专利名称：三环胍衍生物用作钠-质子交换抑制剂的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及作为钠/质子(Na+/H+)交换(NHE)抑制剂的新型三环胍衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物以及它们在治疗和预防由钠-质子交换活性增强引起的疾病的药物中的用途。
背景技术：
钠-质子交换机制存在于大多数细胞的质膜中并且涉及调节细胞内pH、细胞体积和细胞生长。迄今为止，已知离子交换剂的NHE家族至少具有8种NHE同工型(NHE-1、NHE-2、NHE-3、NHE-4、NHE-5、NHE-6、NHE-7、NHE-8)。NHE-I 是普遍表达的同工型并且被称为看家同工型，调节细胞内pH、细胞体积、细胞增殖，此外还用作基于肌动蛋白的细胞骨架的膜锚定(Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 42，527-552，(2002))。在哺乳动物心肌中发现它是
110-kDa的糖蛋白并且构成主要的同工型。其它的同工型具有更有限的组织分布。NHE-2和NHE-3局限于肾脏和胃肠道的膜内而NHE-4在胃肠道和肾中表达。NHE-5在脑和肾中表达并且可涉及调节细胞PH和体积，而NHE-6是线粒体同工型，调节线粒体内Na+、H+和Ca++水平(Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 42, 527-552, (2002))。NHE-6 和 NHE-7 (与其它同工型分享仅仅约20%的氨基酸同源物)在细胞内器官的膜中表达(Clin. Invest. Med. ,vol. 25，no. 6，229-232，(2002))。最近确定并克隆的同工型NHE-8在肾中表达并且有望参与调节近端小管的顶侧膜离子转运(Am. J. Physiol. Renal Physiol. 284，F467-F473，(2003)) NHE-I同工型在细胞体积和细胞内pH调节中起到主要作用(Annu. Rev. Pharmacol.，42，527-552，(2002))并且这些细胞参数的任何变化激活NHE引起Na+和H+沿离子梯度跨膜流动以重新达到内稳定状态。缺血时，由于质子的累积，细胞内PH下降，随后的NHE活化调节质子流出与细胞内Na+累积有关。由于Na+/K+磷酸腺苷(ATP)酶活性受到抑制和跨膜Na+梯度降低而使得细胞内过量的Na+不能被排出，这将导致以相反模式起作用的Na+/Ca+交换机制增加细胞内Ca++水平。细胞内Ca++超载最终杀死细胞。缺血时细胞内ATP损失还导致磷脂酶和蛋白酶活化引起细胞膜损伤导致坏死(Clin. Exp. Pharmacol. Physiol，27，727-733，(2000))。目前，存在对于能将心肌损伤最小化的药剂的未满足的医学需求，所述心肌损伤由溶栓治疗或冠脉介入前的缺血和其后的再灌注两者引起。NHE活化导致细胞内Ca++超载在病理生理学上与之后导致心律不齐、心肌梗塞和猝死的缺血性损伤相关联。由于I类和III类抗心律失常剂在治疗这样的心律失常中的局限性，通过NHE抑制的这种替代方法是非常有前景的。慢性治疗将NHE抑制剂给予患有急性心肌梗塞的患者，可益于将随后的缺血事件损害最小化。那些具有诱病因素例如肥胖、糖尿病和血压升高的患者更容易遭受急性心肌梗塞，采用NHE抑制剂的预防性治疗可将心肌存活时间延长至可以重新再灌注。NHE抑制还可延迟心绞痛渐进性发展为充血性心力衰竭(源于微梗塞的形成)以及改善再灌注后的心功能(Cardiovasc. Res. 29，189-193，(1995))。在临床前试验中，抑制心脏NHE显示显著性地将相关的损伤和心律不齐最小化。(Clin. Expt. Pharmacol. Physiol，27，727-733，(2000))。NHE 抑制剂显示在许多缺血和再灌注损伤动物模型中提供心肌保护作用并且因此在例如心脏手术-冠状动脉旁路移植术(CABG)、经皮腔内冠状·动脉血管成形术(PTCA)、瓣膜手术、心脏移植AMI和心绞痛中具有良好的临床应用潜能。(Cardiovascular Res.，29，184-188，(1995))。它们在动物(Clin.Expt. Pharmacol. Physiol. , 27, 727-733, (2000))以及人(Circulation, 102 (suppl. Ill)III-319-III-325，(2000))中改善缺血/再灌注后的心功能以及降低心肌梗塞。已经发现当被添加到心麻痹液和器官保存液中时，这些化合物降低缺血/再灌注引起的Ca++超载以及改善手术后H^MnCABG)或移植后的心功能(Circulation，102 (suppl. Ill)
III-319-III-325，(2000))。NHE抑制剂对缺血和再灌注损伤的保护作用对于例如脑、肺和骨骼肌的许多其它器官是明显的。希望手术前施用NHE抑制剂能降低心肌损伤的发生、程度和进展并且改善手术后和缺血/再灌注后的心肌功能。还希望这种治疗降低发病率和死亡率以及改善易于心功能不全的“高风险”类患者的生命质量。保钾型利尿药阿米洛利是第一个用于研究缺血性离体大鼠心脏的NHE抑制剂(Circulation Res. 66 :1156-1159, (1990))。由于阿米洛利的效力和特异性较低，发现其抗心律失常活性与不期望的副作用相关(Journal of Cardiovasc. Pharmacology, 17,879-888，(1991))。近来开发的效力、特异性以及NHE-I选择性更好的阿米洛利N_5取代衍生物，也不能满足最终的治疗进展。如同阿米洛利一样，大多数已知的NHE抑制剂属于酰基胍类化合物，尽管近来还报道了非酰基胍NHE抑制剂(W099/01435)。单环酰基胍NHE抑制剂描述在US-A-5591754(苯甲酰胍)和US-A-5700839(烷基-5-甲磺酰基苯甲酰胍)中。二环酰基胍NHE抑制剂描述在US-A-6028069(杂环稠合苯甲酰胍)和WO 00/64445中。三环酰基胍NHE抑制剂描述在WO 03/066620 ( 二氢噻菲羰基胍)中。酰基胍衍生物用作NHE抑制剂还被描述在文献中，见例如，Jpn. J. Pharmacol.,80 :295-302, (1999) ；Eur.J.Pharm. ,419,93-97, (2001)。多种疾病的特征在于NHE活化后细胞内变化导致有害的/不期望的作用，所述NHE活化由多种刺激例如缺血、缺氧、张力亢进、激素、分裂素和生长促进剂引起(CellPhysiol, and Biochem. , 11,1-18, (2001))。缺氧/缺血引起的NHE活化最终导致细胞内Ca++负载和细胞死亡(Circulation,. 102 (suppl III) III-319-III-325, (2000))。NHE 表达与恶变的形成有关。神经元PHi和渗透调节(都被NHE精密地调节)已经显示在抑郁和癫痫性发作的非正常神经元活动期间被干扰。NHE-I活化引起细胞膨胀显示是免疫防御中多形核中性粒细胞定向迁移的前提。NHE-I可在正常肺功能必需的呼吸道表面液体层(ASL)渗透性中起到重要的内稳定作用(Cell Physiol Biochem.，11，1-8，(2001))。代谢性酸中毒、高钠吸收和胰岛素循环水平提高显示与NHE活化有关(Hypertension，26，649-655，(1995))。抗缺血/再灌注所引起损伤的心肌保护作用显示与抑制神经元活性有关(Am.J. Physiol. -Heart Circ. Physiol. 279 4, H1563-H1570，(2000))。在高血压和 I 型糖尿病中，多种细胞类型的 NHE-I 活性升高(Diab. Nutr. Metab.，14，225-233，(2001))。NHE-1 抑制可在体内预防多因素心肌细胞肥大以及降低心力衰竭而不依赖于降低梗塞大小(BasicRes. Cardiol.，96，325-328，(2001))。需要改进的和替代的药物来预防和治疗Na+/H+交换活性相关的疾病。
发明内容
·
本发明涉及抑制钠-质子交换机制的式I的新的三环胍衍生物(如下所述)，以及其前药、互变异构形式、立体异构体、药物可接受的盐或溶剂化物或多晶型物。式I的化合物可用作药物来治疗不正常钠-质子交换活性引起的所有原发性或继发性疾病，例如与缺血再灌注相关的高血压、心律不齐、心绞痛、心脏肥大和器官功能障碍。本发明进一步涉及含有主题三环胍衍生物作为本文描述的医疗用途的活性成分的药物组合物。本发明还进一步涉及生产所述主题式I的三环胍衍生物的方法。
具体实施例方式本发明涉及结构上明显不同于现有技术描述的NHE抑制剂的钠-质子交换机制的抑制剂(NHE抑制剂)。下式I表示本发明的化合物
权利要求
1.式Ia化合物以及它的药物上可接受的盐，
2.权利要求I的式Ia的化合物，选自 N- (7-甲基-10,10- _■氧代 _10，11- _■氧-5-氧杂 _10 A * 6 * -硫杂 _ _■苯并[a, d]环庚烯-8-羰基)_胍； N-(4-异丙基-6-甲基-10，10- 二氧代-10，11- 二氢-5-氧杂-KU * 6 * -硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍； N-(2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10- 二氧代-10，11- 二氢-5-氧杂-KU *6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍； N-(4-氯-6-甲基-2-甲氨基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-KU *6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍； N-(4,6- _■氣-10, IO- _■氧代-10,11- _■氧 _5-氧杂 _10 X硫杂-_■苯并[a,d]环庚烯-8-羰基)-胍； N-(2-氨基-6-氯-4-甲基-10，10- 二氧代-10，11- 二氢-5-氧杂-KU *6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羰基)-胍； 4-氣-8-狐擬基-6_ 甲基-10,10- _■氧代-10,11- _■氧-5-氧杂 _10 A * 6 * -硫杂 _ _.苯并[a，d]环庚烯-2-磺酸(吡啶-3-基甲基)_酰胺； N-[4-氯-2-(4-环丙基-2-氧代-哌嗪-I-基)-6-甲基-10，10- 二氧代-10,11- 二氢* _5_氧杂-10 A * 6 * -硫杂_ 二苯并[a, d]环庚稀-8-擬基]-狐； N-[4-氯-2-(2-咪唑-I-基-乙氨基)-6-甲基-10，10- 二氧代-10，11- 二氢-5-氧杂-10 A * 6 * -硫杂-二苯并[a, d]环庚烯-8-羰基]_胍； N-{4-氯-2-[乙基-(2-吡咯烷-I-基-乙基)_氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氧_5_氧杂_10 A * 6 * -硫杂_ 二苯并[a, d]环庚稀-8-擬基}-狐； N-[2-(4-苄基-哌嗪-I-基)-4-氯-6-甲基-10，10- 二氧代-10，11- 二氢-5-氧杂-10 A * 6 * -硫杂-二苯并[a, d]环庚烯-8-羰基]_胍； 以及它们的药物上可接受的盐。
3.一种制备式Ia化合物的方法，
4.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求I的式Ia化合物或其药物上可接受的盐，以及药物上可接受的载体或稀释剂。
5.权利要求I的式Ia化合物或其药物上可接受的盐的用途，用于生产抑制钠-质子交换活性的药物。
6.权利要求4的药物组合物的用途，用于生产治疗哺乳动物中不正常钠-质子交换活性相关病症的药物。
7.权利要求I的式Ia化合物或其药物上可接受的盐的用途，用于生产治疗哺乳动物中不正常钠-质子交换活性相关病症的药物。
8.根据权利要求6或7的用途，其中所述不正常钠-质子交换活性相关病症选自发生在下列情况中时由缺血或再灌注引起的组织损伤(i)选自心绞痛、急性冠脉综合征、心肌梗塞、心肌顿停、心律失常、心脏功能障碍、梗塞后再造、高血压、休克、动脉硬化和血管再狭窄的心血管疾病，(ii)选自冠状动脉旁路移植术(CABG)、经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)或任何经皮冠状动脉腔内介入术(PTCI)、器官移植或其它非心脏/血管手术的心血管手术步骤，和(iii)选自脑缺血性中风和水肿的脑血管病症；脑血管手术；选自肺纤维化的肺病症；选自肾小球硬化的肾病症；选自糖尿病及其并发症的代谢病症；纤维化疾病；组织/器官肥大和增生；选自癌症的细胞增殖性疾病；和血栓症。
9.权利要求4的药物组合物的用途，用于生产治疗哺乳动物中不正常钠-质子交换活性相关缺血病症的药物。
10.权利要求I的式Ia化合物或其药物上可接受的盐的用途，用于生产治疗哺乳动物中不正常钠-质子交换活性相关缺血病症的药物。
11.根据权利要求10的用途，其中所述缺血病症选自心律不齐、心肌梗塞、动脉高血压、心绞痛和心脏肥大。
12.权利要求I的式Ia化合物或其药物上可接受的盐的用途，用于生产治疗哺乳动物中缺血病症引起的组织损伤的药物。
13.根据权利要求12的用途，其中所述组织是心、脑、肝、肾、肺、胃肠、骨骼肌、脾、胰腺、神经、脊髓、视网膜脉管或肠组织。
全文摘要
本发明公开了具有式1的缩合三环的胍衍生物，其中U是C(O)、CRaRb、O、NRa或S(O)m，V是CRaRb或NRa；W是S(O)m；其中Ra是H、烷基、环烷基、烯基或芳烷基；Rb是H、烷基、OH、ORa或OCORa，并且m是整数0、1或2；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本文定义，前提是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个是胍基或胍羰基。这些衍生物是钠-质子交换抑制剂并且用作治疗例如缺血和再灌注相关的器官病症、心律不齐、心脏肥大、高血压、细胞增殖性病症和糖尿病的药物。
文档编号A61K31/39GK102952112SQ201210407398
公开日2013年3月6日 申请日期2005年11月8日 优先权日2004年11月10日
发明者班西·拉尔, 斯瓦蒂·巴尔-滕贝, 乌莎·高希, 阿伦·库马尔·贾殷, 图尔西达斯·莫尔, 阿尼尔·加特, 杰奎琳·特里维迪, 萨普纳·帕里克 申请人:皮拉马尔企业有限公司