用于治疗由流感病毒引起的疾病的硫酸阿拉伯半乳聚糖、芹菜糖半乳糖醛酸聚糖和硫酸 ...的利记博彩app
【专利摘要】本发明涉及预期用作预防性或治愈性治疗流感病毒的药物的选自硫酸阿拉伯半乳聚糖、芹菜糖半乳糖醛酸聚糖和硫酸杂聚糖的多糖，以及涉及药物组合物，该药物组合物包括特别是与至少一种药物学上可接受的载体联合的以下物质：包括硫酸阿拉伯半乳聚糖的刺松藻的提取物；包括芹菜糖半乳糖醛酸聚糖的大叶藻或青萍的提取物；或者包括硫酸杂聚糖的总状蕨藻的提取物。
【专利说明】用于治疗由流感病毒引起的疾病的硫酸阿拉伯半乳聚糖、
芹菜糖半乳糖醛酸聚糖和硫酸杂聚糖
[0001]本发明涉及流感病毒【技术领域】。更具体地说，本发明涉及某些多糖作为流感病毒预防性或治愈性治疗药物的用途。
[0002]流感是由流感病毒引起的呼吸道感染。其在世界各地均观察到并且每年在冬季流行期都会再现。目前，流感是继肺炎后传染性死亡率的第二大常见原因。导致人出现病理状况的流感病毒是甲型和乙型流感病毒。虽然乙型流感病毒以谱系形式(forme de lignage)传播，但是甲型流感病毒根据血细胞凝集素(HA)和神经氨酸苷酶(NA)这两种主要的表面糖蛋白的抗原性质被分成病毒亚型。在人际间传播并导致季节性疾病流行的病毒是甲型(HlNl)和甲型(H3N2)病毒。
[0003]目前，接种疫苗是保护人群抵抗流感病毒的唯一有效方式。不过，抗病毒药物形式的替代解决方案也是众多研究的主题。
[0004]文件W02009/02757描述了角叉菜胶在用于预防和治疗由正粘病毒、尤其是甲型和乙型流感病毒引起的呼吸道病毒性疾病的药物组合物中的用途。
[0005]M.Hosoya 等人在出版物 Antimicrobial agents and chemotherapy, 1991, 35(12),2515-2520中研究了选自以下的多糖的作用:
[0006]-葡聚糖硫酸酯:硫酸葡萄糖聚合物
[0007]-肝素:通过连接由硫酸艾杜糖醛酸和硫酸半乳糖胺组成的二糖单元而形成的聚合物；
[0008]-戊聚糖多硫酸酯:硫酸D-木聚糖聚合物
[0009]-甘露聚糖硫酸酯:硫酸甘露聚糖聚合物。
[0010]然而，不能仅仅因为某些多糖表现出相对于某些病毒、尤其是抗流感病毒的活性，就意味着可以预期另一多糖具有相同的活性，而是恰恰相反，这得到了采用非硫酸化的阿拉伯半乳聚糖和石莼聚糖的实施例的证实。
[0011]专利申请US2010/0015248提供了一种用于治疗感冒和流感的组合物，该组合物包含对乙酰氨基酚、苯海拉明、右美沙芬、阿拉伯半乳聚糖、维生素C、锌、橄榄油提取物、白藜芦醇和接骨木提取物。在该文件中详细说明了阿拉伯半乳聚糖、维生素C和锌的存在是为了刺激免疫系统。橄榄油提取物、白藜芦醇和接骨木提取物用作抗病毒剂。对乙酰氨基酚、苯海拉明和右美沙芬则用于缓解流感症状。
[0012]文件W098/11778描述了用于治疗各种病毒性疾病的药物组合物，该药物组合物包含导致待治疗疾病的微生物感染的抑制剂，其是各种植物的分离物的形式。在所列举的各种病毒性感染中引用了流感病毒，然而该发明涉及疱疹病毒的治疗，所有的实施例和结果都与疱疫病毒有关。
[0013]在该上下文中，本发明基于发明人的完全出乎意料的论证，即某些特殊多糖表现出抗流感病毒的抗病毒活性。因而，本发明的主题是选自硫酸阿拉伯半乳聚糖、芹菜糖半乳糖醒酸聚糖(apiogalacturonanes)和杂聚糖硫酸酯的多糖作为预防性或治愈性治疗由流感病毒引起的疾病的药物的用途。[0014]术语“治疗”表示对于由流感病毒引起的疾病是预防性的或抑制性的任何治疗措施，其导致期望的临床效果或任何有益效果，包括尤其是抑制或减轻一种或多种症状；或者使与其相关的疾病的进展消退、减缓或停止。由流感病毒引起的疾病通常称为流感。
[0015]具体地说，本发明涉及选自硫酸阿拉伯半乳聚糖、芹菜糖半乳糖醛酸聚糖和杂聚糖硫酸酯的多糖在预期用于治疗或预防流感病毒的药物中作为抗流感病毒的抗病毒剂的用途。换言之，本发明涉及选自硫酸阿拉伯半乳聚糖、芹菜糖半乳糖醛酸聚糖和杂聚糖硫酸酯的多糖在制备预期用于预防性或治愈性治疗流感病毒的药物中的用途。在该药物中，选自硫酸阿拉伯半乳聚糖、芹菜糖半乳糖醛酸聚糖和杂聚糖硫酸酯的多糖充当有效成分，即，使用其的抗流感病毒的抗病毒活性。根据一个具体实施方案，在含有选自硫酸阿拉伯半乳聚糖、芹菜糖半乳糖醛酸聚糖和杂聚糖硫酸酯中的至少一种多糖的药物或药物组合物中，由存在的硫酸阿拉伯半乳聚糖、芹菜糖半乳糖醛酸聚糖或杂聚糖硫酸酯提供至少70%、优选至少90%和更优选至少95%的抗流感病毒的抗病毒活性。根据一个具体实施方案，含有选自硫酸阿拉伯半乳聚糖、芹菜糖半乳糖醛酸聚糖和杂聚糖硫酸酯中的至少一种多糖的所述药物或药物组合物除了硫酸阿拉伯半乳聚糖、芹菜糖半乳糖醛酸聚糖和杂聚糖硫酸酯以外不含有任何表现出显著的抗病毒活性的化合物。另一方面，在一个和相同组合物中，可能使用选自硫酸阿拉伯半乳聚糖、芹菜糖半乳糖醛酸聚糖和杂聚糖硫酸酯的多糖的组合。表述“表现出显著的抗病毒活性的化合物”是指致使显著抑制目标病毒的复制的化合物；例如，在用于抑制目标流感病毒(诸如在下文实施例中的第I节中具体描述的那些流感病毒)的复制的试验中，在250 μ g/ml的浓度下抑制率为至少25%，优选为至少50%，更优选为至少80%。在本发明的上下文中，发明人已证明了属于硫酸阿拉伯半乳聚糖、芹菜糖半乳糖醛酸聚糖或杂聚糖硫酸酯家族的多糖对流感病毒的复制周期具有影响，并使得可以抑制感染敏感性细胞的感染。还证明了这些糖使得可以抑制流感病毒进入到病毒样颗粒(VLP，法文为PPV)中。已发现属于硫酸阿拉伯半乳聚糖、芹菜糖半乳糖醛酸聚糖或杂聚糖硫酸酯家族的多糖的抑制活性等于或者甚至大于已在文献中描述的角叉菜胶的这类活性。另一方面，已发现石莼聚糖家族的其他多糖是无活性的，证明了在本发明的上下文中所选多糖的特有性质。发明人还证明了，不同于硫酸阿拉伯半乳聚糖，非硫酸化的阿拉伯半乳聚糖，诸如从落叶松树皮中提取的那些非硫酸化的阿拉伯半乳聚糖(尤其是在W02010/117296，AlternativeMedecine Reviews, 2002，vol.7，N0.2，138-149，J.Med.Food, 2005，8(4) , 446-453 和W02011/138898中研究的)不表现出任何活性，如在下面的实施例中将变得明显的。
[0016]硫酸阿拉伯半乳聚糖是由通过β -1, 3-糖苷键互相连接的半乳糖单元组成的水溶性硫酸多糖。这一主链可以具有通过α-1，6-糖苷键连接的阿拉伯糖或半乳糖单元的支链。这些单元可以具有若干通过1，3-或1，6-糖苷键互相连接的阿拉伯糖和/或半乳糖单元。阿拉伯糖或半乳糖可以在仲醇基团上具有硫酸化。阿拉伯糖/半乳糖的比率优选在3/7至2/1的范围内，例如相当于1/1、1/2或2/1。
[0017]在本发明的上下文中，优选使用大小在1000至2X106g/mol范围内、优选在3000至1.1 X 106g/mol范围内和/或相应的硫酸酯基团的平均负载量为2%至50%、优选为5%至40%的硫酸阿拉伯半乳聚糖。
[0018]芹菜糖半乳糖醛酸聚糖是可以被硫酸化的水溶性多糖，由通过α -1, 4-糖苷键互相连接的半乳糖醛酸单元的直链组成。该主链可以具有通过β_1，2-糖苷键连接的芹菜糖单元。这些单元可以具有若干通过β-1，5-糖苷键互相连接的芹菜糖单元。
[0019]在本发明的上下文中，优选使用大小在10000至106g/mol范围内、优选在50000至700000g/mol范围内和/或相应的硫酸酯基团的平均负载量为2%至20%、优选为4%至12%的芹菜糖半乳糖醛酸聚糖。
[0020]在本发明的上下文中，使用的硫酸杂聚糖是由α-1，3-连接的和末端连接的半乳糖单元、1，4-连接的木糖单元和1，4-连接的阿拉伯糖单元的直链形成的水溶性多糖。半乳糖单元可以在C6位具有硫酸化，阿拉伯糖单元可以在C3位上具有硫酸化。
[0021]在本发明的上下文中，优选使用大小在500000至5Χ 106g/mol范围内(例如约106g/mol)和/或相应的硫酸酯基团的平均负载量为5%至30%、优选13%至22%的硫酸杂聚糖。
[0022]在本发明的上下文中使用的硫酸阿拉伯半乳聚糖、芹菜糖半乳糖醛酸聚糖和杂聚糖硫酸酯可以通过化学合成来制备或者优选从诸如藻类或植物的天然来源提取。具体地说，它们可以相当于:
[0023]-包含硫酸阿拉伯半乳聚糖的刺松藻(Codiumfragile)、绿藻(Codiumvermilara)或长松藻(Codium cylindricum)的提取物；
[0024]-包含芳:菜糖半乳糖醒酸聚糖的大叶藻(Zosteramarina)或青萍(Lemna minor)的提取物；
[0025]-包含杂聚糖硫酸酯的总状蕨藻(Caulerparacemosa)的提取物。
[0026]可以使用本领域技术人员公知的任何提取方法。特别是，可以使用如下方法:使用含水溶剂或有机溶剂提取复 合糖，任选之后通过选择性沉淀、离子相互作用、过滤等进行纯化。举例来说，可以使用包含用水提取的步骤和用诸如乙醇的醇沉淀的步骤的提取法。
[0027]例如，为了保存硫酸阿拉伯半乳聚糖，可能使用在环境温度下在含水介质中从刺松藻提取的方法。特别是可以使用下文实施例中详细描述的方法或者类似的方法。
[0028]可以使用选自硫酸阿拉伯半乳聚糖、芹菜糖半乳糖醛酸聚糖和杂聚糖硫酸酯的多糖、特别是以前描述的那些多糖治愈性或预防性治疗任何类型的流感病毒。术语“流感病毒”指所有的流感病毒，尤其是人流感病毒、禽流感病毒、马流感病毒、猪流感病毒和猫流感病毒。所述流感病毒可以选自甲型、乙型和丙型。特别是，流感病毒可以是甲型流感病毒，特别是，对应于 HlNl、H2N2、H3N2、H4N2、H4N6、H5N1、H5N2、H7N1、H7N7 和 H9N2 亚型的毒株。根据一个具体实施方案，流感病毒选自乙型、A-H5N1、A-H7N1和A-H3N2病毒。
[0029]本发明的主题还涉及可给药至动物、特别是给药至人的药物组合物，该药物组合物包含与特别是根据第7版欧洲药典的至少一种药学上可接受的赋形剂联合的以下物质:
[0030]-包含硫酸阿拉伯半乳聚糖的刺松藻、绿藻或长松藻的提取物，
[0031]-或者包含芹菜糖半乳糖醛酸聚糖的大叶藻或青萍的提取物，
[0032]-或者包含杂聚糖硫酸酯的来自总状蕨藻的提取物。
[0033]根据剂型以及期望的给药方式来选择根据本发明的药物和药物组合物中存在的赋形剂。在用于口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、软骨内、局部、气管内、鼻内、透皮、直肠或眼内给药的本发明的药物组合物中，可以将多糖作为与常规药物载体的混合物、以单位给药的形式给药至动物及给药至人，从而预防或治疗上述疾病。适合的单位给药形式包括诸如片剂、凝胶胶囊剂、散剂、颗粒剂和口服液或悬浮液的口服形式；舌下、颊、气管内或鼻内给药形式；皮下、肌肉内、软骨内或静脉内给药形式以及直肠给药形式。对于局部应用，可以以乳膏剂、软膏剂或洗剂使用根据本发明的化合物。
[0034]药物或组合物通常包含治疗有效量的选自硫酸阿拉伯半乳聚糖、芹菜糖半乳糖醛酸聚糖和杂聚糖硫酸酯的多糖。表述“治疗有效量”表示改进所治疗的感染的一种或多种特征参数的任何量的组合物。为了获得期望的效果，多糖的剂量在例如0.0Olmg/kg体重/天和100mg/kg体重/天之间的范围内。然而，在本发明的上下文中，药物组合物还包括同种疗法组合物。
[0035]当将固体组合物制备成片剂形式时，主要的活性成分与诸如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉、阿拉伯胶等药物载体混合。片剂可以用蔗糖、基于纤维素的衍生物或者用其他适合的材料包衣；或者可以对片剂进行处理以使其具有持续或延迟的活性以及使其连续地释放预定量的有效成分。
[0036]通过将活性成分与稀释剂混合或者通过将所得的混合物倒入软或硬凝胶胶囊中来制备凝胶胶囊制剂。
[0037]根据本发明的含多糖的药物组合物也可以是液体形式，例如溶液、乳剂、悬浮液或糖浆，举例来说，特别是以适用于口服或鼻内给药的形式。适合的液体载体可以例如是水、不同比例的诸如甘油或乙二醇及其混合物的有机溶剂的水溶液。
[0038]糖浆或酏剂形式或者用于以滴剂形式给药的制剂可以包含活性成分以及甜味剂，优选无热量的甜味剂；作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和尼泊金丙酯；以及调味剂和适合的着色剂。水分散型散剂或颗粒剂可以包含与分散剂或润湿剂或者悬浮剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)以及甜味剂或增味剂混合的活性成分。
[0039]包含选自硫酸阿拉伯半乳聚糖、芹菜糖半乳糖醛酸聚糖和杂聚糖硫酸酯的至少一种多糖的药物或组合物可能用于人用或兽用。尤其是在鸡的治疗的情况中，多糖可以是饲料添加剂的形式。
[0040]通常，相同的变体加以适当的变通应用于使用选自硫酸阿拉伯半乳聚糖、芹菜糖半乳糖醛酸聚糖和杂聚糖硫酸酯的多糖的药物、组合物和用途。
[0041]根据一个具体实施方案，根据本发明的抗流感病毒的抗病毒药物和组合物不包含橄榄油，也不包含白藜芦醇，也不包含接骨木的提取物，特别是当其含有前面所定义的阿拉伯半乳聚糖时。
[0042]根据本发明的另一方面，本发明还涉及用于治疗人或动物、特别是鸡的方法，该方法包括给药和使用选自硫酸阿拉伯半乳聚糖、芹菜糖半乳糖醛酸聚糖和杂聚糖硫酸酯的多糖用于预防性或治愈性抵抗由流感病毒引起的疾病。
[0043]根据本发明的另一方面，本发明还涉及选自硫酸阿拉伯半乳聚糖、芹菜糖半乳糖醛酸聚糖和杂聚糖硫酸酯的多糖在食品组合物中的用途，其中所述多糖用于预防性或治愈性抵抗由流感病毒引起的疾病。
[0044]根据一个具体实施方案，食品组合物包括:
[0045]-包含硫酸阿拉伯半乳聚糖的刺松藻、绿藻或长松藻的提取物；[0046]-或者包含芹菜糖半乳糖醛酸聚糖的大叶藻或青萍的提取物，
[0047]-或者包含杂聚糖硫酸酯的总状蕨藻的提取物。
[0048]根据可以与上一个实施方案相结合的一个具体实施方案，食品组合物不包含橄榄油，也不包含白藜芦醇，也不包含接骨木的提取物。
[0049]所有的实施变体，特别是关于与前面描述的药物和药物组合物、糖、提取物以及用于获得它们的提取方法以及针对的流感病毒有关的定义加以适当的变通适用于食品组合物和治疗方法。术语“食品组合物”意指例如预期用于人或动物的任何类型的功能食品或食物产品，特别是以酸奶或乳饮料的形式。
[0050]下文的实施例参照附图可以说明本发明但在本质上绝不是限制性的。
[0051]1.用于生产和理化表征测试的多糖的方法
[0052]从刺松藻提取的硫酸阿拉伯半乳聚糖
[0053]在本发明中存在的刺松藻提取物的获得在第一个步骤中包含用有机溶剂(特别是乙醇)对磨碎的藻进行脱色。然后在环境温度下在含水介质中对脱色残留物提取几小时至24h。通过使用诸如用有机溶剂(例如乙醇)进行选择性沉淀和/或通过离子相互作用和/或通过超滤渗析的多糖纯化方法来改进得到的提取物。
[0054]得到的提取物主要是已经描述的硫酸阿拉伯半乳聚糖的结构(Marina Ciancia等人，2007 -1nternational Journal of Biological Macromolecules41(2007)641-649),即通过β-1，3-糖苷键互相连接的半乳糖的直链。这一主链可以具有通过α-1，6_糖苷键连接的阿拉伯糖或半乳糖单元的支链。这些单元可以具有若干通过1，3-或1，6-糖苷键互相连接的阿拉伯糖和/或半乳糖。阿拉伯糖或半乳糖可以在仲醇基团上具有硫酸化。
[0055]在本发明的上下文中获得的提取物的单糖组成通过在总酸水解之后使用HPAECPAD色谱技术测定单糖来确定。提取物显示出阿拉伯糖和半乳糖(3/7至1/1)。阿拉伯半乳聚糖的糖苷键的特征信号通过质子核磁共振证实。使用氯化钡方法测定硫酸酯基团使得可以评估提取物的硫酸化程度，按重量计在18%和30%之间。聚合物的尺寸排阻色谱法(Sizeexclusion Chromatography, SEC)使得可以估测在提取物中存在的硫酸阿拉伯半乳聚糖多糖的平均分子量。取决于样品，所述分子量在约3000至约1.1XlOVmol的范围内。
[0056]获得刺松藻提取物的方法:
[0057]用于获得各种测试样品的各种方法图解表示在图1中。
[0058]可以对藻类进行脱色。通过用诸如乙醇的有机溶剂连续4次洗涤可以对50g粉末状刺松藻进行脱色。每次洗涤包括将50g藻粉悬浮在一升纯乙醇中并在20°C下以400rpm搅拌2h。每次洗涤之后，通过Whatman滤纸过滤分离出提取残留物。这一操作重复三次。在这些脱色步骤之后，将提取残留物在孵箱中在40°C下干燥过夜。
[0059]可以在含水介质中提取脱色残留物。将对应于脱色的50g刺松藻的残留物重新悬浮在IL去离子水中，并在室温下以600rpm搅拌16h。16h以后,通过离心(7000rpm, 4°C,大约40分钟)分离出可溶性提取物。这种水提物被称为水提物A。
[0060] 通过在IOkDa膜上进行切向超滤对水提物A进行脱盐获得提取样品号98。在通过6体积的去离子水(即6L)渗滤之后达到脱盐。超滤滞留物对应于样品号98。
[0061]通过在0.2 μ m膜上进行切向超滤精制样品号98的另一步骤获得提取样品号79。在10g/1的浓度下以10体积的去离子水的渗滤进行这种超滤。截留的部分对应于提取样品号79。
[0062]还可以通过在0.2 μ m膜上进行切向超滤对水提物A进行处理。在10g/l的浓度下以10体积的去离子水的渗滤进行这种超滤。截留的部分对应于提取样品号141。[0063]可以直接用含水溶剂提取该藻。将50g粉末状刺松藻放置在IL去离子水的溶液中，在环境温度下以400rpm搅拌过夜。通过离心(8000rpm，4°C，60分钟)分离出可溶性提取物。这种水提物被称为水提物B。
[0064]通过用诸如乙醇的有机溶剂的沉淀来获得提取样品号109和238。对此，用50%v/V纯乙醇使水提物B沉淀。通过离心(5000rpm，4°C，10分钟)分离出沉淀物。
[0065]借助于通过离子相互作用的精制样品号109或238的另一步骤获得提取样品号294。这种通过离子相互作用的纯化步骤在阴离子交换填料(特别是由交联的壳聚糖形成的多糖微珠)上进行。在第一步骤中，将样品号109或238放置在通过酸化特别是用盐酸酸化的优选PH为4-5的溶液中。然后使该样品与离子交换填料接触，然后用去离子水冲洗，该去离子水优选是酸化的，特别是用盐酸酸化的，以使PH达到4-5。在第二步骤中，使用优选调节至PH约10的碱性缓冲剂、特别是碳酸氢盐/碳酸盐缓冲剂从填料上释放出目标糖。优选通过过滤分离出可溶性部分。然后使这一部分脱盐，特别是通过用诸如乙醇的有机溶剂沉淀来脱盐。对此，将该部分进行浓缩，优选至多糖的浓度为I至10g/l，然后用50%v/v纯乙醇沉淀。通过离心(5000rpm，4°C，10分钟)分离出沉淀物然后在孵箱中干燥。得到的部分为样品号294。
[0066]借助于在0.2μπι膜上进行的切向超滤精制样品号109或238的另一步骤获得提取样品号242。在10g/l的浓度下以10体积的去离子水的渗滤进行这种超滤。截留的部分对应于提取样品号242。
[0067]通过酸水解特别是用盐酸酸水解提取样品号109或238，接着在3kDa和IOkDa两种超滤膜上进行分子量选择来获得提取样品号152。借助于在10g/l下以10体积去离子水的渗滤在IOkDa膜上进行的第一切向超滤实施分子量选择。然后通过采用第一相的10倍浓度的切向超滤，然后用10体积去离子水渗滤使渗透物穿过3kDa膜。在3kDa膜上的这种第二切向超滤的滞留物构成提取样品号152。
[0068]通过用膨润土处理水提物B，接着用乙醇沉淀获得提取样品号237和239。通过加入预先悬浮在IOOml去 离子水中的IOg膨润土处理在IL水中提取50g刺松藻得到的水提物B。搅拌溶液，然后在环境温度下静置约lh。通过离心(8000rpm，4°C，15分钟)分离出可溶相。用有机溶剂、特别是用终浓度为50%v/v的乙醇沉淀分离的可溶相。沉淀物通过离心(5000rpm，4°C，10分钟)分离出并构成提取样品号237和239。
[0069]借助于在0.2 μ m膜上的切向超滤来精制样品号237或239的另一步骤来获得提取样品号240。在10g/l的浓度下以10体积去离子水的渗滤来进行这种超滤。截留的部分对应于提取样品号240。
[0070]刺松藻提取物的表征:
[0071]获得的提取物主要具有已描述的硫酸阿拉伯半乳聚糖(Marina Ciancia等人，2007 -1nternational Journal of Biological Macromolecules41 (2007)641-649)的结构，即通过β_1，3-糖苷键互相连接的半乳糖的直链。这一主链可以具有通过α-1，6_糖苷键连接的阿拉伯糖或半乳糖单元的支链。这些单元可以具有若干通过1，3-或1，6-糖苷键互相连接的阿拉伯糖和/或半乳糖单元。阿拉伯糖或半乳糖可以在仲醇基团上具有硫酸化。
[0072]可以实施用于表征复合糖的各种方法学以便证实在用于本发明的提取物中硫酸阿拉伯半乳聚糖的存在:
[0073]-在100°C下用2NTFA酸水解提取物4h后根据DNS法比色测定还原糖。
[0074]-根据洛瑞-弗林(Lowry-Folin)法比色测定蛋白。
[0075]-根据氯化钡法测定硫酸酯的浊度。
[0076]-在100°C下用TFA酸水解提取物4h之后根据HPAEC-PAD法的单糖谱图分析(profil des monosaccharides)。
[0077]-质子核磁共振谱。
[0078]通过SEC估测聚合物的分子量范围。
[0079]比色测定
[0080]
[0081]
[0082](I)总糖以 ％w/w eq Gal 表示
[0083](2)蛋白以 ％w/w eq BSA 表不
[0084](3)硫酸酯以％S03—w/w表示
[0085]单糖谱图分析
【权利要求】
1.一种选自硫酸阿拉伯半乳聚糖、芹菜糖半乳糖醛酸聚糖和杂聚糖硫酸酯的多糖，其用作预防性或治愈性治疗由流感病毒引起的疾病的药物。
2.如权利要求1所述的多糖，其用作预期用于预防性或治愈性治疗由流感病毒引起的疾病的药物中作为抗流感病毒的抗病毒剂。
3.如权利要求1或2所述的多糖，其特征在于由存在的硫酸阿拉伯半乳聚糖、芹菜糖半乳糖醛酸聚糖或杂聚糖硫酸酯提供的抗流感病毒的抗病毒活性为至少70%，优选至少90%，更优选至少95%。
4.如权利要求1至3任一项所述的多糖，其特征在于所述药物除了硫酸阿拉伯半乳聚糖、芹菜糖半乳糖醛酸聚糖和杂聚糖硫酸酯以外不包含表现出显著的抗病毒活性的化合物。
5.如权利要求1至4任一项所述的多糖，其特征在于其对应于包含硫酸阿拉伯半乳聚糖的刺松藻、绿藻或长松藻的提取物。
6.如权利要求1至5任一项所述的多糖，其特征在于其对应于大小在1000至2X IO6g/mo I范围内、优选在3000至1.1 X106g/mol范围内和/或相应的硫酸酯基团的平均负载量为2%至50%、优选5%至40%的硫酸阿拉伯半乳聚糖。
7.如权利要求1至4任一项所述的多糖，其特征在于其对应于包含芹菜糖半乳糖醛酸聚糖的大叶藻或青萍的提取物。
8.如权利要求1至4或权利要求7任一项所述的多糖，其特征在于其对应于大小在10000至106g/mol范围内、优选在50000至700000g/mol范围内和/或相应的硫酸酯基团的平均负载量为2%至20%、优 选4%至12%的芹菜糖半乳糖醛酸聚糖。
9.如权利要求1至4任一项所述的多糖，其特征在于其对应于包含杂聚糖硫酸酯的总状蕨藻的提取物。
10.如权利要求1至4或权利要求9任一项所述的多糖，其特征在于其对应于大小在500000至5X 106g/mol范围内、例如为约106g/mol和/或相应的硫酸酯基团的平均负载量为5%至30%、优选13%至22%的硫酸杂聚糖。
11.如权利要求1至10任一项所述的多糖，其特征在于所述药物不包含橄榄油，也不包含白藜芦醇，也不包含接骨木提取物。
12.如前述权利要求任一项所述的多糖，其特征在于流感病毒选自人流感病毒、禽流感病毒、马流感病毒、猪流感病毒和猫流感病毒。
13.如前述权利要求任一项所述的多糖，其特征在于流感病毒对应于乙型流感病毒、A_H5N1病毒、A_H7N1病毒或A-H3N2病毒。
14.如前述权利要求任一项所述的多糖，其用作用于兽用、例如预期用于禽类群体的药物。
15.一种药物组合物，其包含与至少一种药学上可接受的赋形剂联合的以下物质: -包含硫酸阿拉伯半乳聚糖的刺松藻、绿藻或长松藻的提取物， -或者包含芹菜糖半乳糖醛酸聚糖的大叶藻或青萍的提取物， -或者包含杂聚糖硫酸酯的总状蕨藻的提取物。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于其不包含橄榄油，也不包含白藜芦醇，也不包含接骨木提取物。
17.如权利要求15或16所述的药物组合物，其用作预防性或治愈性治疗由流感病毒引起的疾病的药物。
18.选自硫酸阿拉伯半乳聚糖、芹菜糖半乳糖醛酸聚糖和杂聚糖硫酸酯的多糖在食品组合物中的用途，在该食品组合物中所述多糖用于预防性或治愈性治疗由流感病毒引起的疾病。
19.如权利要求18所述的用途，其特征在于所述食品组合物包括: -包含硫酸阿拉伯半乳聚糖的刺松藻、绿藻或长松藻的提取物， -或者包含芹菜糖半乳糖醛酸聚糖的大叶藻或青萍的提取物， -或者包含杂聚糖硫酸酯的总状蕨藻的提取物。
20.如权利要求18和19任一项所述的用途，其特征在于所述食品组合物不包含橄榄油，也不包含白藜芦醇，也不包含接骨木提取物。
21.如权利要求18至20任一项所述的用途，其特征在于多糖选自大小在1000至2X106g/moI范围内、优选在3000至1.lX106g/mol范围内和/或相应的硫酸酯基团的平均负载量为2%至50%、优选5%至40%的硫酸阿拉伯半乳聚糖。
22.如权利要求18至20任一项所述的用途，其特征在于多糖选自大小在10000至106g/mol范围内、优选在50000至700000g/mol范围内和/或相应的硫酸酯基团的平均负载量为2%至20%、优选4%至12%的芹菜糖半乳糖醛酸聚糖。
23.如权利要求18至20任一项所述的用途，其特征在于多糖选自大小在500000至5 X106g/moI并且例如 为约106g/mol和/或相应的硫酸酯基团的平均负载量为5%至30%、优选13%至22%的硫酸杂聚糖。
24.如权利要求18至23任一项所述的用途，其特征在于流感病毒选自人流感病毒、禽流感病毒、马流感病毒、猪流感病毒和猫流感病毒。
25.如权利要求18至24任一项所述的用途，其特征在于流感病毒对应于乙型流感病毒、A-H5N1病毒、A-H7N1病毒或A-H3N2病毒。
【文档编号】A61K31/715GK103476418SQ201280011695
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2012年1月3日 优先权日:2011年1月4日
【发明者】布鲁诺·莉娜, 奥利弗·费拉里斯, 武湖洪海, 弗朗索瓦-洛伊克·科塞特, 尤迪特·塞奇, 阿兰·埃罗, 于格·洛尔塔-雅各布, 朱莉娅·巴尔托利, 拉比亚·萨迪尔, 蒂埃里·利瓦什, 伯努瓦·达尔布拉德, 斯蒂芬·阿韦特, 西尔韦尔·邦内特 申请人:艾里西特尔公司, 国家科学研究中心, 健康医药国家研究院, 原子能与替代能源署