专利名称：Cftr调节剂的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及囊性纤维化跨膜传导调节因子(“CFTR”)的调节剂，其组合物及其使用方法。本发明还涉及使用这类调节 剂治疗CFTR介导的疾病的方法。
背景技术：
ABC转运蛋白是一族膜转运蛋白，它们调节多种药理活性剂，潜在毒性药物和异生物质以及阴离子的转运。ABC转运蛋白是同源性膜蛋白，它们结合和利用细胞三磷酸腺苷(ATP)供它们的特异性活性。这些转运蛋白中有些被发现是多药耐药性蛋白(象MDRl-P糖蛋白或多药耐药性蛋白MRP1)，为恶性癌细胞防御化疗剂。直到现在，已经鉴别了 48种ABC转运蛋白，基于它们的序列同一性和功能分为7个家族。ABC转运蛋白调节体内多种重要的生理作用，并且提供对来自环境的有害化合物的防御。由于这一原因，所以它们代表用于治疗与该转运蛋白缺陷相关的疾病，防止药物从靶细胞中转运出来和干预其中调节ABC转运蛋白可能是有益的其他疾病的重要的潜在药物靶。通常与疾病相关的ABC转运蛋白家族中的一个成员为cAMP/ATP-介导的阴离子通道CFTR。CFTR在各种细胞类型中表达，包括可吸收型和分泌型上皮细胞，其中它调节通过膜的阴离子流量以及其它阴离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常起作用对维持整个身体，包括呼吸和消化组织内的电解质转运而言是关键的。CFTR的一个成员由大约1480个氨基酸组成，它们编码由跨膜结构域的串联重复构成的蛋白质，所述跨膜结构域各自包含六个跨膜螺旋和一个核苷酸结合结构域。两个跨膜结构域被一个大的极性调节性(R)-结构域连接，后者含有多个调节通道活性和细胞内转运的磷酸化位点。编码CFTR的基因已被鉴别和测序(参见Gregory, R. J.等，(1990) Nature 347 382-386 ；Rich, D. P.等，(1990) Nature 347:358-362)，(Riordan, J. R.等，(1989) Science245:1066-1073)。这种基因的缺陷引起CFTR突变，导致囊性纤维化(“CF”)，这是人类最常见的致命性遗传疾病。囊性纤维化影响大约两千五百分之一在美国出生的婴儿。在全部美国人口中，多达一千万人携带有缺陷性基因的单一副本，没有明显的疾病效应。相反，带有两个CF相关性基因副本的个体患有CF的致虚弱和致命效应，包括慢性肺病。在囊性纤维化患者中，在呼吸上皮中内源性表达的CFTR中的突变造成顶端阴离子分泌减少，导致离子和流体转运失衡。产生的阴离子转运减少促成了肺中粘液蓄积增加且附带微生物感染，最终导致CF患者死亡。除了呼吸问题以外，CF患者通常患有胃肠问题和胰腺机能不全，如果不进行治疗，那么就会导致死亡。此外，存在囊性纤维化的男性不育，且存在囊性纤维化的女性生育力降低。与两个CF相关基因副本的严重效应相反，带有单一CF相关基因副本的个体表现对霍乱和腹泻所致脱水的抗性增加一这也许解释了人群内相对高频率的CF基因的原因。CF染色体CFTR基因的序列分析已经揭示了多种致病性突变(Cutting，G. R.等，(1990)Nature 346 :366-369 ;Dean，M.等，(1990)Cell 61 :863 :870 ;且 Kerem，B_S.等，(1989) Science 245 :1073-1080 ；Kerem, B-S 等，(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。迄今为止，已经鉴别了 >1000种导致疾病的CF基因突变(http://WWW. genet,sickkids. on. ca/cftr/)。最普遍的突变为CFTR氨基酸序列508位苯丙氨酸的缺失且通常被称为AF508-CFTR。这种突变发生在大约70%囊性纤维化病例中并且与严重性疾病相关。
AF508-CFTR中508残基的缺失妨碍了初生蛋白正确地折叠。这导致该突变蛋白不能退出ER和运输至质膜。其结果是，膜中通道数量远远少于表达野生型CFTR的细胞。除了转运减低以外，突变还导致有缺陷的通道门控。总之，膜中通道数量减少和有缺陷的门控引起跨越上皮的阴离子转运减少，引起有缺陷的离子和体液转运(Quinton,P. M. (1990),FASEB J. 4 :2709-2727)。不过，研究已经显示，膜中ΛF508-CFTR的数量减少是功能性的，尽管少于野生型 CFTR(Dalemans 等,(1991), Nature Lond. 354 :526-528 ;Denning 等，文献同上；Pasyk 和 Foskett (1995)，J. Cell. Biochem. 270:12347-50)。除了 Λ F508-CFTR 以外，其它导致有缺陷的转运，合成和/或通道门控的致病性CFTR突变可能被增量或减量调节，以改变阴离子分泌和改变疾病进展和/或严重性。尽管CFTR除了阴离子以外还转运多种分子，不过显然这种作用(阴离子的转运)代表了跨越上皮转运离子和水的重要机理中的一种要素。其它要素包括上皮Na+通道，ENaC, Na+/2C17K+共同转运蛋白，Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道，它们负责摄取氯化物进入细胞。这些要素一起发挥作用，经由它们在细胞内的选择性表达和定位实现跨越上皮的定向转运。借助存在于顶端膜上的ENaC与CFTR和在细胞基底外侧表面上表达的Na+-K+-ATP酶泵与Cl—通道的协调活性，发生氯化物的吸收。氯化物从腔侧的次级主动转运引起细胞内氯化物的蓄积，然后可以被动地经由Cl—通道离开细胞，导致向量转运。Na+/2C17K+共同转运蛋白，Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道在基底外侧表面上的排列和腔侧上的CFTR协调氯化物经由腔侧上CFTR的分泌。因为水可能从不主动转运其本身，它跨越上皮的流动依赖于由钠和氯的大量流动所生成的微小跨上皮渗透梯度。除了囊性纤维化以外，CFTR活性的调节也可以有益于其它不直接由CFTR突变所导致的疾病，例如分泌性疾病和其它由CFTR介导的蛋白质折叠疾病。这些疾病包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)，干眼病和斯耶格伦氏综合征。CCffD是以气流受限为特征的，它是进行性的，不是完全可逆的。气流受限是由于粘液分泌过多，肺气肿和细支气管炎所致。突变或野生型CFTR的活化剂提供COPD中常见的粘液分泌过多和粘液纤毛廓清率减低的潜在治疗。具体而言，增加跨越CFTR的阴离子分泌可以有利于体液转运进入气道表面液体，以水化粘液，优化纤毛周围的体液粘度。这将引起粘液纤毛廓清率增强和与COPD有关的症状减少。干眼病是以泪水产生降低和异常泪膜脂质，蛋白质与粘蛋白行为为特征的。干眼有很多原因，其中一些包括年龄，Lasik眼手术，关节炎，药物治疗，化学/热灼伤，变态反应和疾病，例如囊性纤维化和斯耶格伦氏综合征。增加经由CFTR的阴离子分泌将增强体液从角膜内皮细胞和眼周围分泌腺体的转运，以增加角膜的水化作用。这将有助于缓解与干眼病有关的症状。斯耶格伦氏综合征是一种自身免疫疾病，其中免疫系统攻击体内各处产生水分的腺体，包括眼，口，皮肤，呼吸组织，肝，阴道和肠。症状包括眼，口和阴道干燥以及肺疾病。该疾病也与类风湿性关节炎，系统性狼疮，系统性硬化和多肌炎/皮肤肌炎有关。有缺陷的蛋白质转运据信会导致该疾病，治疗选择是有限的。CFTR活性调节剂可以水化各种受疾病影响的器官，帮助改善有关症状。正如上文所讨论的，据信AF508-CFTR中508残基的缺失防止初生蛋白正确地折叠，导致这种突变蛋白不能退出ER和运输至质膜。其结果是，存在于质膜的成熟蛋白数量不足，上皮组织内氯化物的转运显著减少。事实上，这种ABC转运蛋白被ER机构有缺陷的ER加工的细胞现象已被显示不仅是CF疾病的基础，而且是广泛的其它孤立性与遗传性疾病的基础。ER机构可能发生故障的两种方式要么是与蛋白质的ER输出的偶联丧失，引起降解，要么是这些有缺陷/误折叠的蛋白质的ER蓄积[Aridor M.等，Nature Med.,5(7),pp 745-751(1999) ；Shastry,B.S.等，Neurochem. International,43,ppl_7 (2003)；Rutishaus er, J.等，Swiss Med ffkly, 132, pp 211-222(2002) ；Morello, JP 等，TIPS, 21，pp. 466-469(2000) ；Bross P.等，Human Mut.，14，pp. 186-198(1999)]。与前一类 ER故障有关的疾病有囊性纤维化(由误折叠的AF508-CFTR引起，正如上文所讨论的)，遗传性肺气肿(由al-抗胰蛋白酶非Piz变体引起)，遗传性血色素沉着症，凝血-纤维蛋白溶解缺陷症，例如蛋白C缺陷症，I型遗传性血管性水肿，脂质加工缺陷症，例如家族性高胆固醇血，I型乳糜微粒血症,无β脂蛋白血症,溶酶体贮积病,例如I-细胞疾病/假性-赫尔勒(Hurler)综合症，粘多糖病(由溶酶体加工酶引起)，桑德霍夫/泰-萨克斯(Sandhof/Tay-Sachs)病(由β -己糖胺酶引起)，克里格勒-纳贾尔(Crigler-Najjar)综合症II型(由Μ)Ρ-葡糖醛基-Sialyc-转移酶引起)，多内分泌腺病/高胰岛素血症(hyperinsulemia),糖尿病(由胰岛素受体引起)，拉伦(Laron)侏儒症(由生长激素受体引起)，髓过氧化物酶(myleoperoxidase)缺乏症,原发性甲状旁腺机能减退症(由前促甲状旁腺激素引起)，黑色素瘤(由酪氨酸酶引起)。与后一类ER故障有关的疾病有聚糖病(glycanosis)⑶G I型,遗传性肺气肿(由α I-抗胰蛋白酶PiZ变体引起)，先天性甲状腺功能亢进症，成骨不全(由I，II，IV型前胶原引起)，遗传性低纤维蛋白原血症(由纤维蛋白原引起)，ACT缺乏症(由α I-抗凝乳蛋白酶引起)，尿崩症(DI)，后叶激素运载蛋白性(neur0phySeal)DI(由后叶加压素/V2-受体引起)，肾性DI(由水通道蛋白II引起)，夏-马-图三氏综合征(由外周髓磷脂蛋白22引起)，佩-梅二氏病，神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病(由βΑΡΡ和早老蛋白引起)，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化，进行性核上性麻痹，皮克氏病，若干聚谷氨酰胺神经障碍，例如亨廷顿氏病，I型脊髓小脑性共济失调(spinocerebullar ataxia type I)，脊髓与延髓肌肉萎缩，齿状核红核(dentatorubal)苍白球丘脑下部核萎缩，和肌强直性营养不良，以及海绵状脑病，例如遗传性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起)，法布里氏病(由溶酶体α -半乳糖苷酶A引起)和斯-施二氏综合征(由Prp加工缺陷引起)。除了 CFTR活性的增量调节以外，减少CFTR分泌阴离子也可以有益于分泌性腹泻的治疗，其中作为促分泌性活化的氯化物转运的结果，上皮水转运戏剧性地增加。该机理牵涉cAMP的升高和CFTR的刺激。尽管腹泻有大量原因，不过由过量氯化物转运所致腹泻性疾病的主要后果是共同的，包括脱水，酸中毒，生长减退和死亡。急性与慢性腹泻在世界很多地区代表了主要的医学问题。腹泻在不到五岁的儿童中既是营养不良的显著因素，又是死亡的主导原因(5，000, 000例死亡/年)。分泌性腹 泻也是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和慢性炎性肠疾病(IBD)患者中的危险病症。每年从工业化国家到发展中国家旅行的人中有一千六百万人患上腹泻，腹泻病例的严重性和数量因旅行的国家和地区而异。牲畜和宠物，例如牛，猪，马，绵羊，山羊，猫和狗的腹泻也称为家畜腹泻病，是这些动物死亡的主要原因。腹泻可以由任何重大转变所致，例如断奶或身体运动，以及应答于多种细菌或病毒感染，一般发生在动物生命的前几个小时内。最常见的致腹泻性细菌是肠毒原性大肠杆菌(ETEC)，具有K99纤毛抗原。腹泻的常见病毒原因包括轮状病毒和冠形病毒。其它感染性成分包括隐孢子虫，兰伯氏贾第虫和沙门氏菌等等。轮状病毒感染的症状包括水样便的排泄，脱水和虚弱。冠形病毒导致更严重的新生动物疾病，具有比轮状病毒感染更高的死亡率。不过经常是年幼动物可能同时感染有一种以上病毒或者病毒与细菌微生物的组合。这戏剧性地增加疾病的严重性。对可以用于调节哺乳动物细胞膜中CFTR活性的CFTR活性调节剂存在需求。对使用这类CFTR活性调节剂治疗CFTR-介导的疾病的方法存在需求。对调节哺乳动物离体细胞膜中CFTR活性的方法存在需求。发明概述目前发现本发明的化合物及其药学上可接受的组合物用作CFTR调节剂。这些化
合物具有式⑴
R2 R3-R'
(Ri)n
(I)或其药学上可接受的盐，其中R1, R’ 1； R2, R3, R’ 3, R4和η如本文所述。这些化合物和药学上可接受的组合物可用于治疗多种疾病，障碍或病症或者减轻其严重性，所述疾病，障碍或病症包括但不限于囊性纤维化，遗传性肺气肿，遗传性血色素沉着症，凝血-纤维蛋白溶解缺陷症，例如蛋白C缺陷症，I型遗传性血管水肿，脂质加工缺陷症,例如家族性高胆固醇血症,I型乳糜微粒血症,无β脂蛋白血症,溶酶体贮积病,例如I-细胞疾病/假性-赫尔勒综合症，粘多糖病，桑德霍夫/泰-萨克斯病，克里格勒-纳贾尔综合症II型，多内分泌腺病/高胰岛素血症，糖尿病，拉伦侏儒症，髓过氧化物酶缺乏症，原发性甲状旁腺机能减退症，黑色素瘤，聚糖病CDG I型，遗传性肺气肿，先天性甲状腺功能亢进症，成骨不全，遗传性低纤维蛋白原血症，ACT缺乏症，尿崩症(DI)，后叶激素运载蛋白性DI，肾性DI，夏-马-图三氏综合征，佩-梅二氏病，神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化，进行性核上性麻痹，皮克氏病，若干聚谷氨酰胺神经障碍，例如亨廷顿氏病，I型脊髓小脑性共济失调，脊髓与延髓肌肉萎缩，齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩，和肌强直性营养不良，以及海绵状脑病，例如遗传性克-雅二氏病，法布里氏病和斯-施二氏综合征，COPD,干眼病和斯耶格伦氏病。
发明详述定义本文适用下列定义，另有说明的除外。本文所用的术语“ABC-转运蛋白”表示包含至少一个结合结构域的ABC-转运蛋白质或其片段，其中所述蛋白质或其片段是体内或体外存在的。本文所用的术语“结合结构域”表示ABC-转运蛋白上能够与调节剂结合的结构域。例如参见Hwang, T. C.等，J. Gen.Physiol. (1998) :111 (3)，477-90。本文所用的术语“CFTR”表示囊性纤维化跨膜传导调节因子或其有调节剂活性的部分或完整突变体，包括但不限于AF508 CFTR和G551DCFTR(例如参见 http://WWW.genet, sickkids. on. ca/cftr/,关于 CFTR 突变)。本文所用的术语“调节”表示增加或降低例如活性达到可测量的量。通过增加ABC转运蛋白，例如CFTR阴离子通道的活性来调节ABC转运蛋白活性，例如CFTR活性的化合物被称为激动剂。通过降低ABC转运蛋白，例如CFTR阴离子通道的活性来调节ABC转运蛋白活性，例如CFTR活性的化合物被称为拮抗剂。激动剂作用于ABC转运蛋白，例如CFTR阴离子通道，增加受体转导应答于内源性配体结合的细胞内信号的能力。拮抗剂作用于ABC转运蛋白，例如CFTR，并且与内源性配体或底物竞争受体上的结合位点，降低受体转导应答于内源性配体结合的细胞内信号的能力。措辞“治疗ABC转运蛋白介导的疾病或减轻其严重性”表示治疗直接由ABC转运蛋白和/或CFTR活性所导致的疾病和减轻不直接由ABC转运蛋白和/或CFTR阴离子通道活性所导致的疾病的症状。其症状可能受到ABC转运蛋白和/或CFTR活性影响的疾病的实例包括但不限于囊性纤维化，遗传性肺气肿，遗传性血色素沉着症，凝血-纤维蛋白溶解缺陷症，例如蛋白C缺陷症，I型遗传性血管性水肿，脂质加工缺陷症，例如家族性高胆固醇血症，I型乳糜微粒血症，无β脂蛋白血症，溶酶体贮积病，例如I-细胞疾病/假性-赫尔勒综合症，粘多糖病，桑德霍夫/泰-萨克斯病，克里格勒-纳贾尔综合症II型，多内分泌腺病/高胰岛素血症，糖尿病，拉伦侏儒症，髓过氧化物酶缺乏症，原发性甲状旁腺机能减退症，黑色素瘤，聚糖病CDG I型，遗传性肺气肿，先天性甲状腺功能亢进症，成骨不全，遗传性低纤维蛋白原血症，ACT缺乏症，尿崩症(DI)，后叶激素运载蛋白性DI，肾性DI，夏-马-图三氏综合征，佩-梅二氏病，神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化，进行性核上性麻痹，皮克氏病，若干聚谷氨酰胺神经障碍，例如亨廷顿氏病，I型脊髓小脑性共济失调，脊髓与延髓肌肉萎缩，齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩，和肌强直性营养不良，以及海绵状脑病，例如遗传性克-雅二氏病，法布里氏病和斯-施二氏综合征，C0PD,干眼病和斯耶格伦氏病。出于本发明的目的，化学兀素符合Periodic Table of the Elements, CASversion, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed。另外，有机化学的一般原理参见“Organic Chemistry，，，Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito : 1999 和“March’s Advanced Organic Chemistry，，, 5 th Ed. , Ed. Smith, Μ. B.和 March, J. , JohnWiley & Sons, New York :2001，其完整内容引用在此作为参考。出于本发明的目的，化学兀素符合Periodic Table of theElements, CASversion, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry，，，Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito :1999和“March’s Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed. ,Ed. Smith,M. B.和 March, J. , JohnWiley & Sons, New York :2001 中。 本文所用的术语“脂族基”涵盖术语烷基，烯基，炔基，它们各自任选地如下所述被取代。本文所用的“烷基”表示含有1-8个(例如1-6个或1-4个)碳原子的饱和脂族烃基团。烷基可以是直链或支链的。烷基的实例包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正庚基或2-乙基己基。烷基可以(也就是任选地)被一个或多个取代基取代，例如卤素，环脂族基[例如环烷基或环烯基]，杂环脂族基[例如杂环烷基或杂环烯基]，芳基，杂芳基，烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，酰基[例如(脂族基)羰基，(环脂族基)羰基或(杂环脂族基)羰基]，硝基，氰基，酰氨基[例如(环烷基烷基)羰 基氣基，芳基擬基氣基，芳烧基擬基氣基，(杂环烧基)擬基氣基，(杂环烧基烧基)擬基氣基，杂芳基擬基氣基，杂芳烧基擬基氣基]，氣基[例如脂族基氣基，环脂族基氣基或杂环脂族基氣基]，横酸基[例如脂族基横酸基]，亚横酸基，硫烧基，横氧基，服，硫服，氣横酸基，磺酰胺，氧代，羧基，氨基甲酰基，环脂族基氧基，杂环脂族基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳基烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基或羟基。取代烷基的某些实例包括羧基烷基(例如H00C-烷基，烷氧基羰基烷基和烷基羰基氧基烷基)，氰基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，酰基烷基，羟基烷基，芳烷基，(烷氧基芳基)烷基，(磺酰基氨基)烷基(例如(烧基横酸基氣基)烧基)，氣基烧基，酸氣基烧基，(环脂族基)烧基，氛基烧基或齒代烷基，但不限于此。本文所用的“烯基”表示含有2-8个(例如2-6个或2_4个)碳原子和至少一条双键的脂族碳基团。象烷基一样，烯基可以是直链或支链的。烯基的实例包括但不限于烯丙基，异丙烯基，2- 丁烯基和2-己烯基。烯基可以任选地被一个或多个取代基取代，例如卤素，环脂族基，杂环脂族基，芳基，杂芳基，烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，酰基[例如(环脂族基)擬基或(杂环脂族基)擬基]，硝基，氰1基，酸基[例如脂族基擬基，环脂族基擬基，芳基擬基，杂环脂族基擬基或杂芳基擬基]，酸氣基[例如(环烧基烧基)擬基氣基，芳基擬基氣基，芳烧基擬基氣基，(杂环烧基)擬基氣基，(杂环烧基烧基)擬基氣基，杂芳基擬基氣基，杂芳烧基擬基氣基烧基氣基擬基，环烧基氣基擬基，杂环烧基氣基擬基，芳基氣基擬基或杂芳基氨基羰基]，氨基[例如脂族基氨基或脂族基磺酰基氨基]，磺酰基[例如烷基磺酰基，环脂族基磺酰基或芳基磺酰基]，亚磺酰基，硫烷基，磺氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代，羧基，氨基甲酰基，环脂族基氧基，杂环脂族基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳基烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基或羟基。本文所用的“炔基”表示含有2-8个(例如2-6个或2_4个)碳原子和至少一条叁键的脂族碳基团。炔基可以是直链或支链的。炔基的实例包括但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可以任选地被一个或多个取代基取代，例如芳酰基，杂芳酰基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，硝基，羧基，氰基，齒素，羟基，磺基，巯基，硫烧基[例如脂族基硫烧基或环脂族基硫烧基]，亚横酸基[例如脂族基亚横酸基或环脂族基亚磺酰基]，磺酰基[例如脂族基磺酰基，脂族基氨基磺酰基或环脂族基磺酰基]，酰氨基[例如氣基擬基，烧基氣基擬基，烧基擬基氣基，环烧基氣基擬基，杂环烧基氣基擬基，环烧基擬基氣基，芳基氣基擬基，芳基擬基氣基，芳烧基擬基氣基，(杂环烧基)擬基氣基，(环烧基烧基)擬基氣基，杂芳烧基擬基氣基，杂芳基擬基氣基或杂芳基氣基擬基]，服，硫服，氣横酸基，横酸胺，烧氧基擬基，烧基擬基氧基，环脂族基，杂环脂族基，芳基，杂芳基，酸基[例如(环脂族基)羰基或(杂环脂族基)羰基]，氨基[例如脂族基氨基]，磺氧基，氧代，竣基，氣基甲酸基，(环脂族基)氧基，(杂环脂族基)氧基或(杂芳基)烧氧基。本文所用的“酰氨基”涵盖“氨基羰基”和“羰基氨基”。这些术语在单独或者与另一基团结合使用时表示酰氨基，例如用于末端时的N (RxRy) -C (O)-或RyC (O) -N (Rx)-和用于内部时的-C(O)-N(Rx)-或-N(Rx)-C(O)-,其中RIPRy是如下所定义的。酰氨基的实例包括烧基酸氣基(例如烧基擬基氣基或烧基擬基氣基)，(杂环脂族基)酸氣基，(杂芳烧基)酰氨基，(杂芳基)酰氨基，(杂环烷基)烷基酰氨基，芳基酰氨基，芳烷基酰氨基，(环烷基)烧基酸氣基或环烧基酸氣基。本文所用的“氨基”表示-NRxRy，其中Rx和Ry各自独立地为氢，烷基，环脂族基，(环脂族基)脂族基，芳基，芳脂族基，杂环脂族基，(杂环脂族基)脂族基，杂芳基，竣基，硫烧基，亚横酸基，横酸基，(脂族基)擬基，(环脂族基)擬基，((环脂族基)脂族基)擬基， 芳基羰基，(芳脂族基)羰基，(杂环脂族基)羰基，((杂环脂族基)脂族基)羰基，(杂芳基)羰基或(杂芳脂族基)羰基，它们各自是如本文所定义的和任选被取代的。氨基的实例包括烷基氨基，二烷基氨基或芳基氨基。当术语“氨基”不是末端基团时(例如烷基羰基氨基)，它是由-NRx-所代表的。Rx具有与上述定义相同的含义。本文所用的单独或者作为更大基团“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的“芳基”表示单环(例如苯基)，二环(例如茚基，萘基，四氢萘基，四氢茚基)和三环(例如芴基，四氢芴基，四氢蒽基，蒽基)的环系，其中单环的环系是芳族的或者二环或三环环系中的至少一个环是芳族的。二环和三环的基团包括苯并稠合的2-3元碳环的环。例如，苯并稠合的基团包括与两个或多个C4_8碳环基团稠合的苯基。芳基任选地被一个或多个取代基取代，包括脂族基[例如烧基，稀基或块基];环脂族基；(环脂族基)脂族基；杂环脂族基；(杂环脂族基)脂族基；芳基；杂芳基；烧氧基；(环脂族基)氧基；(杂环脂族基)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳脂族基)氧基；(杂芳脂族基)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在苯并稠合的二环或三环芳基的非芳族碳环上)；硝基；羧基；酰氨基；酰基[例如脂族基擬基；(环脂族基)擬基；((环脂族基)脂族基)擬基；(芳脂族基)擬基；(杂环脂族基)羰基；((杂环脂族基)脂族基)羰基；或(杂芳脂族基)羰基];磺酰基[例如脂族基横酸基或氣基横酸基];亚横酸基[例如脂族基亚横酸基或环脂族基亚横酸基];硫烧基[例如脂族基硫烧基];氰1基；齒素；轻基；疏基；横氧基；服；硫服；氣横酸基；横酸胺；或氨基甲酰基。作为替代选择，芳基可以是未取代的。取代的芳基的非限制性实例包括卤代芳基[例如一 _，二(例如对，间-二卤代芳基)和(三卤代)芳基];(羧基)芳基[例如(烷氧基羰基)芳基，((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基];(酰氨基)芳基[例如(氨基羰基)芳基，(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基，(烷基羰基)氨基芳基，(芳基氨基羰基)芳基和(((杂芳基)氨基)羰基)芳基];氨基芳基[例如((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基];(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰基)芳基[例如(氨基磺酰基)芳基];(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基，((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烧基横酸基)氣基)烧基)芳基；((杂环脂族基)擬基)芳基；((烧基横酸基)烧基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤代烷基)芳基；对-氨基-间-烷氧基羰基芳基；对-氨基-间-氰基芳基；对- 素-间-氨基芳基；或(间-(杂环脂族基)-邻-(烷基))芳基。本文所用的“芳脂族基”例如“芳烷基”，表示被芳基取代的脂族基团(例如Cy烷基)。“脂族基”，“烷基”和“芳基”是如本文所定义的。芳脂族基，例如芳烷基的实例为苄基。本文所用的“芳烧基”表不被芳基取代的烧基(例如Cu烧基)。“烧基”和“芳基”都已经如上所定义。芳烷基的实例为苄基。芳烷基任选地被一个或多个取代基取代，例如脂族基[例如烷基，烯基或炔基，包括羧基烷基，羟基烷基或齒代烷基，例如三氟甲基]，环脂族基[例如环烧基或环稀基]，(环烧基)烧基，杂环烧基，(杂环烧基)烧基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳烷基氧基，芳酸基，杂芳酸基，硝基，竣基，烧氧基擬基，烧基擬基氧基，酸氣基[例如氣基擬基，烧基擬基氣基，环烧基擬基氣基，(环烧基烧基)擬基氣基，芳基擬基氣基，芳烧基擬基氣基，(杂环烧基)擬基氣基，(杂环烧基烧基)擬基氣基，杂芳基擬基氣基或杂芳烧基擬基氣基]，氰1基，卤素，羟基，酰基，巯基，烷基硫烷基，磺氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代或氨基甲酰基。本文所用的“二环的环系”包括构成两个环的8-12(例如9，10或11)元结构，其中这两个环具有至少一个共用原子(例如共用2个原子)。二环的环系包括二环脂族基(例如二环烷基或二环烯基)，二环杂脂族基，二环芳基和二环杂芳基。本文所用的“环脂族基”涵盖“环烷基”和“环烯基”，它们各自任选地如下所述被取代。本文所用的“环烷基”表示3-10个(例如5-10个)碳原子的饱和碳环单或二环(稠合或桥连)环。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，降冰片基，立方烷基(cubyl)，八氢茚基，十氢萘基，二环[3. 2. I]辛基，二环[2. 2. 2]辛基，二环[3. 3. I]壬基，二环[3. 3. 2.]癸基，二环[2. 2. 2]辛基，金刚烷基，氮杂环烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基。本文所用的“环烯基”表示具有一或多条双键的3-10个(例如4-8个)碳原子的非芳族碳环的环。环烯基的实例包括环戊烯基，1，4-环己二烯基，环庚烯基，环辛烯基，六氢茚基，八氢萘基，环己烯基，环戊烯基，二环[2. 2. 2]辛烯基或二环[3. 3. I]壬烯基。环烷基或环烯基可以可选地被一个或多个取代基取代，例如脂族基[例如烧基，稀基或块基]，环脂族基，(环脂族基)脂族基，杂环脂族基，(杂环脂族基)脂族基，芳基，杂芳基，烷氧基，(环脂族基)氧基，(杂环脂族基)氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，(芳脂族基)氧基，(杂芳脂族基)氧基，芳酰基，杂芳酰基，氨基，酰氨基[例如(脂族基)羰基氣基，(环脂族基)擬基氣基，((环脂族基)脂族基)擬基氣基，(芳基)擬基氣基，(芳脂族基)擬基氣基，(杂环脂族基)擬基氣基，((杂环脂族基)脂族基)擬基氣基，(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族基)羰基氨基]，硝基，羧基[例如H00C-，烷氧基羰基或烷基羰基氧基]，酰基[例如(环脂族基)羰基，((环脂族基)脂族基)羰基，(芳脂族基)羰基，(杂环脂族基)羰基，((杂环脂族基)脂族基)羰基或(杂芳脂族基)羰基]，氰基，卤素，轻基，疏基，横酸基[例如烧基横酸基和芳基横酸基]，亚横酸基[例如烧基亚横酸基]，硫烧基[例如烧基硫烧基]，横氧基，服，硫服，氣横酸基，横酸胺，氧代或氣基甲酸基。本 文所用的“环状结构部分”包括环脂族基，杂环脂族基，芳基或杂芳基，它们各自已经如前文所定义。本文所用的术语“杂环脂族基”涵盖杂环烷基和杂环烯基，它们各自任选地如下所述被取代。本文所用的“杂环烷基”表示3-10元单或二环(稠合或桥连)(例如5-至10-元单或二环)饱和的环结构，其中一个或多个环原子是杂原子(例如N，0，S或其组合)。杂环烷基的实例包括哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，I, 4- 二氧杂环戊烷基，I, 4- 二噻烷基，I, 3- 二氧杂环戊烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，硫吗啉基，八氢苯并呋喃基，八氢苯并吡喃基，八氢苯并噻喃基，八氢吲哚基，八氢吡啶基，十氢喹啉基，八氢苯并[b]噻吩基，2-氧杂-二环[2. 2. 2]辛基，I-氮杂-二环[2. 2. 2]辛基，3-氮杂-二环[3. 2. I]辛基和2，6-二氧杂-三环[3.3. I. 03’7]壬基。单环的杂环烷基可以与苯基稠合，例如四氢异喹啉。本文所用的“杂环烯基”表示具有一条或多条双键的单或二环(例如5-至10-元单或二环)非芳族环结构，其中一个或多个环原子是杂原子(例如N，0或S)。单环和二环的杂脂族基团是按照标准化学命名加以编号的。杂环烷基或杂环烯基可以可选地被一个或多个取代基取代，例如脂族基[例如烷基，稀基或块基]，环脂族基，(环脂族基)脂族基，杂环脂族基，(杂环脂族基)脂族基，芳基，杂芳基，烷氧基，(环脂族基)氧基，(杂环脂族基)氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，(芳脂族基)氧基，(杂芳脂族基)氧基，芳酰基，杂芳酰基，氨基，酰氨基[例如(脂族基)羰基氨基，(环脂族基)擬基氣基，((环脂族基)脂族基)擬基氣基，(芳基)擬基氣基，(芳脂族基)擬基氣基，(杂环脂族基)擬基氣基，((杂环脂族基)脂族基)擬基氣基，(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族基)羰基氨基]，硝基，羧基[例如H00C-，烷氧基羰基或烷基羰基氧基]，酰基[例如(环脂族基)羰基，((环脂族基)脂族基)羰基，(芳脂族基)羰基，(杂环脂族基)羰基，((杂环脂族基)脂族基)羰基或(杂芳脂族基)羰基]，硝基，氰基，卤素，轻基，疏基，横酸基[例如烧基横酸基或芳基横酸基]，亚横酸基[例如烧基亚横酸基]，硫烧基[例如烧基硫烧基]，横氧基，服，硫服，氣横酸基，横酸胺，氧代或氣基甲酸基。本文所用的“杂芳基”表示具有4至15个环原子的单环，二环或三环环系，其中一个或多个环原子是杂原子(例如N，O, S或其组合)，其中单环环系是芳族的或者二环或三环环系中的至少一个环是芳族的。杂芳基包括具有2至3个环的苯并稠合环系。例如，苯并稠合的基团包括苯并稠合于一个或两个4至8元杂环脂族基团(例如吲嗪基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，喹啉基或异喹啉基)。一些杂芳基的实例是氮杂环丁烷基，吡啶基，IH-吲唑基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，异喹啉基，苯并噻唑基，咕吨，噻吨，吩噻嗪，二氢吲哚，苯并[1，3] 二氧杂环戊烯，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，噌啉基，喹啉基，喹唑啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，异喹啉基，4H-喹嗪基，苯并-1，2，5-噻二唑基或1，8-萘啶基。单环杂芳基非限制性地包括呋喃基，噻吩基，2H-吡咯基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，I, 3，4-噻二唑基，2H-吡喃基，4-H-吡喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡唑基，吡嗪基或1，3，5-三嗪基。单环杂芳基是按照标准化学命名加以编号的。二环杂芳基非限制性地包括吲嗪基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，喹啉基，异喹啉基，吲嗪基，异吲哚基，吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，I, 8-萘啶基或蝶啶基。二环杂芳基是按照标准化学命名加以编号的。杂芳基为任选被一个或多个取代基取代，例如脂族基[例如烷基，烯基或炔基];环脂族基；(环脂族基)脂族基；杂环脂族基；(杂环脂族基)脂族基；芳基；杂芳基；烧氧基；(环脂族基)氧基；(杂环脂族基)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳脂族基)氧基；(杂芳脂族基)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在二环或三环杂芳基的非芳族碳环或杂环的环上)；羧基；酰氨基；酰基[例如脂族基羰基；(环脂族基)羰基；((环脂族基)脂族基)擬基；(芳脂族基)擬基；(杂环脂族基)擬基；((杂环脂族基)脂族基)擬 基；或(杂芳脂族基)擬基];横酸基[例如脂族基横酸基或氣基横酸基];亚横酸基[例如脂族基亚横酸基];硫烧基[例如脂族基硫烧基];硝基；氛基；齒素；轻基；疏基；横氧基；服；硫服；氨磺酰基；磺酰胺；或氨基甲酰基。作为替代选择，杂芳基可以是未取代的。取代的杂芳基的非限制性实例包括(卤代)杂芳基[例如一-和二 _(卤代)杂芳基];(羧基)杂芳基[例如(烷氧基羰基)杂芳基];氰基杂芳基；氨基杂芳基[例如((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基];(酰氨基)杂芳基[例如氨基擬基杂芳基，((烧基擬基)氣基)杂芳基，((((烧基)氣基)烧基)氣基擬基)杂芳基，
(((杂芳基)氣基)擬基)杂芳基，((杂环脂族基)擬基)杂芳基和((烧基擬基)氣基)杂芳基];(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰基)杂芳基[例如(氨基磺酰基)杂芳基];(磺酰基)杂芳基[例如(烷基磺酰基)杂芳基];(羟基烷基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；[((二烷基)氨基)烷基]杂芳基；(杂环脂族基)杂芳基；(环脂族基)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基[例如(烷基羰基)杂芳基];(烷基)杂芳基和(卤代烷基)杂芳基[例如三卤代烷基杂芳基]。本文所用的“杂芳脂族基(例如杂芳烷基)”表示被杂芳基取代的脂族基团(例如CV4烷基)。“脂族基”，“烷基”和“杂芳基”已经如上所定义。本文所用的“杂芳烧基”表不被杂芳基取代的烧基(例如Cu烧基)。“烧基”和“杂芳基”都已经如上所定义。杂芳烷基任选地被一个或多个取代基取代，例如烷基(包括竣基烧基，轻基烧基和齒代烧基，例如二氣甲基)，稀基，块基，环烧基，(环烧基)烧基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳烷基氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，氣基擬基，烧基擬基氣基，环烧基擬基氣基，(环烧基烧基)擬基氣基，芳基擬基氣基，芳烧基擬基氣基，(杂环烧基)擬基氣基，(杂环烧基烧基)擬基氣基，杂芳基擬基氣基，杂芳烧基擬基氣基，氰1基，齒素，轻基，酸基，疏基，烧基硫烧基，横氧基，服，硫服，氣横酸基，横酰胺，氧代或氨基甲酰基。
本文所用的“环状结构部分”包括环烷基，杂环烷基，环烯基，杂环烯基，芳基或杂芳基，它们各自已经如前文所定义。本文所用的“酰基”表示甲酰基或Rx-C (O)-(例如烷基-C (O) _，也称之为“烷基羰基”)，其中Rx和“烷基”已经如前文所定义。乙酰基和新戊酰基为酰基的实例。本文所用的“芳酰基”或“杂芳酰基”表示芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分任选地如前文所定义被取代。本文所用的“烷氧基”表示烷基-0-，其中“烷基”已经如前文所定义。本文所用的“氨基甲酰基”表示具有结构-O-CO-NRxRy或-NRx-CO-O-Rz的基团，其 中Rx和Ry已经如上所定义且Rz可以为脂族基，芳基，芳脂族基，杂环脂族基，杂芳基或杂芳脂族基。本文所用的“羧基”表示用作末端基团时的-C00H，-COORx, -OC(O)H, -OC(O)Rx ;或者用作内部基团时的-OC (O)-或-C (O) O-。本文所用的“卤代脂族基”表示被1，2或3个卤素取代的脂族基团。例如，术语卤代烷基包括基团-CF3。本文所用的“巯基”表示-SH。本文所用的“磺基”表示用于末端时的-SO3H或-SO3Rx,或者用于内部时的-S (O) 3_。本文所用的“磺酰基氨基”基团表示用于末端时的结构-NRx-S(O)2-NRyRz和用于内部时的结构-NRx-S (O)2-NRy-，其中Rx，Ry和Rz已经如上所定义。本文所用的“氨磺酰基”基团表示用于末端时的结构-S(O)2-NRxRy或-NRx-S (O) 2-Rz ;或者用于内部时的结构-S (O) 2-NRx-或-NRx-S (O) 2_，其中Rx，Ry和Rz是如上所定义的。本文所用的“硫烷基”表示用于末端时的-S-Rx和用于内部时的-S-，其中Rx已经如上所定义。硫烷基的实例包括烷基硫烷基。本文所用的“亚磺酰基”表示用于末端时的-S (O) -Rx和用于内部时的-S (O) _，其中Rx已经如上所定义。本文所用的“磺酰基”表示用于末端时的-S(O)2-Rx和用于内部时的-S(O)2-，其中Rx已经如上所定义。本文所用的“亚砜氧基”表示用于末端时的-O-SO-Rx或-SO-O-Rx和用于内部时的-O-S (O)-或-S (O) -0-，其中Rx已经如上所定义。本文所用的“齒素”或“齒素”表示氟，氯，溴或碘。本文所用的“烷氧基羰基”被术语羧基所涵盖，单独或者与另一基团结合用于表示诸如烧基-O-C (O)-等基团。本文所用的“烷氧基烷基”表示烷基，例如烷基-O-烷基_，其中烷基已经如上所定义。本文所用的“羰基”表示-C (O) _。本文所用的“氧代”表示=0。本文所用的“氨基烷基”表示结构(RxRy) N-烷基_。本文所用的“氰基烷基”表示结构(NC)-烷基_。本文所用的“脲”基表示结构-NRx-CO-NRyRz,且“硫脲”基表示用于末端时的结构-NRx-CS-NRyRz和用于内部时的-NRx-CO-NRy-或-NRx-CS-NRy-，其中Rx，Ry和Rz已经如上所定义。本文所用的“胍”基表示结构-N=C(N(RxRy))N(RxRy)，其中Rx和Ry已经如上所定义。本文所用的术语“脒”基表示结构-C=(NRx)N(RxRy)，其中Rx和Ry已经如上所定义。一般而言，术语“邻位”表示包括两个或多个碳原子的基团上的取代基位置，其中取代基附着于相邻的碳原子。一般而言，术语“孪位”表示包括两个或多个碳原子的基团上的取代基位置，其中取代基附着于相同的碳原子。术语“末端”和“内部”表示取代基内基团的位置。当基团存在于不进一步键合于化学结构其余部分的取代基末端时，该基团是末端的。羧基烷基，即RxO(O)C-烷基是用于 末端的羧基的实例。当基团存在于键合于化学结构其余部分的取代基中间时，该基团是内部的。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)
0-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)是用于内部的羧基的实例。本文所用的术语“脒“基表示结构-C=(NRx)N(RxRy)，其中Rx和Ry已经如上所定义。本文所用的“环状基团”包括单_，二-和三-环的环系，包括环脂族基，杂环脂族基，芳基或杂芳基，它们各自已经如前文所定义。本文所用的“桥连二环的环系”表示二环的杂环脂族环系或二环的环脂族环系，其中这些环是桥连的。桥连二环环系的实例包括但不限于金刚烷基，降冰片基，二环[3.2.1]辛基，二环[2. 2. 2]辛基，二环[3. 3. I]壬基，二环[3. 2. 3]壬基，2-氧杂二环[2. 2. 2]辛基，
1-氮杂二环[2.2. 2]辛基，3-氮杂二环[3. 2. I]辛基和2，6- 二氧杂-三环[3. 3. I. O3，7]壬基。桥连二环环系可以任选地被一个或多个取代基取代，例如烷基(包括羧基烷基，羟基烷基和齒代烧基例如二氣甲基)，稀基，块基，环烧基，(环烧基)烧基，杂环烧基，(杂环烧基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳烷基氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，氨基羰基，烷基擬基氣基，环烧基擬基氣基，(环烧基烧基)擬基氣基，芳基擬基氣基，芳烧基擬基氣基，(杂环烧基)擬基氣基，(杂环烧基烧基)擬基氣基，杂芳基擬基氣基，杂芳烧基擬基氣基，氰基，齒素，羟基，酰基，巯基，烷基硫烷基，磺氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代或氨基甲酰基。本文所用的“脂族链”表示支链或直链脂族基团(例如烷基，烯基或炔基)。直链脂族链具有结构-[CH2]V-，其中V是1-6。支链脂族链是被一个或多个脂族基团取代的直链脂族链。支链脂族链具有结构_[CHQ]V_，其中Q是氢或脂族基团；不过，Q应当在至少一种情形中是脂族基团。术语脂族链包括烷基链，烯基链和炔基链，其中烷基，烯基和炔基是如上所定义的。措辞“任选被取代的”与措辞“取代或未取代的”可互换使用。如本文所述，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基取代，例如上文所一般性阐述的，或者如本发明的特定大类，小类和品种所例证的。如本文所述，变量R1, R2, R3和R4以及式I所含有的其它变量涵盖具体的基团，例如烷基和芳基。除非另有注解，就变量R1, R2, R3和R4和其中所含有的其它变量而言的每个具体基团可以可选地被一个或多个本文所述取代基取代。具体基团的每个取代基进一步可选地被一至三个齒素，氰基，氧代基，烷氧基，羟基，氨基，硝基，芳基，齒代烧基和烧基取代。例如，烧基可以被烧基硫烧基取代，烧基硫烧基可以可选地被一至二个齒素，氰1基，氧代基，烧氧基，轻基，氣基，硝基，芳基，齒代烧基和烧基取代。作为附加的实例，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分可以可选地被一至三个卤素，氰基，烷氧基，羟基，硝基，卤代烷基和烷基取代。当两个烷氧基键合于相同原子或相邻原子时，这两个烷氧基可以与它们所键合的原子一起构成一个环。
一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“任选”，都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团所代替。具体的取代基是如上文定义和下文化合物说明及其实施例所述的。除非另有说明，可选被取代的基团可以在该基团每个可取代的位置上具有取代基，若任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定组的取代基所取代，则取代基可以在每个位置上是相同或不同的。环取代基，例如杂环烷基可以键合于另一个环，例如环烷基，构成螺-二环的环系，例如两个环共享一个共用原子。正如本领域普通技术人员将认识到的，本发明所关注的取代基组合是形成稳定的或化学上可行的化合物的那些组合。本文所用的措辞“至多”表示O或等于或小于下列措辞中的数字的任意的整数。例如，“至多3个”表示0，1，2和3中的任意一个。本文所用的措辞“稳定的或化学上可行的”表示在受到用于它们制备，检测，优选回收，纯化的条件和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在有些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其它化学反应性条件的存在下，在40°C或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。本文所用的有效量被定义为赋予所治疗的患者以治疗效果所需的量，通常基于患者的年龄，体表面积，体重和健康状况加以确定。动物与人用剂量的相互关系(基于每平方米机体表面的毫克数)如 Freireich 等，Cancer Chemother. Rep. ,50 :219(1966)所述。从患者的身高和体重可以近似地确定体表面积。例如参见Scientific Tables,GeigyPharmaceuticals, Ards ley, New York, 537 (1970)。本文所用的“患者”表示哺乳动物，包括人。除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构，非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每个不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构，非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。化合物本发明的化合物为有用的ABC转运蛋白的调节剂并且用于治疗ABC转运蛋白介导的疾病。化合物本发明包括式I的化合物，
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求I的化合物，其中R’工为
3.权利要求2的化合物，其中R’工为
4.权利要求I的化合物，其中R’工为
5.权利要求4的化合物，其中R’工为
6.权利要求I的化合物，其中m为0-2。
7.权利要求6的化合物，其中m为O。
8.权利要求6的化合物，其中m为I。
9.权利要求I的化合物，其中Rm独立地为-ZmR11，其中Zm各自独立地为键或Cy烷基链，其中Zm中的至多两个碳单元任选和独立地被-CO-，-CONRn-, -CHRn-, -CO2-, -OCO-, -NRnCO2_，-O-, -OCONRn-, -NRnCO-, -S-, -SO-, -SO2-或-NRn-替代。
10.权利要求9的化合物，其中RM独立地为-ZmR11，其中Zm各自独立地为键或CV4烷基链，其中Zm中的至多两个碳单元任选和独立地被-C0NRn-，-CO2-, -O-, -CHRn-或-NRn-替代。
11.权利要求I的化合物，其中R11独立地为Rn，齒素，-OH,-NH2或-CN。
12.权利要求I的化合物，其中Rn独立地为氢，C1-C6脂族基或C3-C6环脂族基。
13.权利要求I的化合物，其中Rm不存在或选自-CH2OH,NHC(O)Me, Et, Me, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OMe, -CH2CH2OH, -C(O)0H,卤素，OH, C(O)NHMe, C(O)NH2, -CH2CH(OH)CH2OH, NH2,OMe，CH2CN, CH2CH2SO2CH3, CH2C0NHCN, CONMe2 或 CN。
14.权利要求I的化合物，其中Rp为C1-C6脂族基，其中至多其中的两个碳单元任选和独立地被-CO-，-CS-, -CONRn-, -CO2-, -NRnCO2-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-或-NRn-替代。
15.权利要求I的化合物，其中η为1-2。
16.权利要求15的化合物，其中η为I。
17.权利要求I的化合物，其中R1为任选取代的C1-C6脂族基。
18.权利要求17的化合物，其中R1为C1-C6脂族基。
19.权利要求17的化合物，其中R1为Me。
20.权利要求I的化合物，其中R1为-CN。
21.权利要求I的化合物，其中R2为氢或C1-C6烷基。
22.权利要求I的化合物，其中R2为氢。
23.权利要求I的化合物，其中&和1 ’3与结合它们的碳原子一起形成任选被1，2或3个取代基取代的3，4，5或6元环烷基。
24.权利要求23的化合物，其中R3，R’3和结合它们的碳原子构成任选取代的环丙基或环戊基。
25.权利要求23的化合物，其中R3，R’3和结合它们的碳原子形成环丙基或环戊基。
26.权利要求I的化合物，其中R3，R’3和结合它们的碳原子形成环丙基。
27.权利要求I的化合物，其中R4为任选被1，2或3个-ZeR8取代的苯基，其中Ze各自独立地为键或任选取代的支链或直链C1-C6脂族基链，其中Ze中的至多两个碳单元任选和独立地被-CO-，-CONRc-, -CO2-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-或-NRg-替代；R8 各自独立地为 Rc，卤素，-OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3或-OCF3 ;且Re各自独立地为氢，任选取代的C1-C8脂族基，任选取代的环脂族基，任选取代的杂环脂族基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
28.权利要求27的化合物，其中两次出现的-ZeR8与结合它们的碳一起形成带有至多3个独立地选自0，NH, NRc和S的环原子的4-8元饱和，部分饱和或芳族环。
29.权利要求I的化合物，其中R4选自
30.权利要求29的化合物，其中R4为(a)。
31.权利要求29的化合物，其中R4为(b)。
32.权利要求29的化合物，其中R4为(c)。
33.权利要求29的化合物，其中R4为(d)。
34.权利要求29的化合物，其中R4为(e)。
35.权利要求29的化合物，其中R4为(f)。
36.权利要求29的化合物，其中R4为(g)。
37.权利要求29的化合物，其中R4为(h)。
38.权利要求29的化合物，其中R4为⑴。
39.权利要求29的化合物，其中R4为(j)。
40.权利要求29的化合物，其中R4为(k)。
41.权利要求I的化合物，具有式II
42.权利要求41的化合物，其中m为O。
43.权利要求41的化合物，其中n为I。
44.权利要求41的化合物，其中n为2。
45.权利要求41的化合物，其中R1选自H，甲基，こ基，异-丙基，叔-丁基，-CN,F或Cl。
46.权利要求45的化合物，其中R1为甲基。
47.权利要求45的化合物，其中R1为Cl。
48.权利要求45的化合物，其中R1为-CN。
49.权利要求41的化合物，其中所述化合物具有式IIA
50.权利要求49的化合物，其中R’选自
51.权利要求50的化合物，其中R’I为
52.权利要求50的化合物，其中R’I为
53.权利要求50的化合物，其中R’I为
54.权利要求50的化合物，其中R’1为
55.权利要求41的化合物，其中所述化合物具有式IIB
56.权利要求55的化合物，其中R’选自
57.权利要求56的化合物，其中R’i为
58.权利要求56的化合物，其中R’i为
59.权利要求56的化合物，其中R’i为
60.权利要求56的化合物，其中R’i为
61.权利要求I的化合物，其中所述化合物具有式III
62.权利要求61的化合物，其中所述化合物具有式IIIA
63.权利要求61的化合物，其中所述化合物具有式IIIB
64.权利要求I的化合物，其中所述化合物具有式IV
65.权利要求64的化合物，其中所述化合物具有式IVA
66.权利要求64的化合物，其中所述化合物具有式IVB
67.权利要求I的化合物，其中所述化合物具有式V:
68.权利要求67的化合物，其中所述化合物具有式VA
69.权利要求67的化合物，其中所述化合物具有式VB
70.式VI的化合物
71.权利要求70的化合物，其中R4选自
72.权利要求71的化合物，其中R4为(b)。
73.权利要求70的化合物，其中R1为甲基。
74.权利要求70的化合物，其中所述化合物具有式VIA
75.权利要求74的化合物，其中R1为甲基。
76.权利要求74的化合物，其中R’丨为
77.权利要求74的化合物，其中R’i为
78.权利要求70的化合物，其中所述化合物具有式VIB
79.权利要求78的化合物，其中R1为甲基。
80.选自表I的化合物。
81.药物组合物,该组合物包含 ⑴权利要求I或70的化合物；和 (ii)药学上可接受的载体。
82.权利要求81的组合物，该组合物进ー步包含溶粘蛋白剂，支气管扩张药，抗生素，抗感染剂，抗炎剂，CFTR调节剂或营养剂。
83.调节CFTR活性的方法，该方法包括使所述CFTR接触权利要求I或70的化合物的步骤。
84.治疗患者疾病或减轻患者疾病严重性的方法,其中所述疾病选自囊性纤维化,遗传性肺气肿，遗传性血色素沉着症，凝血-纤维蛋白溶解缺陷症，例如蛋白C缺陷症，I型遗传性血管性水肿,脂质加工缺陷症,例如家族性高胆固醇血症,I型乳糜微粒血症,无P月旨蛋白血症，溶酶体贮积病，例如I-细胞疾病/假性-赫尔勒综合症，粘多糖病，桑德霍夫/泰-萨克斯病，克里格勒-纳贾尔综合症II型，多内分泌腺病/高胰岛素血症，糖尿病，拉伦侏儒症，髓过氧化物酶缺乏症，原发性甲状旁腺机能減退症，黑色素瘤，聚糖病CDG I型，先天性甲状腺功能亢进症，成骨不全，遗传性低纤维蛋白原血症，ACT缺乏症，尿崩症(DI)，后叶激素运载蛋白性DI，肾性DI，夏-马-图三氏综合征，佩-梅ニ氏病，神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化，进行性核上性麻痹，皮克氏病，若干聚谷氨酰胺神经障碍，例如亨廷顿氏病，I型脊髄小脑性共济失调，脊髄与延髄肌肉萎縮，齿状核红核苍白球丘脑下部核萎縮，和肌強直性营养不良，以及海绵状脑病，例如遗传性克-雅ニ氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起)，法布里氏病，斯-施ニ氏综合征，C0PD,干眼病或斯耶格伦氏病，该方法包括对所述患者给予有效量的权利要求I或70的化合物的步骤。
85.用于体外或体内測定生物样品中CFTR或其片段活性的试剂盒，该试剂盒包括 (i)包含根据权利要求I或70的化合物的组合物；和 (ii)关于下列内容的说明书a)使该组合物与该生物样品接触；和 b)測定所述CFTR或其片段的活性。
86.权利要求85的试剂盒，该试剂盒进一歩包括关于下列内容的说明书 a)使额外的组合物接触所述生物样品； b)在有所述额外化合物存在下測定所述CFTR或其片段的活性，和 c)比较在有额外化合物存在下所述CFTR的活性与在有权利要求I或70的化合物存在下所述CFTR的活性。
全文摘要
本发明的化合物及其药学上可接受的组合物用作ATP-结合弹夹(“ABC”)转运蛋白或其片段，包括囊性纤维化跨膜传导调节因子(“CFTR”)的调节剂。本发明也涉及使用本发明的化合物治疗CFTR介导的疾病的方法。
文档编号A61P27/02GK102863432SQ201210355068
公开日2013年1月9日 申请日期2008年5月9日 优先权日2007年5月9日
发明者S·哈迪达鲁阿, P·D·J·格鲁滕休斯, 周竞兰, B·贝尔, M·米勒, J·麦卡特内 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司