作为blk、flt3抑制剂的蝶啶酮衍生物及其应用的利记博彩app
【专利摘要】本发明涉及作为多靶点抑制剂的蝶啶酮衍生物及其应用。具体而言，本发明涉及下式Ⅰ所示的化合物、含有下式Ⅰ化合物的药物组合物及所述化合物在制备治疗BLK、FLT3介导的疾病或抑制BLK、FLT3用的药物中的用途。
【专利说明】作为BLK、FLT3抑制剂的蝶啶酮衍生物及其应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及到蝶啶酮类化合物的合成及其在药物化学及药物治疗学领域的应用，具体地说，涉及到不同取代基的蝶啶酮类化合物在制备肿瘤、免疫性疾病的药物中的应用。
【背景技术】
[0002]蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase)是一类催化ATP上Y-磷酸转移到蛋白特定氨基酸残基上的蛋白，在细胞内信号转导通路中占有非常重要的地位，并且调节着细胞生长、分化、死亡等一系列生理过程。已有资料表明，超过50%的原癌基因及其产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞生命周期的紊乱，进而导致肿瘤的发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的转移、化疗抗性等密切相关。
[0003]B淋巴细胞酪氨酸激酶(B lymphocyte tyrosine kinase, BLK)属于非受体型酪氨酸激酶，与c-Src、Fyn、Lck、c_Yes、Fgr> Hck、Lyn等同归入Src家族。BLK主要表达于B淋巴细胞系中，在除浆细胞期之外的B淋巴细胞发育全过程中都有BLK的表达。BLK与B淋巴细胞受体(BCR)信号转导下游有关(Molecular BiologyR印orts，2011，38，4445-4453)，并对前B淋巴细胞受体的相关功能有影响(Journalof Experimental Medicine, 2003,198，1863-1873)，因此，BLK影响B淋巴细胞的分化和增值。在鼠B细胞系、T细胞系中表达组成性激活的BLK将分别导致B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤的发生(Proceedings ofthe National Academy of Sciences，1998，95，7351-7356)。更重要的是，人类皮肤 T 细胞淋巴瘤(Cutaneous T~ce 11 lymphomas, CTCL )中存在 BLK 的异位表达(Blood, 2009,113，5896-5904)，预示着BLK可作为潜在的抗肿瘤药物靶标。此外，BLK基因多态性与系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)等自身免疫性疾病的发病密切相关(The New England Journal of Medicine, 2008,358,900-909)，诱导B细胞的凋亡可有效治疗上述疾病(Nat Reviews Immunology, 2006,6,394-403)。
[0004]FMS 样酪氨酸激酶 3 (FMS-like tyrosine kinase 3,FLT3)属于 III 型受体酪氨酸激酶家族，FLT3在造血细胞的增殖、分化及凋亡过程中起着重要作用(Oncogene，1993，8，815-822)。FLT3与FLT3配体结合之后，激活多个下游信号通路，包括STAT5、Ras/MAPK及PI3K/AKT通路。在大约三分之一的急性髓细胞白血病(acutemyeloid leukemia, AML)患者中存在FLT3突变(Blood，2002，100，1532-1542)，包括近膜结构域14和(或)15号外显子的内部串联重复序列(FLT3-1TD)突变、酪氨酸激酶`结构域的激活环中氨基酸的缺失或插入(FLT3-TKD)突变。此外，在急性白血病病例中存在FLT3高表达现象(Blood，2004，103，1901), FLT3的过表达、FLT3-1TD突变及FLT3-TKD突变均会导致AML患者预后不良。因此，FLT3成为AML治疗的重要靶标。到目前为止，尚无FLT3抑制剂被批准用于临床使用，众多处于临床试验阶段的FLT3抑制剂的临床效果仍不够理想。
[0005]因此，提高小分子激酶抑制剂临床有效率正成为当前抗肿瘤靶向药物研发的热点，最有前景的策略即为，开发同时靶向多个与疾病(肿瘤)发生相关的激酶的多靶点抑制剂。
【发明内容】
[0006]本发明提供的蝶啶酮类化合物，具有很高的抑制B淋巴细胞激酶、FMS样酪氨酸激酶3活性，可用于治疗肿瘤、免疫性疾病药物的开发。
[0007]本发明所述蝶啶酮类化合物具有通式I所示结构:
[0008]
【权利要求】
1.具有通式I所示结构的化合物:
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有通式II所示结构:
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有通式III所示结构:
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于， R1选自H和C1-C6烷基； R3选自氢、氨基、羟基、酰氨基、酰氧基和烷氧基、卤素、羟基、烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、吗啉基、N-烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、-NRaRb、酰氨基和氨基甲酰基，其中，Ra和Rb可选自烷基和链烯基； R5选自H、烷氧基、吗啉基、卤素、N-烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、-NRaRb、酰氨基和氨基甲酰基，其中，Ra和Rb可选自烷基和链烯基； R6选自H;和 R7选自H或酰氨基。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于， R5选自卤素、4-N-甲基哌嗪基、N-吗啉基、N-哌啶基、N-吡咯基、N-吡咯烷基、N，N-乙基氨基、N，N- 二甲基甲胺基和4-吡啶基； R3选自以下基团中的任一个:
6.选自以下的化合物:
7.—种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或赋形剂。
8.权利要求1一 6中任一项所述的化合物在制备治疗或预防由B淋巴细胞酪氨酸激酶、FMS样酪氨酸激酶3介导的疾病，或抑制B淋巴细胞酪氨酸激酶、FMS样酪氨酸激酶3的药物中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述疾病为癌症或免疫性疾病。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述癌症选自弥漫性B细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，滤泡性淋巴瘤，B细胞前淋巴细胞型白血病，淋巴浆细胞淋巴瘤，脾边缘区淋巴瘤，浆细胞性骨髓瘤，浆细胞瘤，结外边缘区B细胞淋巴瘤，淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤，外套细胞淋巴瘤，胸腺大B细胞淋巴瘤，血管内大B细胞淋巴瘤，原发性渗出性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，淋巴瘤样肉芽肿痛，成淋巴细胞性淋巴瘤，T细胞原淋巴细胞性白血病，T细胞粒状淋巴细胞性白血病，侵蚀性NK-细胞白血病，皮肤T细胞淋巴瘤，整形大细胞淋巴瘤，周边T细胞淋巴瘤，成人T细胞淋巴瘤，急性髓细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，急性前髓细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性髓细胞白血病，慢性中性粒细胞白血病，急性未分化性白血病，退化发育性大细胞淋巴瘤，幼淋巴细胞性白血病，青少年粒单核细胞白血病，成人T细胞ALL，AML合并三谱系脊髓发育不良，混合谱系白血病，骨髓增生异常综合征，骨髓增生异常综合征，骨髓增生障碍，多发性骨髓瘤； 所述免疫性疾病选自关节炎，狼疮，炎性肠病，类风湿性关节炎，银屑病性关节炎，骨关节炎，斯蒂尔病，青少年关节炎，糖尿病，重症肌无力症，桥本甲状腺炎，奥德甲状腺炎，格雷夫斯病，类风湿性关节炎综合征，多发性硬化症，传染性神经元炎，急性传播性脑脊髓炎，阿狄森病，再生障碍性贫血，自身免疫性肝炎，视神经炎，银血病，移植物抗宿主病，移植、输血过敏反应，变态反应，I型超敏反应，过敏性结膜炎，过敏性鼻炎，特应性皮炎。
【文档编号】A61P17/00GK103833759SQ201210484897
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年11月23日 优先权日:2012年11月23日
【发明者】李洪林, 徐玉芳, 赵振江, 刘晓峰, 周伟, 白芳, 薛梦竹, 张磊, 张友利 申请人:华东理工大学