尿嘧啶类衍生物、其制备方法及其应用的利记博彩app
【专利摘要】本发明涉及一种通式I所示的尿嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物及所述药学上可接受的盐的溶剂合物；本发明还涉及所述尿嘧啶衍生物的制备方法以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂的用途。式I
【专利说明】尿嘧啶类衍生物、其制备方法及其应用
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一类(3-氨基)哌啶-1-基取代的尿嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物及所述药学上可接受的盐的溶剂合物；本发明还涉及所述衍生物及其中间体的制备方法；所述尿嘧啶衍生物对二肽基肽酶-1V(Dipeptidy lpeptidase-1V,DPP-1V)活性具有很好的抑制作用，能够作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶-1V(DPP-1V)抑制剂用于制备治疗、预防以及缓解与DPP-1V相关的疾病的药物。
【背景技术】
[0002]二肽基肽酶-1V (Dipeptidyl peptidase-1V, DPP-1V)是一种存在于多种人体组织和器官的跨膜丝氨酸蛋白水解酶。人类DPP-1V的单链由766个氨基酸组成，分为5个结构区域，这些区域的长度稍有差异。可溶性DPP-1V是一种大约为210-290K的同型二聚体，也能聚合高达900K的复合物。
[0003]DPP-1V通过氨基酸的一个高度糖基化区和半胱氨酸富集区形成的疏水性螺旋与膜结合，羧基端的丝氨酸蛋白酶区域α/S与水解酶同源；DPP-1V可以迅速且特异性的裂解肽链N-端第二位的脯氨酸或丙氨酸残基，其作用底物包括在II型糖尿病免疫应答信号转导过程中起重要作用的两种肠促胰岛素:胰高血糖样肽(GLP-1)片段和肠抑胃肽(GIP)。GLP-1和GIP分别是由胃粘膜L细胞及k细胞为了应答摄入的碳水化合物及脂肪而分泌的肠降血糖素，二者通过作用于胰腺增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，从而调节血糖浓度，而DPP-1V能将其水解，产生相应的N-端切断形式GLP-19-36和GIP3-42，该产物均丧失了胰岛素诱导活性[Expert Opin.1nvesting.Drugs, 2004, 13 (9): 1091-1102] ? 因此，通过抑制DDP-1V活性，能够抑制包括GLP-1在内的多种活性肽的降解，从而延长作用时间，并减少肝脏葡萄糖的合成， 控制血糖水平。DPP-1V抑制剂可以用于治疗、预防或缓解糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症等与DPP-1V相关的疾病。
[0004]用DPP-1V抑制剂抑制DPP-1V的活性，能够阻止被降解物质的迅速降解并且稳定了其内源性的生物活性，从而能够发挥响应的治疗作用。DPP-1V抑制剂还被认为在各种细胞因子(刺激造血细胞)、生长因子和神经肽的裂解中发挥作用。如DDP-1V能够降解趋化因子CXCL12/SDF-la (基质细胞衍生因子a)，SDF由骨髓基质细胞释放，能与表达造血干/祖细胞的受体CXCR4特异性结合，CXCL12被认为与造血干细胞的归巢有关[Ludwig A, J.Leukoc Biol, 2002，72 (I): 183-191.]，因此，DDP-1V抑制剂在稳定造血内环境，造血干细胞从骨髓中的动员以及造血重建的过程中可能扮演决定性的角色，有望用于与缺血性心肌炎和血管生成性疾病的治疗中。
[0005]目前，DPP-1V抑制剂已成为治疗药物研究的一个新方向，已经有多个DPP-1V抑制剂成功上市，如 Merck 公司的 Sitagliptin (W003004498)>Novartis 公司的 Vildagliptin(W009819998)>Bristo1-Myers Squibb 公司的 Saxagliptin (W000168603)、Takeda 公司的Alogliptin(W02005095381 )>Boehringer Ingelheim公司的Linagliptin(W02004018468)。虽然上述这些药物已取得了良好的临床效果，但仍有必要开发出更多活性较高、毒性较低的新的化合物，为DPP-1V相关疾病的治疗提供更广的药物选择空间。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是提供一种具有抑制DPP-1V活性并且可用于DPP-1V相关疾病的治疗或缓解性药物的化合物。
[0007]本发明的第一方面提供一类式I所示的尿嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物及所述药学上可接受的盐的溶剂合物:
【权利要求】
1.一类式I所示的尿嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物及所述药学上可接受的盐的溶剂合物:
2.根据权利要求1所述的尿嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物及所述药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，R1选自取代的或未取代的直链或者支链的CV4烷基、取代的或未取代的直链或者支链的C2_5烯基、取代的或未取代的C2_4直链或支链炔基。
3.根据权利要求1所述的尿嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物及所述药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、乙烯基、1_丙稀_1_基、2-丙稀-1-基、1-甲基_1-丙稀_1-基、1_甲基_2_丙稀-1-基、1- 丁稀-1-基、2- 丁稀-1-基、3- 丁稀-1-基、2-甲基-1- 丁稀-1-基、2_甲基_2_ 丁稀-1-基、3_甲基-3- 丁稀_1-基、乙炔基、1_丙块_1_基、2_丙块-1-基、1_ 丁块_1_基、2- 丁块-1-基、3- 丁块-1-基；优选地，R1选自甲基、乙基、2- 丁块-1-基、3_甲基-2- 丁稀-1-基,3- 丁块-1-基；更优选地，R1选自:2- 丁块-1-基、3_甲基-2- 丁烯_1_基、甲基。
4.根据权利要求1所述的尿嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物及所述药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，R2选自苄基、苯基羰基甲基、萘基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基、喹唑啉基甲基、喹喔啉基甲基、4，5- 二氢环戊[de]喹唑啉基甲基； 优选地，R2选自:2_氰基苄基、2-氰基-5-氟代-苄基、(吡啶-2-基)甲基、(3-氰基-吡啶-2-基)甲基、(嘧啶-2-基)甲基、(5，6，7，8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基、(5，6，7，8-四氢-4-三氟甲基喹唑啉-2-基)甲基、(1-氰基-萘-2-基)甲基、(喹啉-2-基)甲基、(异喹啉-3-基)甲基、(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基、(4-甲基-6-氯喹唑啉-2-基)甲基、(喹喔啉-2-基)甲基、(4，5- 二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基； 进一步优选地，R2选自:2-氰基苄基、2-氰基-5-氟代-苄基、(5，6，7，8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基、(5，6，7，8-四氢-4-三氟甲基喹唑啉-2-基)甲基、(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基、(4-甲基-6-氯喹唑啉-2-基)甲基、(4，5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基；更优选地，R2选自:(5，6，7，8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基、(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基、(4-甲基-6-氯喹唑啉-2-基)甲基、(4，5- 二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基。
5.根据权利要求1所述的尿嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物及所述药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述尿嘧啶衍生物选自下列化合物: 2-{[4-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-3-(2- 丁炔-1-基)_2，3- 二氢-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基}苯甲腈(化合物I); 2- {[4- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，3- 二氢-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基}-4_氟苯甲腈(化合物2)； 2-{[4-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-3-(2- 丁炔-1-基)_2，3- 二氢-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基} -4-氟苯甲腈(化合物3)； 2- {[4- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-3- (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-2，3- 二氢-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基}-4-氟苯甲腈(化合物4)； 6-(3-(R)_氨基哌啶-1-基)-3-[(吡啶-2-基)甲基]-1-(2-丁炔-1-基)嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物 5)； 2-{[4-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-3-(2- 丁炔-1-基)_2，3- 二氢-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基}吡啶-3-腈(化合物6)； 6-(3-(R)_氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3-[(嘧啶-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物 7)；
6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3- [ (5，6，7，8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物8)； 6-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-3-[(5，6，7，8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶_2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物9)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3- [ (5，6，7，8-四氢-4-三氟甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物10)； 2-{[4-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-3-(2- 丁炔-1-基)_2，3- 二氢-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基}萘-1-腈(化合物11)； 6-(3-(R)_氨基哌啶-1-基)-1-(2-丁炔-1-基)-3-[(喹啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物 12); 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3-[(异喹啉-3-基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物 13)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3- [ (4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物14)； 6-(3-(R)_氨基哌啶-1-基)-1-甲基-3-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物 15)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1- (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-3- [ (4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物16)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1- (2- 丁炔-1-基)-3- [ (4-甲基-6-氯喹唑啉_2_基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物17)； 6-(3-(R)_氨基哌啶-1-基)-1-(2-丁炔-1-基)-3-[(喹喔啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物 18)； 6-(3-(R)_ 氨基哌啶-1-基)-1-(2-丁炔-1-基)-3-[(4，5_ 二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) 二酮(化合物19)； 6-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-3-[(4，5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物20)； 优选地，所述尿嘧啶衍生物选自下列化合物: 2-{[4-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-3-(2- 丁炔-1-基)_2，3- 二氢-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基}苯甲腈(化合物I); 2- {[4- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，3- 二氢-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基}-4_氟苯甲腈(化合物2)； 2-{[4-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-3-(2- 丁炔-1-基)_2，3- 二氢-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基} -4-氟苯甲腈(化合物3)； 2- {[4- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-3- (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-2，3- 二氢-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基}-4-氟苯甲腈(化合物4)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3- [ (5，6，7，8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物8)； 6-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-3-[(5，6，7，8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮( 化合物9)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3- [ (5，6，7，8-四氢-4-三氟甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物10)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3- [ (4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物14)； 6-(3-(R)_氨基哌啶-1-基)-1-甲基-3-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物 15)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1- (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-3- [ (4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物16)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1- (2- 丁炔-1-基)-3- [ (4-甲基-6-氯喹唑啉_2_基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物17)； 6-(3-(R)_ 氨基哌啶-1-基)-1-(2-丁炔-1-基)-3-[(4，5_ 二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物19)； 6-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-3-[(4，5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物20)； 进一步优选地，所述尿喃唳衍生物选自下列化合物: 2-{[4-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-3-(2- 丁炔-1-基)_2，3- 二氢-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基}苯甲腈(化合物I); 2- {[4- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，3- 二氢-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基}-4_氟苯甲腈(化合物2)；2-{[4-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-3-(2- 丁炔-1-基)_2，3- 二氢-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基} -4-氟苯甲腈(化合物3)； 2- {[4- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-3- (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-2，3- 二氢-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基}-4-氟苯甲腈(化合物4)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3- [ (5，6，7，8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物8)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3- [ (5，6，7，8-四氢-4-三氟甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物10)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3- [ (4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物14)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1- (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-3- [ (4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物16)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1- (2- 丁炔-1-基)-3- [ (4-甲基-6-氯喹唑啉_2_基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物17)； 6-(3-(R)_ 氨基哌啶-1-基)-1-(2-丁炔-1-基)-3-[(4，5_ 二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物19)； 更进一步优选地，所述尿嘧啶衍生物选自下列化合物: 2-{[4-(3-(R)- 氨基哌啶-1-基)-3-(2- 丁炔-1-基)_2，3- 二氢-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基}苯甲腈(化合物I); 2-{[4-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-3-(2- 丁炔-1-基)_2，3- 二氢-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基} -4-氟苯甲腈(化合物3)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3-[ (5，6，7，8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物8)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3- [ (5，6，7，8-四氢-4-三氟甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物10)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3- [ (4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物14)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1- (2- 丁炔-1-基)-3- [ (4-甲基-6-氯喹唑啉_2_基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物17)； 6-(3-(R)_ 氨基哌啶-1-基)-1-(2-丁炔-1-基)-3-[(4，5_ 二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物19)； 最优选地，所述尿嘧啶衍生物选自下列化合物: 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3- [ (5，6，7，8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物8)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3- [ (4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物14)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1- (2- 丁炔-1-基)-3- [ (4-甲基-6-氯喹唑啉_2_基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物17)； 6-(3-(R)_ 氨基哌啶-1-基)-1-(2-丁炔-1-基)-3-[(4，5_ 二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4(1札3!1)-二酮(化合物19)。
6.一种制备权利要求1所述的式I所示的尿嘧啶衍生物的方法，该方法包括以下步骤: (1)将式II所示化合物与3-叔丁氧羰基-氨基哌啶反应，得到化合物III；
7.根据权利要求1所述的尿嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物及所述药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为所述化合物与选自以下酸形成的盐:盐酸、硫酸、磷酸、苹果酸、马来酸、富马酸、乳酸、苯甲酸、甲磺酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。
8.—种药物组合物，该组合物包含权利要求1所述的尿嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物或者所述药学上可接受的盐的溶剂合物中的一种或多种，以及任选的药学上可接受的赋形剂或载体。
9.权利要求1-5任一项所述的尿嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物及所述药学上可接受的盐的溶剂合物或权利要求8所述的组合物用于制备作为DPP-1V抑制剂的药物的用途、或用于制备治疗、预防以及缓解与DPP-1V相关的疾病的药物的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述与DPP-1V相关的疾病选自糖尿病、高血糖症、肥胖症、胰岛素抵抗症、癌症、缺血性心肌炎、血管生成性疾病；优选糖尿病和高血糖症。
【文档编号】A61P3/04GK103848811SQ201210510630
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年12月4日 优先权日:2012年12月4日
【发明者】陈栋, 范传文, 何绪军, 程哲, 李成龙 申请人:齐鲁制药有限公司