专利名称：阿达帕林及维生素e复方乳膏及其配制方法
技术领域：
本发明涉及含有阿达帕林及维生素E的复方乳膏剂及其制备方法，该乳膏剂可用于治疗黄褐斑。
背景技术：
黄褐斑是ー种临床上常见的颜面部色素障碍性皮肤病，系由多种原因引起的黑素细胞活性增高，使黑素过多沉积于皮肤形成色斑。黑素的合成是个极其复杂的过程，黑素细胞(MC)内的酪氨酸在酪氨酸酶(TYR)作用下与氧结合成为ニ羟苯丙氨酸(多巴)，多巴形成后又在酪氨酸酶的作用下氧化失去两个氢原子变为多巴醌，多巴醌与氧结合后，经过ー系列变化生成黑素。黑素的合成在体内受酪氨酸酶、激素、金属离子等因素的调节，其中酪氨酸酶是皮肤黑素生物合成的主要限速酶。黑素的合成如前所述必须有三种基本物质①酪氨酸制造黑素的主要原料；②酪氨酸酶酪氨酸转变为黑素的催化剂。人类所有细胞中只有黑素细胞能合成酪氨酸酶；③氧酪氨酸在酪氨酸酶的作用下必须与氧结合才能产生黑素。目前黄褐斑的治疗包括ロ服维生素类、止血环酸、褪黑素等，局部外用维A酸、氢醌、壬ニ酸、皮质内固醇等抑制黑素合成，使用避光剂(如氧化锌、ニ氧化肽等)，化学剥脱角质层或化学皮肤沙磨去除黑色素及用染料激光破坏黑素颗粒等。维A酸可抑制酪氨酸酶的活性，减少黑素的生成，并阻止黑素向角质细胞的转运，导致色素減退，从而可用于黄褐斑等色素性皮肤病的治疗。外用O. 1%全反式维A酸霜治疗黄褐斑获得显效。阿达帕林属于第三代全反式维A酸，与第一代和第二代全反式维A酸相比，具有性质稳定，副作用低，耐受性好等优点。治疗黄褐斑主要通过抑制酪氨酸酶活性，减少黑素形成，同时减少黑素体输入角质形成细胞而发挥作用。维生素E是天然的生物抗氧剂，能抑制自由基诱导的脂质过氧化，外用维生素E能滲透进皮肤外层并停留在真皮层，清除自由基，防止皮肤被损害。维生素E还能抑制酪氨酸酶活性，减少黑素生成。随着年龄的增长，细胞内脂褐质(老年色斑)沉着增多，维生素E可使皮肤中脂褐质含量減少，防止皮肤衰老和色素沉着，并改善皮肤弹性，对皮肤有保健滋养作用。现有技术中CN01138372. O公开了维生素E乳及CN20071002037L 6公开了维生素E霜，均作为营养保健护肤品，而CN200810004156. I公开了阿达帕林盐酸克林霉素复方凝胶剂用于治疗痤疮。目前临床治疗黄褐斑的外用制剂存在配方単一，副作用较大，现有技术需要ー种外用治疗黄褐斑，同时对皮肤又有营养保健功效的制剂。由于阿达帕林和维生素E均可抑制酪氨酸酶的活性，减少黑素生成，同时阿达帕林还阻止黑素体输入角质形成细胞，而维生素E清除自由基，防止皮肤被损害，使皮肤中脂褐质含量減少，防止皮肤衰老和色素沉着，两者合用可增强其对酪氨酸酶活性的抑制作用，増加治疗黄褐斑的疗效，同时又能防止皮肤衰老和色素沉着，改善皮肤弹性。
发明内容
本发明的目的是提供 ー种外用可治疗黄褐斑，并对皮肤有营养保健作用的乳膏，具体来讲，是ー种含阿达帕林和维生素E作为有效活性成分的乳膏。本发明的另ー个目的是提供一种含阿达帕林和维生素E作为有效活性成分乳膏的制备方法。该方法可以得到均匀细腻、易涂展、易清洗、皮肤亲和性好、稳定性高的水包油型复方乳膏。为实现上述发明目的，本发明提供的技术方案如下
一种含阿达帕林及维生素E复方乳膏，按重量百分比其中含有阿达帕林O. 08%
0.12% 和维生素 E I. 0%-2. 0%。上述阿达帕林及维生素E复方乳膏，还含有以下重量百分比的组份
硬脂酸8. 0-18. 0%，单硬脂酸甘油酯I. 0-5. 0%，十八醇I. 0-5. 0%，液体石蜡4. 0-10. 0%，白凡士林I. 0-5. 0%，丙ニ醇10. 0-25. 0%，三こ醇胺I. 0-5. 0%，十二烷基硫酸钠O. 1-1. 0%，咪唑亚胺脲 O. 05-0. 5%,纯净水 40. 0%-70. 0%。本发明提供了制备上述阿达帕林及维生素E复方乳膏的方法，包括以下步骤
(1)按下述重量比分别制备油相和水相。油相硬脂酸8.0-18.0%，单硬脂酸甘油酯
1.0-5. 0%,十八醇I. 0-5. 0%,液体石蜡4. 0-10. 0%,白凡士林I. 0-5. 0%。水相三こ醇胺
I.0-5. 0%,十二烷基硫酸钠O. 1-1. 0%,咪唑亚胺脲O. 05-0. 5%,纯净水40. 0%-60. 0%。分别将油相和水相加热，搅拌混合均匀；
(2)按下述重量比制备药物溶液丙ニ醇10.0-25. 0%，阿达帕林O. 08% O. 12%，维生素E I. 0%-2%，加热搅拌使药物溶解，混合均匀；
(3)将(I)中制得的油相缓缓倒入水相中，不断搅拌下，冷却至一定温度，加入(2)制得的药物溶液，充分搅拌混合均匀。上述制备方法中，所述步骤(I)中温度控制在70-90°C，所述步骤(2)中温度控制在40-60°C，所述步骤(3)中冷却温度控制在30-50°C。本发明中阿达帕林及维生素E复方乳膏主要用于治疗黄褐斑，对其他色素沉着性疾病也有一定疗效，并对皮肤有营养保健作用。本乳膏剂为外用制剂。本发明提供的阿达帕林及维生素E复方乳膏的优点是
(I)采用本发明重量配比的阿达帕林及维生素E复方乳膏，具有协同作用，可以增强彼此治疗黄褐斑的疗效，同时兼有保健滋养皮肤的功效。(2)阿达帕林溶解性差，维生素E易氧化，该エ艺解决了阿达帕林溶解性及维生素E稳定性问题，制得了稳定均匀的乳膏。(3)本发明制备エ艺简单，所制复方乳膏均匀细腻、易涂展、易清洗、皮肤亲和性好、稳定性高。
具体实施例方式以下实施例是对本发明的进ー步解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的保护范围。实施例I
(I)按重量份分别准备油相和水相。油相单硬脂酸甘油酯35份，液体石蜡60份，硬脂酸120份，白凡士林10份。水相三こ醇胺40份，咪唑亚胺脲I份，纯净水568份。分别将油相和水相加热至75°C，搅拌混合均匀。(2)按重量份准备药物溶液维生素E 15份；阿达帕林I份；丙ニ醇150份，加热 至40°C，搅拌混合均匀。(3)将油相缓缓倒入水相中，不断搅拌下，冷却至40°C，加入药物的丙ニ醇溶液，充分搅拌混合均匀。实施例2
(I)按重量份分别准备油相和水相。油相单硬脂酸甘油酯20份，十八醇20份，液体石蜡100份，硬脂酸100份，白凡士林10份。水相三こ醇胺20份，咪唑亚胺脲I份，纯浄水593份。分别将油相和水相加热至85°C，搅拌混合均匀。(2)按重量份准备药物溶液维生素E 15份，阿达帕林I份，丙ニ醇120份，加热至50°C,搅拌混合均勻。(3)将油相缓缓倒入水相中，不断搅拌下，冷却至40°C，加入药物的丙ニ醇溶液，充分搅拌混合均匀。实施例3
(I)按重量份分别准备油相和水相。油相十八醇20份，液体石蜡60份，硬脂酸120份；白凡士林12份。水相三こ醇胺15份g，十二烷基硫酸钠5份；咪唑亚胺脲2份，纯浄水650份。分别将油相和水相加热至80°C，搅拌混合均匀。(2)按重量份准备药物溶液维生素E 15份；阿达帕林I份；丙ニ醇100份，加热至60°C,搅拌混合均勻。 (3)将油相缓缓倒入水相中，不断搅拌下，冷却至40°C，加入药物的丙ニ醇溶液，充分搅拌混合均匀。 实施例4
本发明复方乳膏制剂的药效学试验 对小鼠实验型黄褐斑模型的治疗作用
实验选用昆明种小鼠50只(其中10只用于考查建模是否成功，剰余40只用于分组涂药，进行药效学研究)，体重25土2g，均为雌性，用灭菌注射用水将黄体酮注射液稀释10倍，配制成浓度为2mg/ml的黄体酮注射液。每只小鼠按每日5mg/kg注射，即每只小鼠约注射
O.06ml黄体酮注射液。随机选取五只小鼠作为空白组小鼠，空白组按2ml/kg体重肌肉注射灭菌注射用水；剩余四十五只小鼠为模型组，每天注射O. 06ml黄体酮注射液。各组均注射于小鼠大腿根部，I日I次，两侧交替，共I个月。攻击27天后，配制10%N%S溶液，用于小鼠背部脱毛，裸露出皮肤I块，面积约4cmX 3cm，皮肤不受损伤，保持健康完整。三天后，颈椎脱白，处死小鼠，取皮肤、肝脏各ー块，用预冷生理盐水(4°C )冲洗，除净杂质，滤纸拭干，切取皮肤、肝脏各O. 5g，用剪刀剪碎后，分别取9倍于组织块重的预冷生理盐水在玻璃匀浆器中进行匀浆。匀浆液以3500r/min离心15min，取上清液进行相关指标的測定。结果小鼠皮肤、肝脏组织中酪氨酸SOD和MDA含量测试结果如下
表I小鼠皮肤组织中酪氨酸、SOD和MDA含量(' X土 s)
指标 I小鼠数量I酪氨酸(吸光度)|S0D(U)Imda(nmol)~ 空白组 5O. 3381±0. 0127 50. 57±4. 21 5. 98±0. 95
模型组旧I》.5132±0· 0310 ]31· 96±3· 05 ]4· 13±1· 17 :
表2小鼠肝脏组织中酪氨酸、SOD和MDA含量(' x± s)
指标 I小鼠数量I酪氨酸(吸光度) |S0D (U) Imda (nmol)
空白组 5O. 4096±0. 0148 56. 70±4. 07 4. 83±1.02
模型组 I·[0.6294±0· 0270 さ9·92±3·99 [5·51±1·26 :
由表I和表2可以看出，模型组小鼠皮肤和肝脏组织中酪氨酸含量明显增多，SOD含量
明显下降，MDA含量有所升高，这些指标均符合黄褐斑的生化指标，由此可以得出结论，我们
通过长时间向小鼠体内注射黄体酮(孕激素)的方法成功复制了黄褐斑的模型，为下一歩
进行药效学研究奠定了基础。使用10%Na2S溶液将小鼠背部脱毛，将脱毛区域做上标记。接着，我们将建模成功的40只小鼠随机分为四组，用记号笔在小鼠尾部做上相应标记。分组情况如下
第一组阿达帕林组；第ニ组维生素E组；
第三组复方溶液组；第四组空白溶液组；
小鼠分组完毕后，在小鼠背部脱毛部位涂抹相应药物，毎日一次，连续21天。21天后，依照建模过程中采用的方法处死小鼠，制备匀浆液，进行酪氨酸、SOD和MDA含量的測定。在涂药过程中，小鼠毛发的生长可能影响皮肤对药物的吸收，所以需定期为小鼠脱毛。实验结果四组小鼠皮肤、肝脏组织中酪氨酸、SOD和MDA含量如下
表3小鼠皮肤组织中酪氨酸、SOD和MDA含量(' X土 s)
指标pj、鼠数量~[酪氨酸(吸光度)~|S0D(U)IMDA(nmol)
阿达帕林鉬 10O. 3999±0· 0149 43. 76±6· 76 5·42±0·43
维生素 E 鉬 10O. 3916±0. 0749 42. 95±6. 17 5. 16±0. 54
复方溶液鉬 10O. 3565±0· 0175 46. 27±4· 63 4·86±0·53
空白组 [10セ.5118±0. 0457 1ミ8. 09±4. 49 61±0. 36
表4小鼠肝脏组织中酪氨酸、SOD和MDA含量(' X土 s)
指标I小鼠数量I酪氨酸(吸光度)|S0D(U)Imda(nmol)
阿达帕林鉬 10O. 5312±0· 0399 48·06±3·36 4·31±0·36
维生素 E 鉬 10O. 5817±0. 0665 41. 65±2. 47 4. 62±0. 93
复方溶液鉬 10O. 4714±0· 0374 52·21±5·50 4· 10±0· 47
空白组 [10せ.6004±0. 0585 せO. 75±2. 91」4. 76±0. 80
由表3到表4可以看出小鼠皮肤和肝脏组织中酪氨酸、SOD、MDA含量的变化。四组小
鼠相对于用药前酪氨酸、MDA含量减少，SOD含量増加。其中复方溶液组的变化最大，药效最
明显，阿达帕林组和维生素E组的疗效次之，而未用药的小鼠通过自身的调节和修复功能，
各项指标也有所变化。由此可以得出结论0. 1%阿达帕林与I. 5%维生素E的复方溶液对
于治疗黄褐斑有很好的疗效，将两种药物配制成复方制剂可以的到协同效果。參考文献
1.孙伟张，曾仁杰，景莉，等.维生素E-环糊精包合物对酪氨酸酶的抑制作用.华西药杂志，1994，9 (I) 30-31
2.连玉田.维生素C-维生素E联合应用治疗色素斑的疗效.药物与临床，2008,46(2)83
3.刘岩，何春涤，王雅坤，等.阿达帕林凝胶治疗面部毛囊红斑黑变病.中华皮肤科杂志，2003，36(4) :232
4.奚丹，刘世明，金京姬等.0.1%阿达帕林凝胶治疗黄褐斑疗效观察.皮肤病与性病，2002,24 (3)
5.尚爱民，徐文阁.复方维A酸霜联合维生素C维生素E治疗黄褐斑.中华皮肤科杂志，2003,36 (12) :727
6.徐国梅，孙艳，李涛，等.全反式维A酸霜治疗黄褐斑疗效观察.中华皮肤科杂志，2001，34(1) :38ο
权利要求
1.一种阿达帕林及维生素E的复方乳膏，按重量百分比其中含有阿达帕林O. 08% .0.12%,维生素 E I. 0% 2. 0%。
2.权利要求I所述的复方乳膏，其中还含有 硬脂酸8. 0-18. 0% ； 单硬脂酸甘油酯I. 0-5. 0% ； 十八醇I. 0-5. 0% ； 液体石腊4. O-IO. 0% ； 白凡士林1.0-5.0%; 丙ニ醇10. 0-25. 0% ； 三こ醇胺I. 0-5. 0% ； 十二烷基硫酸钠O. 1-1. 0% ； 咪唑亚胺脲O. 05-0. 5% ； 纯净水40. 0%-70. 0%。
3.根据权利I和2所述阿达帕林及维生素E复方乳膏的制备方法，包括以下步骤 O按下述重量比分别制备油相和水相，油相硬脂酸8. 0-18. 0%，单硬脂酸甘油酯1.0-5. 0%,十八醇I. 0-5. 0%,液体石蜡4. 0-10. 0%,白凡士林I. 0-5. 0% ;水相:三こ醇胺I. 0-5. 0%，十二烷基硫酸钠O. 1-1. 0%，咪唑亚胺脲O. 05-0. 5%，纯净水40. 0%_70· 0%，分别将油相和水相加热，搅拌混合均匀；2)按下述重量比制备药物溶液丙ニ醇10.0-25. 0%，维生素E 1.0%-2%，阿达帕林O.08% O. 12%，加热，搅拌混合均匀； 3)将上述I)中所制油相缓缓倒入水相中，不断搅拌下，冷却至一定温度，加入2)中所制药物溶液，充分搅拌混合均匀。
4.按照权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述步骤I)中温度控制在70-90°C，所述步骤2)中温度控制在40-60°C，所述步骤3)中冷却温度控制在30-50°C。
全文摘要
本发明公开了阿达帕林及维生素E复方乳膏制剂及其制备方法。该制剂按重量百分比其中含有阿达帕林0.08%～0.12%和维生素E1.0%-2.0%。阿达帕林及维生素E复方乳膏的制备方法包括分别制备油相和水相，制备药物溶液，油相倒入水相，搅拌冷却后加入药物溶液，搅拌均匀，使之形成稳定的乳膏。本品可以有效地治疗黄褐斑。
文档编号A61K31/355GK102641262SQ20121013692
公开日2012年8月22日 申请日期2012年5月7日 优先权日2012年5月7日
发明者王晶, 陈骊媛, 马丽芳 申请人:四川大学