用于固定生物塑形物的倒钩的利记博彩app

专利名称：用于固定生物塑形物的倒钩的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种在生物体内可以降解的倒钩和小刺，其能够让具有生物活性的血浆衍生塑形物可以附在损伤的组织上，以盖住创伤部位，也可以用于病人移植以及其他需要贴附的医疗应用之中。
背景技术：
从20世纪80年代中期起，人们开始使用采自自身的血小板富集血浆来加速组织的痊愈过程。慢性皮肤损伤尤其难治，此外非治愈性的溃疡常常导致肢体切除。例如，糖尿病足部溃疡(DFU)带来了一个全球健康问题，这是因为它具有复发性、长期性，而且会导致截肢的相关并发症。2004年，在美国大约有71，000名患有糖尿病的人进行了非创伤性下肢切除，其中，每个病人的花费从20，000到60，000美元。近年来，全球糖尿病病人数有了惊人的增加，特别是II型糖尿病，患有该种糖尿病的病人有终身形成足部溃疡的危险性，发病率接近25%。
概述在这里所描述的是一种倒钩和小刺，它们由血浆衍生塑形物制成，可以让一个可以促进组织愈合的生物相容性材料固定在相关组织上。倒钩可以在血浆衍生塑形物上制成。倒钩便可以使这个塑形物贴附于损伤或修复过的组织上。在某些具体情况下，这些倒钩按一定的间隔安置在血浆衍生塑形物上，这样倒钩便被固定在了最佳的位置。例如，可以将倒钩装置在生物支架的一面。在另一些具体情况下，可以将倒钩安置在生物支架某一面的边缘。此外，在这里还将介绍通过塑型和后处理过程，将血浆衍生塑形物制作成倒钩的方法。例如，这些倒钩可以在血浆衍生塑形物上制备，这样制备的倒钩与血浆衍生塑形物相t匕，有着更强的机械特性。在一些具体情况下，使用血浆衍生塑形物件制备倒钩，这样，倒钩可以受控下适当的膨胀，使得贴附更加牢固。在一些情况下，将成型的倒钩插入到血浆衍生塑形物中，这样比起单纯使用血浆衍生塑形物，可以选择不同的材料，以制备更好的倒钩提供了一个方法。除非另有说明，在此使用的所有技术及科学术语与该发明所需的一般专业技巧具有相同的意义。尽管在此描述的相似或是等同的方法和材料都可应用，但是合适的材料与方法将在下文介绍。所有的出版物、专利申请、专利，以及其他在此提到的参考文献的内容被全部纳入作为引用。若有冲突，以此描述和定义为准。此外，材料、方法、实例仅为了描述该发明，它们的运用并不局限于上文所述。
在参考下文的描述、实例、附加的专利权限后，便可以更好的了解目前应用的特征、特点以及优势。
附图
的简单描述图I是一张倒钩的扫描电子显微镜的图像，这些倒钩被以一种牢固的形式铣削在以纤维蛋白为支持的生物塑形物上,这和文献！International Journal of Machine Tools& Manufacture 48 (2008) 459-472 所提出的一样。图2描述了一个用压力将预制成型的小刺做成倒钩的方法。图3描述了一个用模子做出一条倒钩的方法，这些成条的倒钩可以进一步被拆成一个个独立的倒钩。图4A描述了一个将预制成型的倒钩做成生物塑形物的方法。在这种情况下，可以使用与生物塑形物不同的材料来制作倒钩，这种被倒钩插入的生物塑形物可以在模铸的时候形成。图4B描绘的是通过按压，将倒钩压进生物塑形物的过程。图4C中，是一个表面分 布有插入式倒钩的、柔韧的生物支架，这些倒钩都分布在该生物支架的一侧。图5A描绘了倒钩在生物支架上的一种分布，在这种情况下，倒钩只能与被贴组织的外周相接触。在一些情况下，这非常有利于盖住创伤面。图5B中，倒钩被安置在生物支架一侧的边缘，这样的话，当这个生物塑形物卷起来时，倒钩就可以贴在生物支架上，包住组织。在一些情况下，可以改变这些倒钩的分布，来使这些血浆衍生制品可以专门的应用于某些手术和医疗过程。图6中可看出，倒钩固定装置由血浆衍生材料制成，它可以让具有生物相容性、能促进组织愈合的材料贴在组织的两个甚至是多个的面上。
详细说明本发明中的生物塑形物由包含血浆的物质制成的，在这个生物塑形物上塑造固着的倒勾或在其上塑造插入物，以把这些关节的邻近结构粘附在被治疗的组织上。如此处所述，“血浆”指的是没有血小板的的血浆(“低血小板血浆”)，有血小板的血浆(“富含血小板的血浆”)，或者血小板已在离心管中旋转浓缩的血浆(“富集血小板血浆”)。血液是一种全身性液体(学术上是一种组织)由悬浮于名为血浆的液体中的血细胞组成。血液中存在的血细胞是红细胞(也称RBCs或红血球)和白细胞(包括白细胞和淋巴细胞)。血液中还有血小板(也称凝血细胞)，它是来源于前体巨核细胞分裂的细胞碎片。血浆组成血液55%的体积。实质上，血浆是一种水溶液，包含92%的水，大约8%的血浆蛋白(如血清白蛋白，凝血因子，免疫球蛋白(抗体))，各种其他蛋白质，各种电解质，如钠离子和氯离子，微量的其他物质。用作本发明制造生物塑形物的血浆是将血细胞和细胞碎片从血液中分离出来后，剩余的黄色液体。人血液中正常血小板数量平均大约200000/uL ;富含血小板的血浆血小板的浓度是正常的3-5倍，极限含量是1000000/uL。富含血小板的血浆也包含多种自然生长因子和其他似乎能加速组织愈合的蛋白质。富含血小板的血浆能将一定浓度的自然生长因子和再生因子递送到伤口处，在那里发起一个强劲的治愈级连锁反应，加速受伤组织的治愈。因为富含血小板的血浆从自体血中制得,相对比较安全,避免来自其他病人的传染性疾病,如艾滋病和肝炎。血小板被激活时，血小板包含的大量生长因子被释放。主要血小板来源的生长因子有血小板来源生长因子(血小板来源生长因子-AA，血小板来源生长因子-BB，血小板来源生长因子-AB)、转换生长因子β (转换生长因子-β I，转换生长因子-β 2)，血管内皮细胞生长因子，内皮生长因子。这些都是具有生物活性且处于自然比率的天然生长因子；这是富含血小板的血浆与重组生长因子的重大区别。重组生长因子是纯化的人生长因子，是非天然。它们通常由插有人类基因的中华仓鼠卵巢细胞的培养物合成。重组生长因子是单一生长因子，以高剂量投送。富含血小板的血浆是大量自然生长因子的组合，例如，这些生长因子通过刺激细胞生长(有丝分裂发生)和血管生长(血管新生)起作用。“支架”指的是具有类似橡胶弹性的可塑物品，这个可塑物品可以迎合它附着的组织表面形状而改变它的自身形状。也可以说，“支架”是指一种塑形支撑物，为细胞的生长和组织愈合提供支持。如此处所述，“倒钩”指的是尖锐的突出物，该突出物的尖端包含一个弯曲的部分(即向后弯，向前弯，向旁边弯或各种弯曲的任何组合)或一个楔形，可以防止倒钩刺入组 织后被轻易地拔出。在一些实例中，倒钩的长度小于5毫米，直径也足够小(一般小于2毫米)，因此倒钩的插入不会引起组织创伤和不必要的疼痛。如此处所述，“小刺”指的是尖锐的突起物，该突起物可以被容易地插入组织。在一些实例中，小刺的长度小于5毫米，直径足够小(一般小于2毫米)，因此小刺的插入不会引起组织创伤和不必要的疼痛。如此处所述，“固着”，“固定”，“粘附”指的是不同物理连接类型，包括用倒钩连接使倒钩不会轻易从组织上脱落；用小刺连接利用小刺防止切变移动，如防止连有小刺的器官从一个组织面上滑动。一般来讲，一个固定了的器官包括小刺不会被周围组织的压力拉掉。用于制造本发明物质的血浆来源包括人类和其他哺乳动物，如灵长类动物，狗，猫，鼠和绵羊、山羊、猪、马、牛等家畜。血浆可以是来自很多不同捐献者(“异体的”)的混合血浆，也可以是来自自体(单一的)。如此处所述，“异体的”意味着血浆从同一物种的不同个体取得。如此处所述，“面团”被定义为血浆粉末、塑化剂和其他任何先于塑化混合的成分。在这里，这个术语“生物相容性”是指对于植入体来说，缺乏一个强烈的长期持续的或者逐步上升的生物反应刺激性，与活体手术或植入外物时所伴随的瞬间温和的典型炎症相区别。在这里，“生物反应修饰者”指的是任意的蛋白、糖蛋白、多聚糖、脂质、DNA、RNA、适配子、多肽、激素、维他命和注入机体能引起生物反应的其他物质，并包括，但不局限于细胞因子、生长因子、蛋白激素、基因或者转基因生物，例如病毒和细菌、细胞外基质分子和类似物。这种生物反应修饰者能在用于制作材料的血浆中出现，或者在塑形物成形前以单独的组成成分加入到制作材料中。在一些情况，倒钩或者倒刺至少包括一种交联剂，用于交联血浆中不同的可交联组分和/或者合成物中的其他组成成分。例如，京尼平(genipin)(甲基(IR，2R，6S)-2-羟基-9-(羟甲基)-3-氧二环[4.3.0]壬醛-4，8-二烯-5-羧酸盐)以化学交联剂起作用。以合成物总质量为基础，在合成物中交联剂的质量百分数的总量范围是大概0.0%到
O.25%，或者大概O. 0%到O. 5%，或者大概O. 0%到I. 0%。
在一些情况，该制作材料至少包含一种药物。这个术语“药物”是指能药用的物质或者药物剂型，包括，但不局限于，用来诊断、治疗、缓解、治愈或者预防疾病的物质。例如，一个药物可能包括，但不局限于，有机小分子、复杂的有机分子、无机组分和分子，以及类似物。例如，在这里，这个术语“药物”包括杀真菌剂、抗凝剂、抗生素、抗病毒剂、抗炎剂(类固醇和非类固醇两者都有)。在一些情况，当前这个发明物的塑形物形式是堆状或层状薄板，来源于血浆源性塑形物。对血浆源性塑形物的加热处理，以破坏能指导细胞增殖、分化、迁移和功能的被处理血浆中固有的生物影响因子为代价，给予该物质额外的机械强度。对不同温度下制得的血浆源性塑形物的叠层化，能构建出一个包含高比例的内在生物影响因子和更好的强度和/或屏障特性的生物支架产品。在一些情况，层面间使用了较大数量的交联剂，使物质能以不同速率降解的特性，通过生长因子的长效和可控的释放，提供了更长持久性的机械和物理性能的结合。在一些情况，该倒钩或倒刺可能会在一个层压片上制得。例如，该倒钩或倒刺能在有更好的物理和机械性能的层面制得。同样地，也涉及了血浆源性柔性塑形物生物支架，能用于增强伤口的愈合,例如溃 疡性(如糖尿病足部溃疡)或者烧伤性皮肤，肌腱和韧带损伤，神经损坏和肌肉损伤。血浆源性塑形物能通过冻干血浆制得，通过添加一种塑化剂(如甘油)和其他可选择性组成成分，可从余下的粉末制成一个面团类物体。可参考，U. S. 2008/0286329 ；U. S. 2008/0111272 ；U. S. 2010/0254900 ；W02007/126411 和 W02009/014776 该面团类物体既可以压缩预制成型，也可以挤压成塑形物。在一些情况，在塑模过程中包含了预先制成塑形物的倒刺，然后在后处理过程中形成倒钩。在一些情况，用更坚硬的和/或更结实的生物相容性和生物可降解性材料制成倒钩，例如，血浆来源性塑形物的处方不同于基质塑形物或者一种合成塑形物的处方，例如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或者聚乳酸(PLA)，是适合塑形物模型的嵌入物。在一些情况，倒刺被塑模成血浆来源性塑形物。在一些情况，倒刺是由遇水后能膨胀的材料制成，因此能通过体积扩张从而把塑形物固定。有许多关于这种遇水能膨胀的材料的例子，包括某些血液来源性塑形物和多聚糖(例如纤维素)。图I展示了加工后的倒钩磨成一个以纤维蛋白为基质的塑形物材料的表面，就像《国际机床和制造杂志》48 (2008) 459-472中所讨论的。把倒钩磨成塑形物所面临的问题有
I.需要额外的加工步骤；2.进行这个碾磨过程所需的成本和时间；3.倒钩的长度是受起始材料厚度所限制的情况；4.需要剔除的塑形材料的量可以很昂贵。图2展示了一种用后期处理塑模后的倒刺从而制得倒钩的方法。在该方法中，压力和温度的联合作用使单一的倒刺能制成倒钩的形状。对血浆源性塑形物的加热处理，以破坏能指导细胞增殖、分化、迁移和功能的被处理血浆中固有的生物影响因子为代价，给予该物质额外的机械强度。这个倒钩被设计成随着塑形物的降解，能暂时地在受损组织稳住血浆来源性塑形物，从而允许生长因子和再生因子的缓慢释放并浸润受损组织，因此加速愈合。所以，倒钩本身应具有生物相容性，但不需要以生物活性参与愈合过程。相应地，在一些情况，倒钩模子在相对高的温度下加热，尤其是高于100°c。在这些温度下加热能引起倒钩的塑形物材料强化和硬化，对于柔软灵活的塑形物生物支架是一个优点。源于血浆的生物塑形物能膨胀多达40%。值得一提的是这种源于血浆的塑形物是通过IOOOOp. s. i的压力制造出来。在两个条件下塑形物可以进行膨胀。一是在3000至lOOOOp. s. i的较低的压力下，二是在低于制造塑形物的温度，IOO摄氏度之下。通过对塑形物进行加压能够使材料压入模具小腔内从而铸出刺状物。如果将材料覆盖在小腔表面，那只要使小刺的部分的压力比塑形物其他部分的压力低，就可以通过膨胀的作用将小刺压制在塑形物表面。在一些情况下，连接组织的小刺能够和由血浆塑形物制作的倒钩共同使用。小刺能够通过单个或者多个腔室的模具制造出来。图3就展示了一条铸模而成的小刺，这一系列的小刺能够分成单个元件用于组织的连接。在一些情况，小刺可以压制成倒钩，在一个元件两端都压制出倒钩能够使组织与骨头或者组织与组织之间更好地结合连接在一起。随着塑形物的降解并释放生长和再生因子，就能很好地促使组织的愈合。当然，除了使用血浆还会使用其他材料来制作倒钩。倒钩能够压制在血浆塑形物上。例如，由塑形物制作而成的生物支架有着良好的柔韧性，能够根据组织的形状与之紧密贴合。在一些情况下，这样的生物支架能用于缠绕受损肌腱或神经，或者可以将生物支架置于肌腱和骨骼之间。在一些情况下，由于生物支架过于柔韧和有弹性，同样材料制作出来的倒钩就太软，不能很好地穿透或者固定在组织上面。在一些情况下，会使用与血浆不同的材 料制作倒钩，如，使用不同成分的血浆塑形物来制作倒钩。在一些情况下，会使倒钩与一个或者多个添加剂，如磷酸三钙，相交联，使得塑形物有更好的硬度和强度。在一些情况，由血浆塑形物在超过100摄氏度的温度处理后制作而成的倒钩有着更好的强度和硬度。在某些情况，用PMMA或者PLA等有着生物相容性的材料制作倒钩。倒钩能够被压制在生物支架上。在图4A，4B和4C中展示了具体的方法。将源于血浆的生物支架毛坯放入已预先置入倒钩的模具内。加压后，生物支架毛坯就会压制成塑料状的生物支架，同时倒钩也被压制在支架上。例如，在某些情况，需要使生物支架有一定弹性，并缠绕在肌腱或韧带上，就把倒钩穿过下面的生物支架使其保持管状的形态。在某些情况，需要将生物支架覆盖在创伤表面，倒钩能够将生物支架固定在真皮表面。倒钩能够根据需要置于不同的位置。例如，在处理创伤表面的时候，要求倒钩位于源于血浆的生物支架的外围(图5B)。而对于肌腱，关节，骨或者其他的损伤，就要求倒钩位于生物支架的单侧边缘，从而使支架更好缠绕在损伤组织表面，这样不需要通过缝合就能将生物支架或者是组织维持在原来的缠绕状态。在其他的情况，需要将倒钩遍布生物支架的一个面上。
权利要求
1.一种血浆衍生塑形物支架，其包括一个或多个倒钩或小刺。
2.权利要求1所述的支架，其中所述的倒钩或小刺横跨支架的一面，或沿着支架的一个边缘，或沿着支架的周缘，或它们的组合。
3.权利要求1所述的支架，其中所述的小刺是经热处理的。
4.权利要求1所述的支架，其中所述的倒钩或小刺是一体成型的，或者是在支架上插入成型。
5.权利要求1所述的支架，其中所述的倒钩或小刺包含生物可相容的聚合物。
6.权利要求5所述的支架，其中所述的聚合物是聚甲基丙烯酸甲酯。
7.权利要求5所述的支架，其中所述的聚合物是生物可吸收的聚乳酸。
8.权利要求1所述的支架，其中所述的倒钩或小刺包含血浆衍生塑形物。
9.权利要求8所述的支架，其中所述的血浆衍生塑形物是和支架不同的配方。
10.权利要求1所述的支架，其中所述的支架包含血浆衍生塑形物薄片的堆积层或薄片层。
11.权利要求10所述的支架，其中所述的一个或多个薄片具有不同的物理或机械性倉泛。
12.一种制造带倒钩的血浆衍生产品的方法，该方法在产品制造时在产品里模塑小刺，从而产生倒钩。
13.权利要求12所述的方法，其中所述的小刺被模塑到倒钩内。
14.权利要求13所述的方法，其中所述的倒钩是通过加热小刺的尖部、并弯曲该尖部产生的。
15.—种处理伤口的方法，该方法包括将伤口与含有一个或多个倒钩或小刺的血浆衍生塑形物支架接触。
16.权利要求15所述的方法，其中所述的伤口选自溃疡皮肤、烧伤皮肤、腱伤、韧带伤、神经损伤和肌肉损伤组成的组。
17.权利要求15所述的方法，其中所述的溃疡皮肤为糖尿病足部溃疡。
18.一种伤口覆盖物，其包括含有一个或多个倒钩或小刺的血浆衍生塑形物。
19.权利要求18所诉的伤口覆盖物，其中所述的倒钩或小刺横跨支架的一个面。
20.权利要求18所诉的伤口覆盖物，其中所述的倒钩或小刺沿着支架的周缘设置。
21.一种包裹材料，其包含血浆衍生塑形物支架和一个或多个倒钩或小刺。
22.权利要求21所述的包裹材料，其中所述的倒钩或小刺沿着支架的一个边缘设置。
全文摘要
本发明涉及一种在生物体内可以降解的倒钩和小刺，其能够让具有生物活性的血浆衍生塑形物可以附在损伤的组织上，以盖住创伤部位，也可以用于病人移植以及其他需要贴附的医疗应用之中。
文档编号A61B17/04GK102892360SQ201280001176
公开日2013年1月23日 申请日期2012年1月25日 优先权日2011年1月26日
发明者P·G·坎贝尔, J·史密斯, L·E·维斯, A·韦斯特 申请人:苏州睿克气雾医药有限公司