取代的联苯衍生物的利记博彩app
【专利摘要】三氮烯取代的联苯衍生物适合作为用于治疗人和动物癌症的化学治疗剂。
【专利说明】取代的联苯衍生物
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及取代的联苯衍生物，其每分子至少包含(i ) 二烷基三氮烯基基团，(i i )至少一个磺酰氧基(SUlfooxy)基团和/或至少一个氨磺酰氧基(sulfamoyloxy)基团,它们的盐、溶剂化物以及这些盐的溶剂化物。本发明还涉及用于制备这些化合物的方法以及它们作为药物的用途。
[0002]为了本发明的目的，联苯衍生物为由单键或者桥键连接的苯环。
【背景技术】
[0003] 三氮烯取代的联苯衍生物为已知的。因此，DE1793115A1、DE2147781A1和W02004/106358A1公开了尤其是由三氮烯基团、并且例如由磺酸或者氧羧酸基团所取代的联苯衍生物。
[0004]在过去的数十年中，已经全面地检测了三氮烯衍生物抑制细胞生长的效果。这些传统的三氮烯细胞抑制剂属于烷基化化合物的组，由于它们严重的副作用和毒性，从未发现广泛的临床应用。一个例外是达卡巴嗪(DTIC)，其为单甲基三氮烯咪唑甲酰胺(MTIC)的前药并主要用于抵抗霍奇金淋巴瘤和软组织肉瘤(Cancer TreatmentReports60, 205-211(1976))。由于达卡巴嗪的轻度过敏并且特别是其副作用，其中白细胞减少症和血小板减少症是特别重要的，为了合成更加有效且耐受性更好的三氮烯，研究了大量的芳基烷基三氮烯(Cancer Treatment Reports60:125-134 (1976) ; J.Med.Chem.23，1052-1024(1980))。尽管付出了这些努力，但是迄今为止，仅达卡巴嗪和替莫唑胺为保留的在临床应用上能够治疗恶性胶质瘤的三氮烯，尽管它们仍存在不可忽视的副作用，像骨髓抑制、神经毒性和肝毒性、呕吐、脱发和皮疹。
[0005]在DE1793115A1和DE2147781A1中描述了为了在乳腺癌中选择性使用，克服所选择的三氮烯的耐受性问题的首次尝试。
[0006]克服所选择三氮烯的严重副作用的第二次尝试在W02004/106358A1中进行了描述。已知三氮烯的某些严重的副作用通过氧羧酸基团的引入而被降低。然而，由于对于肾脏的不期望的副作用，它们并不适于长期使用。
[0007]本发明的一个目标在于提供灭杀(oncocidal)活性化合物，其适用于长期治疗，事实上不具有毒副作用并且同时具有提高的效力。
[0008]我们已经发现新的联苯衍生物每分子包含(i)至少一个二烷基三氮烯基基团和
(ii)至少一个磺酰氧基基团和/或至少一个氨磺酰氧基基团，和它们的盐、溶剂化物以及这些盐的溶剂化物。
[0009]与相类似的已知活性化合物(W02004/106358A1、DE1793115A1和 DE2147781A1)相t匕，本发明新的联苯衍生物令人惊奇地对于重要靶向器官(例如结肠、肺、肝脏、胰腺、肾脏)的肿瘤来说具有大大提高的抗肿瘤作用，特别是作为针对皮肤、乳房、前列腺和睾丸以及依赖性激素的靶向器官的肿瘤的选择性灭杀剂(oncocides)。与类似的已知活性化合物相比，它们实际上不具有毒副作用，因此适用于长期治疗。[0010]由于它们更好的耐受性和更高的疗效，无论是作为单一疗法还是与其它的抗癌剂、肿瘤特异性抗体或者通过连接剂而被连接至根据本发明的化合物的抗体联合使用，它们在医学上都是有用的。
[0011]在细胞内，它们会释放繁殖抑制/灭杀作用原理，其可以终止肿瘤细胞不受控制的复制代谢并且甚至导致肿瘤的退化。
[0012]新的联苯衍生物可在用于人类和动物的药物中用作活性化合物。
[0013]在分子中具有磺酸和磺酸酰胺基团的联苯三氮烯尚未被公开，并且尚未指出其特定效用。
[0014]对于本发明的目的来说，优选下式的取代联苯衍生物，及它们的盐、游离酸、溶剂化物以及这些盐的溶剂化物和这些游离酸的溶剂化物。
[0015]
【权利要求】
1.一种联苯衍生物，每分子包含(i)至少一个二烷基三氮烯基基团，(?)至少一个磺酰氧基基团和/或至少一个氨磺酰氧基基团，及其盐、溶剂化物和这些盐的溶剂化物。
2.如权利要求1的联苯衍生物，及它们的盐、游离酸、溶剂化物以及这些盐的溶剂化物和这些游离酸的溶剂化物，具有下式
sReRfa\,4n魏 其中 X 为环 a 和 b 之间的直接 C-C 键、CH2, CHOH、CO、S、SO、SO2, -N=N-, -CR7=CR8-,或者 X 为二价-C(O)-O=CH-O-自由基，其与所在的环a上的两个相邻的碳原子一起形成吡喃酮环，而环b位于该自由基的C*原子上， R3> R6为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C「C4-烷氧基、C1-C4-烷基-S-、C1-C4-烷基-SO-、C1-C4-烷基_S02_、卤素、硝基、氛基或者-OSO2Y基团， R4> R5为相互独立的，其分别为-N=N-N(R2)2基团或者-OSO2Y基团， R7为氢、甲基、乙基或者苯基自由基，其由自由基R9Aki所取代，并被直接连接至R7-支撑碳原子， R8 为氢、乙基、CN、NO2, -CH2CH2-卤素或者 CH2CH2OH, R9> Rltl为相互独立的 ，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素、硝基、氰基、-N=N-N (R2) 2基团或者-OSO2Y基团，
Y为 OH 或者 N(R1)2, R1为氢、甲基或乙基，并且 R2为甲基或乙基， 其中，每个整个的分子(I)中，一个或两个-N=N-N(R2) 2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上。
3.如权利要求1或2的联苯衍生物，以及它们的盐、游离酸、溶剂化物和这些盐的溶剂化物以及这些游离酸的溶剂化物，其具有下式
3R ffR
ρ?
*.......1R.....1........4RsR - 其中 R3> R6为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C「C4-烷氧基、C1-C4-烷基-S-、C1-C4-烷基-SO-、C1-C4-烷基_S02_,卤素、硝基、氛基或者-OSO2Y基团， R4> R5为相互独立的，其分别为-N=N-N(R2)2基团或者-OSO2Y基团， R7为氢、甲基、乙基或者苯基自由基，其由自由基R9Aki所取代，并被直接连接至R7-支撑碳原子， R8 为氢、乙基、CN、NO2, -CH2CH2-卤素或者 CH2CH2OH,R9> Rltl为相互独立的，其分别为氢、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素、硝基、氰基、-N=N-N (R2) 2基团或者-OSO2Y基团，
Y为 OH 或者 N(R1)2, R1为氢、甲基或乙基，并且 R2为甲基或乙基， 其中，每个整个的分子(5)中，一个或两个-N=N-N(R2) 2基团以及一个或两个-OSO2Y基团位于芳环的任意环碳原子上。
4.如权利要求1或2的联苯衍生物，以及它们的盐、游离酸、溶剂化物以及这些盐的溶剂化物和这些游离酸的溶剂化物，其具有下式
5.如权利要求1或2的联苯衍生物，以及它们的盐、游离酸、溶剂化物和这些盐的溶剂化物以及这些游离酸的溶剂化物，其具有下式
6.如权利要求1或2的联苯衍生物，以及它们的盐、游离酸、溶剂化物和这些盐的溶剂化物以及这些游离酸的溶剂化物，其具有下式
7.如权利要求1、2和6任一项的联苯衍生物，具有下式的4-(3，3-二甲基三氮烯基-1)-4’ -钠代磺酰氧基二苯基甲酮。
8.一种用于制备联苯衍生物及其盐、溶剂化物和这些盐的溶剂化物的方法，所述联苯衍生物每分子包含(i)至少一个二烷基三氮烯基基团，(ii)至少一个磺酰氧基基团和/或至少一个氨磺酰氧基基团，其特征在于氨基苯基衍生物具有下式
9.每分子包含(i)至少一个二烷基三氮烯基基团、(ii)至少一个磺酰氧基基团和/或至少一个氨磺酰氧基基团的联苯衍生物及其盐、溶剂化物和这些盐的溶剂化物用于抵抗人类和动物的皮肤肿瘤以及依赖于性激素的靶向器官的肿瘤的用途。
10.一种通过施加充分量的每分子包含(i )至少一个二烷基三氮烯基基团、(ii )至少一个磺酰氧基基团和/或至少一个氨磺酰氧基基团的至少一种联苯衍生物及其盐、溶剂化物和这些盐的溶剂化物来抵抗人类和动物的皮肤肿瘤以及依赖于性激素的靶向器官的肿瘤的方法。
11.每分子包含(i)至少一个二烷基三氮烯基基团、(ii)至少一个磺酰氧基基团和/或至少一个氨磺酰氧基基团的联苯衍生物及其盐、溶剂化物和这些盐的溶剂化物的在灭杀剂制造中的用途，所述灭杀剂针对人类和动物的皮肤肿瘤、乳房肿瘤、前列腺肿瘤和睾丸肿瘤以及依赖性激素的靶向器官的肿瘤。
12.—种药剂，其包含每分子含有(i )至少一个二烷基三氮烯基基团、(ii)至少一个磺酰氧基基团和/或至少一个氨磺酰氧基基团的至少一种联苯衍生物及其盐、溶剂化物和这些盐的溶剂化物，任选地`还包含一种或多种药理学上可接受的助剂或支持物。
【文档编号】A61P35/00GK103492365SQ201280016088
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2012年3月12日 优先权日:2011年3月16日
【发明者】亨氏·福斯特 申请人:创新治疗有限公司