茋类似物和治疗癌症的方法
【专利摘要】茋类似物及药学组合物对治疗各种癌症是有效的，包括但不限于，公开的大肠癌（CRC）和乳腺癌。卤代茋类似物包括茋环上的氮杂芳基基团和/或氨基基团。
【专利说明】芪类似物和治疗癌症的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2011年I月28日提交的编号为61/437，341的美国临时申请以及2011年2月3日提交的编号为61/439，118的美国临时申请的优先权。
[0003]上述申请的全部内容均通过引用合并于此。
[0004]关于联邦政府赞助的研究的声明
[0005]本发明的完成在美国国立卫生研究院授予的2P20 RR020171下得到了政府的支持。政府对本发明有着一定的权利。
【技术领域】
[0006]本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的化合物。具体地，本发明涉及一种卤代芪(stilbene)类似物和确定该芪类似物特定的分子靶点及通过给药该芪类似物抑制患者体内癌细胞生长的方法。此外，本发明还涉及芪类似物的直接靶点-蛋氨酸腺苷转移酶2A(MAT2A)和复杂的蛋白质混合物中MAT2A水平的检测方法。
【背景技术】
[0007]白藜芦醇(反式或(E)_3，5，f -三羟基芪(1))(图1)是在植物中产生的一种植物抗毒素，作为红 葡萄酒的有益成分被推广。白藜芦醇的顺式或(Z)-异构体(2)和另一芪衍生物紫檀芪(3)表现出一定的抗肿瘤活性。(图1)最近，我们发现白藜芦醇和紫檀芪(在蓝莓中发现的一种苗)，通过抑制fct/ β -链蛋白(catenin)的信号传导(signaling)至少部分地抑制结肠癌细胞。张*W (Zhang，W.)，药物化学杂志(J Med Chem) 2011，54，1288-97。
[0008]Wnt/β-链蛋白信号传导在肿瘤发生和发展中起着重要的作用，Wnt信号传导异常导致肿瘤的形成。超过90 %的大肠癌包括APC或β -链蛋白的突变，这些突变稳定β -链蛋白和激活fct信号传导。含有这些突变的细胞组成性激活fct信号传导，并进行强烈的增殖，该增值最终导致癌症。在信号级联中多个点处拦截和阻断fct/ β -链蛋白通路，对于结肠癌的化学预防和治疗是一个有吸引力的目的。
[0009]靶向β-链蛋白上游信号传导和促进链蛋白降解的几种Wnt抑制剂已经确定。虽然这些药剂抑制正常细胞中的fct信号传导和一些APC突变的结肠癌细胞，但它们可能对含有β_链蛋白突变的结肠癌细胞并不是有效的。其他几种fct抑制剂也已报告。然而，副作用限制了它们在人类中的潜在使用。如果拥有足够的效力和极小的毒性，食品中发现的天然产物可能是理想的用于癌症的化学预防和治疗药物。
[0010]因此，不断需要比白藜芦醇和紫檀芪更有效力的化合物，用于癌症和其他疾病的治疗。对于不表现出有害副作用的化合物特别需要。
【发明内容】
[0011]本发明的优点包括卤代芪类似物和具有抗肿瘤活性的组合物，以及通过给药一种或多种卤代芪类似物或组合物来抑制患者体内肿瘤细胞的生长和/或治疗患者体内癌症的方法。
[0012]本发明的一个方面涉及对杀死诸如癌细胞的过度增殖细胞有用的卤代芪类似物，用于治疗人类恶性和良性的肿瘤，包括但不限于，大肠癌(CRC)，肝癌和乳腺癌。在本发明的该方面中，提供了对癌细胞具有抗肿瘤活性的某些卤代芪类似物。本发明的卤代芪类似物包括根据式(I)的化合物:
[0013]X-Ar1-CRa=CRb-Ar2
[0014](I)
[0015]其中Ra和Rb是独立的H、烷基、卤基、烷氧基、氰基；X代表Ar1上的至少一个卤素，例如:氟、氯、溴或碘取代基;ΑRι和Ar2中的每个是芳基或杂芳基，芳基例如苯基、萘基，杂芳基例如吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嘧啶基、吲哚基、噻吩基，这些基团可以进一步由卤基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基烷基氨基，二烷基氨基的N-氧化物，三烷基氨基，巯基，烷硫基，烷酰基，硝基，亚硝基，氰基，烷氧基，链烯氧基，芳基，杂芳基，磺酰基，磺酰胺，CONR11R12, NR11CO (R13)，NR11COO (R13)，NR11CONR12R13 取代，其中 R11, R12, R13 是独立的 H,烷基，芳基，杂芳基或氟；提供=AR2在芳环内包含至少一个氮原子或在芳环上包含至少一个氮取代基；例如=NReRdz取代基，其中Re是H，烷基，烷氧基，芳基，杂芳基，Rd为烷基基团，Z是非共用电子对，H，烷基，氧，或他们的药学上可接受的盐。
[0016]在本发明另一个实施例中，卤代芪类似物包括式(II)的化合物:
[0017]
【权利要求】
1.一种根据式(I )、(II)、或(III)的化合物:
X-Ar1-CRa=CRb-Ar2 (I)
2.根据权利要求1所述的化合物包含式(II)。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1至R5中的至少一个是氯和/或氟取代基，并且R6至Rltl中的至少一个是NReRdZ取代基，其中Re是H，烷基，烷氧基，芳基，杂芳基，Rd为烷基基团，Z是非共用电子对，H，烷基，氧。
4.根据权利要求2或3所述的化合物，其中R1至R5中的至少一个是氟取代基，并且Rd是低级烷基基团。
5.根据权利要求2或3所述化合物，其中R1至R5中的至少一个是氯取代基，并且Rd是低级烷基基团。
6.根据权利要求1所述的化合物包含式(III)。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组:(E) -4- (2_氣苯乙烯基)-N，N-二甲基苯胺；(E) _4_ (3-氣苯乙烯基)-N，N-二甲基苯胺；(E) -4- (4_氣苯乙烯基)-N，N-二甲基苯胺；(E) _4_ (2-氣苯乙烯基)-N，N-二乙基苯胺；(E) _4_ (2-氣苯乙烯基)-N，N- 二苯基苯胺；(E) -1- (4- (2-氣苯乙烯基)苯基)~4~甲基脈曝；(E) _4_ (2_氣苯乙烯基)-N，N-二甲基蔡-1-胺；(E) _2_ (4- (2-氣苯乙烯基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑；(E)-4- (2，3_ 二氟苯乙烯基)-N，N-二甲基苯胺；(E)-4- (2，4- 二氣苯乙烯基)-N，N- 二甲基苯胺；(E) _4_ (2，5- 二氣苯乙烯基)-N，N- 二甲基苯胺；(E)-2- (2，6_ 二氣苯乙烯基)_N，N_ 二甲基苯胺；(E)_3_ (2，6_ 二氣苯乙烯基)_N，N_ 二甲基苯胺；(E)-4- (2,6- 二氣苯乙烯基)_N，N_ 二甲基苯胺；(E)-4- (2,6- 二氣苯乙烯基)-N，N-二乙基苯胺；(E) _4_ (3，4_ 二氣苯乙烯基)-N，N-二甲基苯胺；(E) _4_ (3，5_ 二氣苯乙烯基)_N，N- 二甲基苯胺；(E) -N，N- 二甲基_4_ (2, 3,6- 二氣苯乙烯基)苯胺；(E) -N，N-二甲基_4_ (2，4，6_ 二氣苯乙烯基)苯胺；(E) _4_ (2-氣-6-氣苯乙烯基)-N，N-二甲基苯胺；(E)-4_ (2，6_ 二氣苯乙烯基)_N，N_ 二甲基苯胺；(E)_4_ (2，6-二氟苯乙基)-N，N- 二甲基苯胺；和(E) _2_苯甲酉先胺4_ (2,6- 二氣苯乙烯基)-N，N- 二甲基苯胺。
8.—种根据权利要求1-7任一项所述的化合物的代谢物。
9.根据权利要求8所述的代谢物，其中所述代谢物选自由以下组成的组:(E)-4-(2，6_ 二氣苯乙烯基)_N，N-二甲基苯胺氧化物；(E)_4_ (2_氣_6_氣苯乙烯基)_N，N_ 二甲基苯胺氧化物；(E)-4- (2，6-二氟苯乙烯基)-N，N-二甲基苯胺氧化物；(E)-4- (2，6-二氟苯乙烯基)-N-甲基苯胺；(E) _4_ (2_氣_6_氣苯乙烯基)-N-甲基苯胺；(E和Z) _4_ (2，6-二氯苯乙烯基)-N-甲基苯胺；和化)-4_ (2，6_ 二氟苯乙烯基)-N，N，N-三甲基苯铵碘化物。
10.—种根据权利要求1-7任一项所述的化合物的生物素化衍生物。
11.根据权利要求10所述的生物素化衍生物，其中所述生物素化衍生物选自由以下组成的组:(E)-N-(2-(2，6- 二氟苯乙烯基)-5-( 二甲氨基)苯基)-5-(2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酰胺；(E)-N-(4-(2，6-二氟苯乙烯基)苯基)_5_(2_氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酰胺；(E)-N-(4-(2，6-二氟苯乙烯基)苯基)-N_甲基-5-(2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酰胺jPN-(2-(4-(2，6-二氟苯乙烯基)苯基)-4-氧-8，11-二噁-2，5-二硫唑嘌呤十三烷-13-基)-5-(2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酰胺。
12.—种组合物，包含选自由式(I)、(II)和(III)组成的组的化合物:
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述化合物是式(II)的化合物，其中R1至R5中的至少一个是氯和/或氟取代基，并且R6至Rltl中的至少一个是NReRdZ取代基，其中Re是H，烷基，烷氧基，芳基，杂芳基，Rd为烷基基团，Z是非共用电子对，H，烷基，氧。
14.根据权利要求12所述的组合物，其中所述化合物是式(II)的化合物，其中R1至R5中的至少一个是氟取代基，并且Rd是低级烷基基团。
15.根据权利要求12所述的组合物，其中所述化合物是式(III)的化合物。
16.一种组合物，包括根据权利要求1-7任一项所述的化合物的代谢物。
17.根据权利要求12-16任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包括药学上可接受的载体。
18.根据权利要求12-17任一项所述的组合物，用于治疗与蛋氨酸腺苷转移酶2A(MAT2A)生物活性或水平增加有关的紊乱。
19.根据权利要求12-17任一项所述的组合物，用于治疗癌症。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述治疗的癌症选自由结肠癌，乳腺癌，肺癌，前列腺癌和肝癌组成的组。
21.一种根据权利要求12-17任一项所述组合物在制备用于治疗与蛋氨酸腺苷转移酶2A (MAT2A)生物活性或水平增加有关的紊乱的药物中的应用。
22.根据权利要求12-17任一项所述组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
23.根据权利要求22所述的应用，其中所述癌症选自由结肠癌，乳腺癌，肺癌，前列腺癌和肝癌组成的组。
24.一种选自由式(I )，( II )，和(III)的化合物组成的组的化合物降低受试者中MAT2A生物活性或水平的方法的用途:
X-Ar1-CRa=CRb-Ar2 (I)
25.—种可检测地标记的式(I )-(111)的化合物用于检测复杂蛋白质样品中MAT2A的水平的用途，所述用途包括:在一定条件下，将可检测地标记的式(I )-(πι)的化合物接触到所述复杂的蛋白质混合物中，在此条件下所述标记的化合物结合到所述样品中存在的MAT2A上；分离结合的MAT2A ;除去所有未结合的蛋白，并检测样品中结合到可检测地标记的化合物的MAT2A的水平。
26.根据权利要求25所述的用途，其中所述可检测地标记的化合物是生物素化的化合物，并且其中所述检测是通过选自由免疫印迹法、亲和色谱法、高效液相色谱法、快速蛋白液相色谱法、离子交换法、分子筛法和质谱法组成的组的方法进行的。
27.—种可检测地标记的式(I )-(111)的化合物用于诊断受试者的癌症的用途，所述用途包括:(I)从所述受试者获得包括蛋白质的样品，(2)将可检测地标记的式(I) (III)的化合物与所述样品中的蛋白质接触，以结合MAT2A并检测所述样品中MAT2A的水平；及(3)将所述样品中MAT2A水平与正常参考水平进行比较，由此，如果所述样品中MAT2A的水平在统计学上高于正常参考水平，表明诊断为癌症。
28.根据权利要求27所述的用途，其中从受试者中获得的所述样品是活检样品，所述活检样品包括选自乳房，前列腺，大肠，肺，结肠，膀胱，头和颈，肠，卵巢，或皮肤癌细胞的癌细胞。
29.—种可检测地标记的式(I )-(111)的化合物用于识别接受用一种或多种式(I)、式(II)或式(III)的化合物或一种或多种其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药或代谢物进行治疗的候选者的用途，所述用途包括:(I)从受试者获得蛋白质样品，(2)将可检测地标记的式(I) - (III)的化合物与所述样品中的蛋白质接触，以结合MAT2A并检测所述样品中MAT2A的水平；及(3)将所述样品中MAT2A的水平与正常参考水平进行比较，由此，如果所述样品中MAT2A的水平在统计学上高于正常参考样水平，则表明了接受用式(I)、式(II)或式(III)的化合物或一种或多种其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药或代谢物进行治疗的受试者的候选资格。
30.一种诊断试剂，包括用于检测复杂蛋白质样品中MAT2A水平的权利要求1-9中任一项所述的可检测地标记的形式的化合物。
31.一种诊断试剂盒， 包括根据权利要求30所述的诊断试剂。
【文档编号】A61K31/136GK103764604SQ201280013655
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2012年1月27日 优先权日:2011年1月28日
【发明者】大卫·S·瓦特, 刘春明, 维塔利·M·斯维里帕, 文·张 申请人:肯塔基大学研究基金会