道平滑肌细胞增殖和炎性介质释放，以及非平滑肌作用，如刺激粘膜纤毛转运功能、呼吸道粘膜的细胞保护以及弱化中性粒细胞募集和活化。
[0009]另外，使用LABA减少了药物施用的频率。市售的LABA包括沙美特罗和福莫特罗。
[0010]抗胆碱能药物也充当支气管扩张剂，是β激动剂、特别是LABA的潜在的替代物。不过，抗胆碱能药物也可以与LABA —起施用来治疗哮喘。抗胆碱能药物通过与乙酰胆碱竞争迷走神经或神经肌肉结处的受体位点来发挥作用。这可防止由哮喘刺激物诱导的反射的传递。
[0011]使用抗胆碱能药物在老年患者中提供了有利之处，因为β2激动剂的响应性随着年龄增大而下降。而且在不耐受β2激动剂的使用的患者中使用抗胆碱能药物也将是有利的。[0012]尽管已知β 2激动剂提供了支气管收缩的症状缓解，但是作为炎症的COPD的另一要素需要如用类固醇进行单独治疗。大多数吸入皮质类固醇需要以多次给药方案施用。
[0013]皮质类固醇显示出对如COPD等呼吸性病症的病理中涉及的炎性细胞和炎性介质的抑制作用。利用皮质类固醇/糖皮质激素进行治疗被认为是对于COPD目前已有的最有潜力和有效的疗法的一种。
[0014]不过，皮质类固醇的使用一直受到限制，这是由于与其使用有关的可能的副作用，包括对下丘脑-脑垂体-肾上腺(HPA)轴的抑制、对儿童骨骼生长和对老年人的骨密度的不利影响、眼科并发症(白内障形成和青光眼)和皮肤萎缩。
[0015]市售的皮质类固醇包括倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德和曲安西龙。
[0016]目前存在若干市售的包含LABA和吸入皮质类固醇(ICS)的组合的吸入用药物组合物。用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的该组合的实例为沙美特罗/丙酸氟替卡松(Advair? diskus?, Advair? HFA)和富马酸福莫特罗二水合物/布地奈德(SymWcorl?)。
[0017]因此，在受到如COPD等呼吸病症的影响的患者中，与高剂量的ICS本身相比，支气管扩张剂与ICS的联合疗法可改善肺效率、减少炎性响应和提供症状缓解。选择特定支气管扩张剂和ICS在固定剂量联合疗法的制剂中起到非常重要的作用。
[0018]而且，联合疗法降低了费用，还提供了对于呼吸性病症的控制。将剂量频率降至最低是为了改善患者对疗法的依从性而简化COPD治疗的主要步骤。
[0019]US2009088408公开了抗胆碱能药物、皮质类固醇和β模拟物的药物组合物及其在呼吸疾病的治疗中的应用。该应用的实例为含有噻托溴铵或异丙托溴铵的可吸入粉末或悬浮气雾剂组合物。
[0020]US2005042174公开了 β 2激动剂、抗胆碱能药物和抗炎性类固醇的联合给药。
[0021]W02006105401公开了抗胆碱能药物与皮质类固醇和长效β激动剂组合用于同时或依次施用来预防或治疗呼吸性、炎性或阻塞性气道疾病。
[0022]US2008279948公开了包含β 2激动剂、格隆铵盐和糠酸莫米松的药物。该应用的实例包含β2激动剂马来酸茚达特罗。
[0023]US2008286363公开了包含β 2激动剂(如马来酸茚达特罗)、格隆铵盐和皮质类固醇的药物。该应用的实例包含皮质类固醇3-甲基噻吩-2-羧酸(6S，9R, 10S, 11S, 13S, I6R, 17R)-9-氣-6-氣-11-羟基-17-甲氧基擬基_10，13, 16-二甲基-3-氧-6，7, 8, 9, 10, 11, I2，13，14，15，16，17-十二氢-3Η-环戊[a]菲-17-基酯。
[0024]US2010166671公开了包含抗毒蕈碱剂、β 2激动剂和皮质类固醇的药物。该应用的实例包括格隆铵、富马酸福莫特罗和糠酸莫米松。
[0025]US7439393公开了用于治疗呼吸疾病的某些苯乙醇胺衍生物。还公开了该化合物与其他治疗剂在联合疗法中的应用。
[0026]US20080041369公开了无推进剂的气雾剂制剂，其特别包含奥达特罗、皮质类固醇(如布地奈德、倍氯米松或氟替卡松)和抗胆碱能药物(如噻托铵、氧托铵或异丙托铵)。
[0027]US20050239778公开了特别包含奥达特罗和至少一种其他活性物(如类固醇)的药物组合。
[0028]US20080317862公开了用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的包含抗毒蕈碱剂和皮质类固醇的药物。特别是，该应用公开了包含格隆铵和糠酸莫米松的气雾剂组合物。
[0029]US20060069073公开了格隆铵与作为第二活性物的一种或多种类固醇的组合。
[0030]W02005110402公开了包含甘罗铵与β 2激动剂(如马来酸茚达特罗)的组合的药物。
[0031]W02005074900公开了抗胆碱能药物(如格隆铵)和长效β模拟剂(如福莫特罗或沙美特罗)的组合。
[0032]因此，仍然需要开发可减轻COPD的合适的包含β激动剂、抗胆碱能药物和/或吸入皮质类固醇的组合。
[0033]于是，仍然存在对于配制显示出减少的副作用并且可以一天施用一次的包含β激动剂、抗胆碱能药物和吸入皮质类固醇的药物组合物的需求。
[0034]发明目的
[0035]本发明的目的是提供用于施用来预防或治疗呼吸性、炎性或阻塞性气道疾病的包含一种或多种支气管扩张剂和吸入皮质类固醇的吸入用药物组合物。
[0036]本发明的另一目的是提供用于一日一次施用来预防或治疗呼吸性、炎性或阻塞性气道疾病的包含一种或多种支气管扩张剂和吸入皮质类固醇的吸入用药物组合物。
[0037]本发明的又一目的是提供用于施用来预防或治疗呼吸性、炎性或阻塞性气道疾病的包含一种或多种支气管扩张剂和吸入皮质类固醇的吸入用药物组合物的制备方法。
[0038]本发明的再一目的是提供预防或治疗COPD的方法，其包括施用包含一种或多种支气管扩张剂和吸入皮质类固醇的药物组合物。
【发明内容】
[0039]根据本发明的第一方面，提供了一种药物组合物，其包含甘罗铵和β 2激动剂。
[0040]优选的是，该组合物还包含一种或多种吸入皮质类固醇。
[0041]根据本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，其包含甘罗铵和维兰特罗。
[0042]根据本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，其包含甘罗铵和奥达特罗。
[0043]根据本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，其包含甘罗铵和卡莫特罗。
[0044]根据本发明的第五方面，提供了一种药物组合物，其包含甘罗铵、奥达特罗和氟替卡松(特别是氟替卡松的酯，尤其是糠酸氟替卡松)。
[0045]根据本发明的第六方面，提供了一种药物组合物，其包含甘罗铵、奥达特罗和莫米松(特别是莫米松的酯，尤其是糠酸莫米松)。
[0046]根据本发明的第七方面，提供了一种药物组合物，其包含甘罗铵、维兰特罗和氟替卡松(特别是氟替卡松的酯，尤其是糠酸氟替卡松)。
[0047]根据本发明的第八方面，提供了一种药物组合物，其包含甘罗铵、福莫特罗和氟替卡松(特别是氟替卡松的酯，尤其是糠酸氟替卡松)。
[0048]根据本发明的第九方面，提供了一种药物组合物，其包含甘罗铵、茚达特罗和氟替卡松(特别是氟替卡松的酯，尤其是糠酸氟替卡松)。
[0049]根据本发明的第十方面，提供了上述药物组合物的制备方法。
[0050]根据本发明的第十一方面，提供了预防或治疗哮喘、CCffD或相关呼吸病症的方法，其包括施用上述药物组合物。[0051]根据本发明的第十二方面，提供了在响应于上述药物组合物的施用或者由上述药物组合物的施用而得到预防、减轻或根除的病症或病况的治疗中的应用。
【具体实施方式】
[0052]如上所述，特定β2激动剂、抗胆碱能药物和吸入皮质类固醇(ICS)的选择在固定剂量组合的配方中发挥了非常重要的作用。
[0053]本发明因而提供了包含甘罗铵、@2激动剂和吸入皮质类固醇或者由它们构成的吸入用药物组合物。
[0054]在一个实施方式中，提供了包含下述成分或者由其构成的吸入用药物组合物:
[0055](a)甘罗铵；
[0056](b)选自由卡莫特罗、福莫特罗、茚达特罗、奥达特罗、维兰特罗组成的组中的β2激动剂；以及在LABA选自福莫特罗、茚达特罗、奥达特罗、维兰特罗时的可选的
[0057](c)选自由氟替卡松、莫米松组成的组中的吸入皮质类固醇(ICS)。
[0058]优选的是，其中(a)、(b)和(C)被配制为同时、单独或依次施用；并且条件是该组合物不包含甘罗铵、糠酸莫米松和马来酸茚达特罗或富马酸福莫特罗。
[0059]特别优选的本发明的药物组合物包含(a)甘罗铵、(b)茚达特罗和(C)氟替卡松(特别是糠酸氟替卡松)或者由它们构成。
[0060]另一特别优选的本发明的药物组合物包含(a)甘罗铵、(b)福莫特罗和(C)氟替卡松(特别是糠酸氟替卡松)或者由它们构成。
[0061]另一特别优选的本发明的药物组合物包含(a)甘罗铵、(b)维兰特罗和(C)氟替卡松(特别是糠酸氟替卡松)或者由它们构成。
[0062]另一特别优选的本发明的药物组合物包含(a)甘罗铵、(b)奥达特罗和(C)氟替卡松(特别是糠酸氟替卡松)或者由它们构成。
[0063]另一特别优选的本发明的药物组合物包含(a)甘罗铵、(b)奥达特罗和(C)莫米松或者由它们构成。
[0064]在本发明的备选优选实施方式中，提供了包含甘罗铵和β2激动剂或者由它们构成的药物组合物。
[0065]在另一优选的本发明的实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含(a)甘罗铵和(b)选自由卡莫特罗、奥达特罗、维兰特罗组成的组中的β2激动剂或者由它们构成；优选的是，其中(a)和(b)被配制为同时、单独或依次施用。
[0066]特别优选的本发明的药物组合物包含(a)甘罗铵和(b)维兰特罗或者由它们构成。
[0067]另一特别优选的本发明的药物组合物包含(a)甘罗铵和(b)奥达特罗或者由它们构成。
[0068]另一特别优选的本发明的药物组合物包含(a)甘罗铵和(b)卡莫特罗或者由它们构成。
[0069]本发明人发现，上述药物组合物可有效用于治疗呼吸道的炎性和/或阻塞性疾病，特别是哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
[0070]另外，本发明的药物组合物有利地提供了作用的快速起效、更长的作用时间和改善的对阻塞性或炎性气道疾病的控制或者减少疾病的发作。
[0071]而且，与炎性或阻塞性气道疾病的治疗中涉及的反复接触仅类固醇相比，本发明的药物组合物有利地降低了不希望的副作用的风险。
[0072]本发明的药物组合物的另一优点在于，本发明有助于用单一药物来治疗阻塞性和炎性气道疾病。
[0073]另外，本发明的药物组合物为目前必须使用多种吸入器的患者提供了使用单一吸入器来施用联合疗法。例如，患者可以由单一吸入器来施用本发明的药物组合物，而非由三种不同的吸入器(一种供皮质类固醇、一种供抗胆碱能药物、一种供长效β2激动剂)施用。这在老年患者(他们可能在吸入器之间弄混并且他们还患有若干其他病症(如心脏病和关节炎)接受多种其他用药)的情况中特别重要。
[0074]在一个优选实施方式中，本发明的药物组合物配制为一日一次施用。
[0075]本发明的药物组合物包含甘罗铵。术语“甘罗铵(glycopyrrolate)”可以与“格隆铵(glycopyrronium) ”互换使用。甘罗铵属于季铵抗胆碱能药物类,在毒蕈碱受体处拮抗神经递质乙酰胆碱。这种作用引起显著的平滑肌松弛，导致延长的支气管扩张效果。更具体而言，其抑制了乙酰胆碱与M3毒蕈碱受体结合，从而抑制支气管收缩。
[0076]甘罗铵是季铵盐。合适的抗衡离子是药用可接受抗衡离子，包括例如氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、丙酸根、丁酸根、乳酸根、柠檬酸根、酒石酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、对氯苯甲酸根、二苯基乙酸根或三苯基乙酸根、邻羟基苯甲酸根、对羟基苯甲酸根、1-羟基萘-2-甲酸根、
3-羟基萘-2-甲酸根、甲磺酸根和苯磺酸根。特别优选的甘罗铵的盐是其溴盐。甘罗铵的溴盐在化学上称为{3-[(环戊基羟基苯乙酰基)氧基]-1，1-二甲基溴化吡咯烷}。
[0077]甘罗铵具有两个不对称中心(手性中心)，可以以四种立体异构体形式存在，也就是(3R, 2’ R)-、(3S, 2’ R)-、(3R, 2’ S)-和(3S, 2’ S)，即两对对映异构的非对映异构体。两对非对映异构体已相互分离。市售的甘罗铵制剂同时包含(R，S)-甘罗铵和(S，R)-甘罗铵对映异构体。
[0078]甘罗铵目前以下述形式销售:用于消化性溃疡治疗中的辅助治疗的口服片剂、用于治疗消化性溃疡的疗法的注射剂和用于减少分泌物的术前抗毒蕈碱剂，以及用于在年龄在3至16岁之间的患有与流口水问题有关的神经系统病症的患者中降低慢性重型流口水的胶囊剂。
[0079]甘罗铵还可防止脉冲经过副交感神经产生的影响。这种作用产生自它通过阻断神经递质乙酰胆碱与毒蕈碱胆碱能受体的结合而抑制乙酰胆碱的作用的能力。而且，吸入的甘罗铵显示出低全身性吸收，因而与通常的全身性抗毒蕈碱副作用无关。
[0080]根据本发明，甘罗铵的存在量可以为约50mcg~约200mcg。
[0081]根据本发明使用的支气管扩张剂可以是β激动剂和/或抗胆碱能药物。根据本发明，β激动剂可以包括一种或多种短效β激动剂、长效β激动剂和/或超长效β激动剂。
[0082]除了甘罗铵以外，本发明的药物组合物还包含β2激动剂，该32激动剂优选地选自包括卡莫特罗、福莫特罗、茚达特罗、奥达特罗、维兰特罗的组。
[0083]卡莫特罗在化学上称为8-羟基-5-(1-羟基-2- (N- (2_ (4_甲氧基:苯基)-1-甲基:乙基)氨基)乙基)-2 (IH)-喹啉酮。卡莫特罗是长效β2激动剂，其特征在于具有快速起效的作用、延长的作用时间，还对@2肾上腺素受体具有高选择性。而且，卡莫特罗比其他LABA(如福莫特罗和沙美特罗)更强力。特别优选的卡莫特罗的药用可接受盐为卡莫特罗盐酸盐。根据本发明，卡莫特罗的存在量可以为约Imcg~约4mcg。
[0084]福莫特罗在化学上称为(±)-2-羟基-5-[(IRS)-1-羟基-2-[[(IRS)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]甲酰苯胺。福莫特罗是选择性LABA。福莫特罗表现出快速起效的作用(I至3分钟)，这有助于实现迅速的治疗响应。而且，福莫特罗表现出大于12小时的长作用时间。特别优选的福莫特罗的药用可接受酯为富马酸福莫特罗。特别优选的福莫特罗的药用可接受酯为富马酸福莫特罗二水合物。根据本发明，福莫特罗的存在量可以为约12mcg~约24mcg,优选约24mcg。
[0085]却达特罗在化学上称为(R)-5-[2_ [ (5，6_ 二乙基_2，3_ 二氧-1H-却_2_基)氛基]-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2 (IH)-酮，其是超长效@2激动剂。茚达特罗具有快速起效的作用，与福莫特罗类似，比沙美特罗更快。而且，茚达特罗表现出比沙美特罗更长的作用时间，并且与沙美特罗和福莫特罗相比具有更大的心血管安全界限。特别优选的茚达特罗的药用可接受盐为马来酸茚达特罗。根据本发明，茚达特罗的存在量可以为约25mcg~约 800mcg。
[0086]奥达特罗在化学上称为6-羟基-8- [ (IR) -1-羟基_2_ [ [2_ (4_甲氧基)_1，1- 二甲基乙基]氨基]乙基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)_酮。特别优选的奥达特罗的药用可接受盐为奥达特罗盐酸盐一水合物。根据本发明，奥达特罗的存在量可以为约3mcg~约50mcg。
[0087]维兰特罗在化学上称为4-{(IR)-2_[ (6-{2_[ (2，6-二氯苄基)氧]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚，是长效β2激动剂。特别优选的维兰特罗的药用可接受盐是三氟甲磺酸维兰特罗。根据本发明，维兰特罗的存在量可以为约3mcg~约50mcg。
[0088]除了甘罗铵和β 2激动剂以外，本发明的药物组合物还可以包含皮质类固醇，优选地选自由莫米松、氟替卡松组 成的组。
[0089]氟替卡松目前以糠酸盐和丙酸盐市售。糠酸氟替卡松是新型皮质类固醇，其基本上克服了通常因使用传统皮质类固醇而产生的可能的副作用。而且，与丙酸氟替卡松相比，糠酸氟替卡松显示出1.7倍的更高的对于人糖皮质激素受体的结合亲和力，并且与丙酸氟替卡松相比，还提供了对于气道高反应性高达26小时的延长的保护。糠酸氟替卡松具有消除半衰期为15.1小时的更长的作用时间。
[0090]糠酸氟替卡松是合成的氟化皮质类固醇，其已开发为患有鼻炎症状的患者的鼻内治疗，并且对于糖皮质激素受体具有增强的亲和力。而且，糠酸氟替卡松比其他临床使用的皮质类固醇(如糠酸莫米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德)对于糖皮质激素受体以及针对促炎性转录因子核因子K B(NF-kB)、活化蛋白-1和由肿瘤坏死因子诱导的白细胞介素-8细胞因子生成具有更大的效力。通常与哮喘有关的慢性炎症可用糠酸氟替卡松治疗。
[0091]特别优选的氟替卡松的药用可接受酯为糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松，最优选糠酸氟替卡松。根据本发明，糠酸氟替卡松的存在量可以为约25mcg~约800mcg。
[0092]糖酸莫米松在化学上称为(11 [ β ]，16 [ α ])-9，21-二氯_17_[ (2_呋喃基擬基)氧]-11-羟基-16-甲基妊娠-1，4-二烯-3，20-二酮。糠酸莫米松是合成的17元杂环皮质类固醇，并显示出长作用时间。特别优选的莫米松的药用可接受酯是糠酸莫米松。根据本发明，糠酸莫米松的存在量可以为约400mcg~约800mcg。
[0093]此处使用的术语“格隆铵”、“甘罗铵”、〃糠酸氟替卡松”、“糠酸莫米松”、“卡莫特罗”、“奥达特罗”、“维兰特罗”、“福莫特罗”和“茚达特罗”以广义使用，不仅包括“格隆铵”、“甘罗铵”、“糠酸氟替卡松”、“糠酸莫米松”、“卡莫特罗”、“奥达特罗”、“维兰特罗”、“福莫特罗”和“茚达特罗”本身，而且包括其药用可接受盐、药用可接受溶剂化物、药用可接受水合物、药用可接受对映异构体、药用可接受衍生物、药用可接受多晶型物、药用可接受前药等。
[0094]除了活性药用成分以外，本发明的药物组合物通常包含一种或多种药用可接受的赋形剂。活性成分可以作为单独的制剂或者作为单一的联合制剂使用。当合并为同一制剂时，将认识到活性成分必须稳定并且与彼此以及制剂的其他成分相容。
[0095]本发明的药物组合物制剂为吸入用，因而可以通过用于将药物递送到呼吸道的任何合适的方法施用。例如，本发明的组合物可以为气雾剂组合物、喷鼻剂、滴鼻剂或吹入粉的形式。这样的气雾剂组合物可以通过任何传统手段、例如使用定剂量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)、喷雾器来施用。
[0096]本发明的各种剂型可以包含适合于将其配制成剂的载体/赋形剂。
[0097]在一个实施方式中，本发明的药物组合物为适合通过MDI施用的形式，例如，为气雾剂组合物的形式。这样的组合物可以包含一种或多种药用可接受的赋形剂，特别是选自HFC/HFA推进剂、共溶剂、膨松剂、非挥发性成分、缓冲剂/pH调节剂、表面活性剂、防腐剂、络合剂或其组合的组中的赋形剂。
[0098]适合的推进剂是在与共溶剂混合时形成均一的推进剂体系(其中可以溶解治疗有效量的药物)的那些推进剂。HFC/HFA推进剂必须在毒理学上安全，并且必须具有适合于使药物能够经由加压MDI施用的蒸气压。
[0099]根据本发明，HFC/HFA推进剂可以包含1，1，1，2_四氟乙烷(HFA-134 (a))和I, I, I, 2，3，3，3-七氟丙烷(HFA-227)、HFC-32 ( 二氟甲烷)、HFC-143 (a) (I, 1，1-三氟乙烷)、HFC-134(1，1,2, 2-四氟乙烷)和HFC_152a(l，1-二氟乙烷)或其组合以及本领域技术人员可知的其他此类推进剂中的一种或多种。
[0100]在本发明的情况中，术语“共溶剂”指的是在制剂中以所希望的量互溶并且在加入时提供药物在其中可以得到溶解的制剂的任何溶剂。共溶剂的作用是提高药物和赋形剂在制剂中的溶解性。
[0101]根据本发明，共溶剂可以包括下述物质的一种或多种=C2-C6脂肪醇，例如但不限于乙醇和异丙醇；二醇，例如但不限于丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚以及氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物；和其他物质，例如但不限于甘油、聚氧乙烯醇和聚氧乙烯脂肪酸酯；烃类，例如但不限于正丙烷、正丁烷、异丁烷、正戊烷、异戊烷、新戊烷和正己烷；以及醚，例如但并不限于乙醚，和它们的组合。
[0102]可以在本发明的气雾剂组合物中采用的适合的表面活性剂包括可以起到下述作用的那些表面活性剂:其可使溶液制剂稳定并且提高定量吸入器的阀体系的性能。优选的表面活性剂包括一种或多种离子型和/或非离子型表面活性剂。适合的表面活性剂的实例包括但不限于油酸、脱水山梨糖醇三油酸酯、卵磷脂、肉豆蘧酸异丙酯、四丁酚醛、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨酯(例如聚山梨酯80)、维生素E-TPGS和聚乙二醇羟基硬脂酸酯(如聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯)和它们的组合。[0103]在本发明的情况中，术语“非挥发性成分”指的是在存在的溶剂蒸发后会保留的药物组合物的悬浮或溶解成分。
[0104]根据本发明，非挥发性成分可以包括下述物质中的一种或多种:单糖，例如但不限于葡萄糖、阿拉伯糖；二糖，如乳糖、麦芽糖；寡糖和多糖，例如但不限于葡聚糖；多元醇，例如但不限于甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇；盐，例如但不限于氯化钾、氯化镁、硫酸镁、氯化钠、柠檬酸钠、磷酸钠、磷酸氢钠、碳酸氢钠、柠檬酸钾、磷酸钾、磷酸氢钾、碳酸氢钾、碳酸钙和氯化钙以及它们的组合。
[0105]适合的膨松剂可以用于本发明的药物组合物，特别是目的是使用MDI来施用的气雾剂组合物。膨松剂可以包含下述物质的一种或多种:糖类，包括单糖、二糖、多糖和糖醇，如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖或甘露醇以及它们的组合。
[0106]适合的缓冲剂或pH调节剂可以用于本发明的药物组合物，特别是其目的在于利用MDI进行施用的气雾剂组合物。缓冲剂或pH调节剂可以包括一种或多种的有机或无机酸，例如但不限于柠檬酸、抗坏血酸、盐酸、硫酸、硝酸或磷酸和它们的组合。
[0107]适合的防腐剂可以用于本发明的药物组合物，特别是其目的在于利用MDI进行施用的气雾剂组合物，从而保护制剂免受病原菌的污染。防腐剂可以包括苯扎氯铵、苯甲酸、如苯甲酸钠等苯甲酸盐和本领域技术人员可知的其他此类防腐剂以及它们的组合中的一种或多种。
[0108]适合的络合剂可以用于本发明的药物组合物，特别是其目的在于利用MDI进行施用的气雾剂组合物，能够形成络合键。络合剂可以包含EDTA钠或EDTA 二钠及其组合中的一种或多种，但不限于此。
[0109]在一个实施方式中，本发明的药物组合物为适合于通过干粉吸入器(DPI)施用的形式。
[0110]适合于本发明的干粉吸入的药用可接受的赋形剂可以选自合适的载体，包括但不限于:糖类，如葡萄糖、蔗糖、乳糖、果糖、淀粉或淀粉衍生物、寡糖(如糊精，环糊精及其衍生物)；聚乙烯吡咯烷酮；藻酸；泰勒粉(tylose);硅酸；纤维素、纤维素衍生物(例如纤维素醚)；糖醇(如甘露糖醇或山梨糖醇)；碳酸钙、磷酸钙等；乳糖；乳糖醇；水合葡萄糖；右旋糖；，麦芽糖糊精；糖类，包括单糖、二糖、多糖；糖醇，如阿拉伯糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖、葡聚糖以及它们的组合。
[0111]在一个替代实施方式中，本发明的药物组合物为适合于通过雾化施用的形式。
[0112]雾化疗法相对于其他吸入疗法具有优势，因为其易于使用并且不需要配合或很多工作。它也比经口摄入的药物起效快得多。这样的组合物可以包含适合的赋形剂，例如但不限于一种或多种的处于合适的载体中的等渗剂、PH调节剂和螯合剂。
[0113]合适的等渗调节剂的实例包括氯化钠、氯化钾、氯化锌、氯化钙和它们的混合物。其他等渗调节剂还可包括但不限于甘露糖醇、甘油和右旋糖和它们的混合物。
[0114]本发明的药物组合物的pH可以通过添加一种或多种pH调节剂(如药用可接受酸)来调节。药用可接受的无机酸或有机酸可以用于此用途。优选的无机酸的实例包括选自由盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸以及它们的组合组成的组中的一种或多种酸。特别合适的有机酸的实例包括选自由抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和丙酸及其组合组成的组中的一种或多种酸。
[0115]本发明的药物组合物中使用的合适的螯合剂的实例包括乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐，例如EDTA钠或EDTA 二钠二水合物(依地酸钠)，以及这些化合物的混合物。
[0116]除了雾化疗法下包括的如等渗调节剂、pH调节剂、螯合剂等赋形剂以外，如喷鼻剂和滴鼻剂等剂型可以包含增稠剂。
[0117]本发明的药物组合物中可以使用的增稠剂的实例包括:纤维素衍生物(例如纤维素醚)，其中纤维素羟基由低级不饱和脂肪醇和/或低级不饱和脂族氧醇部分酯化(例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶、Ethoxose(基于乙基纤维素的水溶性粘合增稠剂)、藻酸、聚乙烯醇、聚丙烯酸、果胶和等效剂。如果这些物质中含有酸基，也可以使用相应的生理上可接受的盐。
[0118]除了上述赋形剂以外，可以将一种或多种抗微生物防腐剂添加到本发明的药物组合物，特别是对于多剂量包装。
[0119]在替代实施方式中，本发明的组合物可以包含在一种或多种设置有能够将所含有的制剂施用到呼吸道的装置的适合容器中。
[0120]在本发明的药物组合物为吸入用粉末的形式并且目的是通过DPI施用的情况中，可以将其包封在明胶或HPMC的胶囊中，或泡罩中。在替代实施方式中，干粉可以作为储存器包含在单剂量或多剂量干粉吸入装置中。在另一替代实施方式中，可以将吸入用粉末悬浮在适合的液体载体并与合适的推进剂或其混合物一起包装在气雾剂容器中。在又一替代实施方式中，可以将吸入用粉末分散在合适的气流中形成气雾剂组合物。
[0121]在本发明的药物组合物为利用MDI进行施用的气雾剂组合物的形式的情况中，可以将其包装在普通铝罐或SS (不锈钢)罐或适合于MDI递送的任何此类罐中。一些气雾剂药物倾向于附着到MDI的内表面，即罐和阀的壁上。这可能导致患者在每次启动MDI时得到显著少于规定量的活性剂。可以使用本领域中已知的技术对这类罐进行适当处理以避免活性剂在其表面上的任何附着，例如用合适的聚合物涂覆容器的内表面可以减少此附着问题。适合的涂料包括:碳氟共聚物如FEP-PES (氟化乙烯丙烯和聚醚砜)和PFA-PES (全氟烷氧基烷烃和聚醚砜)、环氧涂料和乙烯。作为替代，可以将罐的内表面阳极氧化、等离子体处理或等离子体涂覆。
[0122]在本发明的药物组合物为用于施用到鼻道的喷鼻剂和滴鼻剂的形式的情况中，可以通过包含玻璃、塑料或金属分配管的滴管(移液管)来实现。可以通过本领域公知的鼻内泵分配器或挤压瓶来提供微小的液滴和喷雾。
[0123]除了上述那些药用活性成分以外，本发明的药物组合物还可以包含选自由抗组胺药、抗过敏药或白三烯受体拮抗剂或其药用可接受盐、溶剂化物、互变异构体、衍生物、对映异构体、异构体、水合物、前药或它们的多晶型物组成的组中的一种或多种活性剂。
[0124]本发明的药物组合物包含甘罗铵、@2激动剂和可选的皮质类固醇。这些活性成分经配制为同时、单独或依次施用。当活性成分依次施用时，可以首先施用甘罗铵、长效@2激动剂，或者如果皮质类固醇存在时将其先施用。在同时施用时，可以将活性成分在相同或者不同的药物组合物中施用。辅助治疗(即，在一种活性成分用作主治疗而其他活性成分用于辅助该主治疗时)也是本发明的实施方式。
[0125]根据本发明的另一实施方式，提供了作为同时、单独或依次用于治疗和/或预防呼吸性、炎性或阻塞性气道疾病的联合制剂的包含(a)甘罗铵、(b)选自包含卡莫特罗、奥达特罗、维兰特罗的组中的@2激动剂的产品。
[0126]根据本发明的另一实施方式，提供了作为同时、单独或依次用于治疗和/或预防呼吸性、炎性或阻塞性气道疾病的联合制剂的包含(a)甘罗铵、(b)选自包含奥达特罗、维兰特罗、福莫特罗、茚达特罗的组中的02激动剂、(C)选自由氟替卡松、莫米松组成的组中的皮质类固醇的产品。
[0127]根据本发明使用的组合物可以在可以含有包含活性成分的一个或多个单位的剂型的包装或分配器装置中提供。这些可以包括例如金属或塑料箔，如泡罩包装。在组合物目的是作为两种单独的组合物施用时，这些可以以双包装形式提供。
[0128]药物组合物也可以以在单个包装中含有整个疗程的“患者包”开方。包含包装插入物已被证明可改善患者对开方医师的指示的依从性。根据本发明的另一实施方式，提供了包含本发明的组合的至少一种活性成分和含有使用本发明的组合的指导的信息插页的患者包。在一个实施方式中，本发明提供了固定剂量组合。
[0129]本发明的药物组合物可以方便地以单位剂型提供，可以通过本领域中公知的任何方法制备。适合的方法包括使活性成分与包括一种或多种药用可接受的赋形剂的载体结合的步骤。通常，可以通过使活性成分与一种或多种液体载体和/或磨细的固体载体均匀且密切地结合来制得组合物。可以理解的是，在独立地使用活性成分时，各自均可以通过不同的手段施用。
[0130]本发明还提供了制造本发明的组合物的方法。
[0131]在一个实施方式中，本发明提供了通过定量吸入器施用的药物组合物的制备方法，该方法包括将药用可接受载体或赋形剂与一种或多种本发明的活性药用成分和推进剂混合，然后将该组合物转移到适合的容器、优选预先卷曲的罐。
[0132]在另一实施方式中，本 发明提供了通过干粉吸入来施用的药物组合物的制备方法，该方法包括将药用可接受载体或赋形剂与一种或多种本发明的活性药用成分混合，并将该组合物作为干粉提供。
[0133]在另一实施方式中，本发明提供了通过雾化来施用的药物组合物的制备方法，该方法包括将药物、可选的螯合剂、渗透/等渗调节剂和任何其他合适的成分溶解在载体中，并使用合适的pH调节剂来调节pH。
[0134]在另一实施方式中，本发明还提供了在如人等哺乳动物中预防和/或治疗呼吸性、炎性或阻塞性气道疾病、特别是慢性阻塞性肺病的方法，该方法包括施用治疗有效量的本发明的药物组合物。
[0135]本发明还提供了本发明的药物组合物用于预防和/或治疗治疗响应于一种或多种支气管扩张剂和吸入皮质类固醇(ICS)的施用或者由其施用而得到预防、减轻或根除的病症或病况(如呼吸性、炎性或阻塞性气道疾病，特别是慢性阻塞性肺病)的应用。
[0136]以下实施例仅仅出于说明本发明的目的，并非意在以任何方式限制本发明的范围。
[0137]实施例1
[0138]
【权利要求】
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含甘罗铵与32激动剂的组合以及可选的一种或多种药用可接受的赋形剂，所述β2激动剂选自茚达特罗、福莫特罗、维兰特罗、卡莫特罗、奥达特罗。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述β2激动剂为茚达特罗。
3.如权利要求2或3所述的药物组合物，其中，茚达特罗的量为25mcg~800mcg。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述β2激动剂为福莫特罗。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中，福莫特罗的量为12mcg~24mcg。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述β2激动剂为维兰特罗。
7.如权利要求6所述的药物组合物,其中，维兰特罗的量为3mcg~50mcg。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述β2激动剂为卡莫特罗。
9.如权利要求8所述的药物组合物,其中，卡莫特罗的量为Imcg~4mcg。
10.如权利要求8或9所述的药物组合物，其中，所述卡莫特罗为卡莫特罗盐酸盐的形式。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述β2激动剂为奥达特罗。
12.如权利要求11所述的药物组合物`,其中，奥达特罗的量为3mcg~50mcg。
13.如前述权利要求中任一项所述`的药物组合物，所述药物组合物包含甘罗铵和维兰特罗。
14.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含甘罗铵和卡莫特罗。
15.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含甘罗铵和奥达特罗。
16.一种药物组合物，所述药物组合物包含下述成分的组合:甘罗铵与β2激动剂的组合和一种或多种皮质类固醇，以及可选的一种或多种药用可接受的赋形剂。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中，所述β2激动剂选自茚达特罗、福莫特罗、维兰特罗、卡莫特罗、奥达特罗。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中，所述皮质类固醇选自氟替卡松、莫米松。
19.如权利要求16或18所述的药物组合物，其中，所述皮质类固醇为氟替卡松。
20.如权利要求16、18或19所述的药物组合物，其中，所述氟替卡松为氟替卡松的酯的形式。
21.如权利要求16、18或20所述的药物组合物，其中，所述氟替卡松的存在量为25mcg ~800mcg。
22.如权利要求19、20或21所述的药物组合物，其中，所述氟替卡松为糠酸氟替卡松的形式。
23.如权利要求16或18所述的药物组合物，其中，所述皮质类固醇为莫米松。
24.如权利要求16、18或23所述的药物组合物，其中，所述莫米松为莫米松的酯的形式。
25.如权利要求16、18或2 4所述的药物组合物，其中，所述莫米松的存在量为400mcg ~800mcg。
26.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，甘罗铵的存在量为0.5mcg~IOmcg.
27.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含甘罗铵、茚达特罗和糠酸氟替卡松。
28.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含甘罗铵、茚达特罗和糠酸氟替卡松。
29.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含甘罗铵、福莫特罗和糠酸氟替卡松。
30.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含甘罗铵、维兰特罗和糠酸氟替卡松。
31.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含甘罗铵、奥达特罗和糠酸氟替卡松。
32.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含甘罗铵、奥达特罗和莫米松。
33.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，将所述药物组合物与任意赋形剂一起配制成单一药物组合物。
34.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物被配制为吸入用组合物。
35.如权利要求34所述的药物组合物，所述组合物被配制为定剂量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)、喷雾器、喷鼻剂、滴鼻剂或吹入粉的形式的吸入用组合物。
36.如权利要求1~35中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物被配制为用于定剂量吸入器。
37.如权利要求34、35或36所述的药物组合物，所述药物组合物还包含推进剂。
38.如权利要求34、35、36或37所述的药物组合物，所述药物组合物还包含选自共溶剂、抗氧化剂、表面活性剂、膨松剂和润滑剂的赋形剂。
39.如权利要求1~35中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物被配制为作为干粉吸入制剂使用。
40.如权利要求39所述的药物组合物，所述药物组合物还包含适用于干粉吸入制剂的至少一种经磨细的药用可接受载体。
41.如权利要求40所述的药物组合物，其中，所述载体包括糖和/或糖醇。
42.如权利要求1~35中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物配制为作为吸入溶液/悬浮液使用。
43.如权利要求42所述的药物组合物，所述药物组合物还包含选自在药用可接受载体中提供的选自润湿剂、渗透剂、PH调节剂、缓冲剂和络合剂的赋形剂。
44.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于每日一次施用。
45.用于制造权利要求1~44中任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括将甘罗铵与选自茚达特罗、福莫特罗、维兰特罗、卡莫特罗、奥达特罗的β2激动剂以及可选的一种或多种药用可接受的赋形剂组合。
46.用于制造权利要求1~44中任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括将甘罗铵与选自茚达特罗、福莫特罗、维兰特罗、卡莫特罗、奥达特罗的β2激动剂和选自氟替卡松、莫米松的皮质类固醇以及可选的一种或多种药用可接受的赋形剂组合。
47.甘罗铵与选自茚达特罗、福莫特罗、维兰特罗、卡莫特罗、奥达特罗的@2激动剂在制造用于预防或治疗呼吸性、炎性或阻塞性气道疾病的药物中的应用。
48.甘罗铵与选自茚达特罗、福莫特罗、维兰特罗、卡莫特罗、奥达特罗的@2激动剂和选自氟替卡松、莫米松的皮质类固醇在制造用于预防或治疗呼吸性、炎性或阻塞性气道疾病的药物中的应用。
49.如权利要求48所述的应用，其中，所述氟替卡松以糠酸氟替卡松形式提供。
50.如权利要求47、48或49所述的应用，其中，所述药物用于每日一次施用。
51.如权利要求47、48、49或50所述的应用，其中，所述疾病为COPD或哮喘。
52.一种预防或治疗呼吸性、炎性或阻塞性气道疾病的方法，所述方法包括对有需要的患者施用治疗有效量的权利要求1~44中任一项所述的药物组合物。
53.如权利要求52所述的方法，其中，所述药物组合物每日一次施用。
54.如权利要求52或53所述的方法，其中，所述疾病为COPD或哮喘。
55.一种药物组合物， 所述药物组合物基本上如本发明中参照实施例所述。
56.—种制造药物组合物的方法，所述方法基本上如本发明中参照实施例所述。
【文档编号】A61P11/06GK103501776SQ201280018351
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2012年2月17日 优先权日:2011年2月17日
【发明者】G·马尔霍特拉, S·M·普兰达里 申请人:西普拉有限公司