专利名称：一种缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物片剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂，更具体的说涉及一种缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物片剂及其制备方法。
背景技术：
根据ESH/ESC关于高血压病(Hypertension)防治指南,无并发症的高血压病患者目标血压需控制于< 140/90mmHg;合并糖尿病、肾病或者其他高危因素(如脑血管意外或心肌梗死)患者目标血压需控制于< 130/80mmHg。为达到上述治疗目标值，目前大部分高血压病指南均建议在初始治疗中联合使用两种降压药。然而，许多研究显示在两联降压药治疗方案下，仅有约1/3高血压病患者能够达到目标。中国专利申请公开号CN101780090A公开了一种缬吉坦和氢氯噻嗪的片剂，提供了一种具有协同降压作用的含有缬沙坦和氢氯噻嗪80mg/12. 5mg的双层片剂，本发明提供的缴沙坦/氢氯噻嗪80mg/12. 5mg与纟颜沙坦/氢氯噻嗪80mg/12. 5mg的复方单层片剂和胶囊相比疗效有所提高。其特征在于它是双层片结构，一层是缬沙坦层，由SOmg缬沙坦、312mg微晶纤维素、60mg交联聚维酮、6mg胶体二氧化硅和18mg硬脂酸镁组成；另一层是氢氯噻嗪层，由12. 5mg氢氯噻嗪、400. 4mg微晶纤维素、28mg淀粉轻乙酸钠、0. 2mg氧化铁红和
2.9mg硬脂酸镁组成。中国专利公开号为CN101972263A的专利公开了缬沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂、其制法及其在制备治疗单一药物不能充分控制血压的轻、中度原发性高血压的药物中的应用。所述缬沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体主要包括缬沙坦、氢氯噻嗪、大豆磷脂酰胆碱酰丝氨酸、牛胆酸钠、吐温-80。上述专利提供了缬吉坦和氢氯噻嗪的药物组合，通过剂型的调整改善缬吉坦和氢氯噻嗪的药物吸收，改善疗效。公开号为CN101972263A的专利中虽然提到大豆磷脂酰胆碱酰丝氨酸和磷脂酰胆碱，但是申请文件中没有公开大豆磷脂酰胆碱酰丝氨酸具有活性，大豆磷脂酰胆碱酰丝氨酸和磷脂酰胆碱在制剂中只是一种辅料。
发明内容
研究发现，缬沙坦为强效特异性ATl受体拮抗剂，能选择性阻断ATl受体，既能降低压力负荷又可拮抗Ang II刺激生长的作用，噻嗪类利尿剂与缬沙坦有良好的协同作用，一方面利尿剂激活了 RAS系统，而缬沙坦则抑制RAS系统；另一方面缬沙坦的轻度保钾作用又减少了噻嗪类利尿剂可能的低钾副作用，因此两者合 用既加强了降压作用。磷脂酰胆碱具有乳化、分解油脂的作用，可增进血液循环，改善血清脂质，清除过氧化物，使血液中胆固醇及中性脂肪含量降低，减少脂肪在血管内壁的滞留时间，促进粥样硬化斑的消散，防止由胆固醇引起的血管内膜损伤。服用磷脂酰胆碱对高血脂和高胆固醇具有显著的功效，因而可预防和治疗高血压、心肌梗塞、脑溢血等动脉硬化症。另外，磷脂酰胆碱不但可以预防脂肪肝，还能促进肝细胞再生，同时，磷脂酰胆碱可降低血清胆固醇含量，防止肝硬化并有助于肝和肾脏功能的恢复。本药物组合在减低血压，治疗糖尿病高血压、原发性高血压等疾病的同时，还能修复因糖尿病高血压以及原发性高血压等疾病引起的肝脏损伤。为了解决上述问题，本发明提供了一种活性成分为缬沙坦、氢氯噻嗪和磷脂酰胆碱的片剂；具体发明内容为
一种缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物片剂，所述药物片剂的配方为缬沙坦、氢氯噻嗪、磷脂酰胆碱、碳酸镁、淀粉、羟丙基纤维素、糖粉和二氧化硅；其中，缬沙坦、氢氯噻嗪和磷脂酰胆碱为活性成分。所述缬沙坦氢氯噻嗪磷脂酰胆碱碳酸镁淀粉羟丙基纤维素糖粉二氧化硅的重量比为20 60:3 25:80 15 0:80 150:30 60:30 60:30 60:2 7。所述缬沙坦氢氯噻嗪磷脂酰胆碱碳酸镁淀粉羟丙基纤维素糖粉二氧化硅的重量比为 32:6:100:100:40:40:40:3. 5。上述的缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物片剂的制备方法，为将缬沙坦、氢氯噻嗪、碳酸镁、淀粉、羟丙基纤维素、糖粉干混20分钟，然后加入乙醇溶解的磷脂酰胆碱，湿混15分钟，用16目尼龙筛制粒,在65°C以下通风干燥4 6小时.用14目铁筛整粒,加入二氧化硅，混均，经检验合格后用深强冲压片，包衣即得。上述的片剂在制备治疗因高血压引起的左心室肥大病症中的应用。本发明的有益技术效果是本发明提供的药物组合物片剂，有效成分吸收能力更强，对于原发性高血压的治疗效果更好，对于保护了肝脏，同时对于因高血压引起的引起的左心室肥大病症具有治疗作用。
具体实施例方式实施例I 一种缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物片剂的制备方法考察
研究证明缬沙坦为白色粉末；无臭，无味。在甲醇中易溶，在氯仿中溶解，在水中几乎不溶；氢氯噻嗪为白色结晶性粉末；无臭，味微苦。本品在丙酮中溶解，在乙醇中微溶，在水、氯仿或乙醚中不溶；在氢氧化钠溶液中溶解；磷脂酰胆碱无臭或略带坚果气昧。遇空气和光不稳定，其不溶于水，难溶于丙酮、醋酸酯，部分溶于乙醇、乙醚、氯仿。遇氧化剂，较强的酸，碱发生氧化、分解等反应，也能被酯酶水解。根据磷脂酰胆碱本身含有有一定量的油脂这状况，用碳酸镁作吸收剂，碳酸镁吸油性强，化学性质稳定。碳酸镁盐基本不溶于水和其它溶剂，照能使水显弱碱性，能溶于稀酸并产生气泡，在干燥空气和光照下稳定。作稀释剂和填充剂，通常用量< 45%。本制剂中碳酸镁用量为10%左右。称取缬沙坦32g，氢氯噻嗪6g，磷脂酰胆碱100g、碳酸镁100g、淀粉40g、糊精40g、糖粉40g、95%乙醇20g、硬脂酸镁3. 5g，将辅料碳酸镁、淀粉、糊精、糖粉干混20分钟，然后加入磷脂酰胆碱酒精液，湿混15分钟，用16目尼龙筛制粒，在65°C以下通风干燥4-6小时.用14目铁筛整粒，加入硬脂酸镁，混均，经检验合格后用深强冲压片，包衣即得。共试制1000片。得到实验组I。研究发现，实验组I的颗粒经检验合格后，用单冲打片机试制。在压片过程中出现颗粒流动性差，吸潮粘冲现象。片子松散，撬盖，成型困难，压制的基片做崩解试验，崩解度为35分钟。不符合基片均应在15分钟内崩解。根据以上试制出现的问题，我们更换了部分辅料，使用了药用新材料，羟丙基纤维素、二氧化硅(硅胶)。羟丙基纤维素有强的亲水性，在冷水中膨胀度太，微溶于冷水。这种特性使片剂在压制过程中具有粘结性能。可作为粘合剂和崩解剂。其用量为2-10%，内加、外加均可。二氧化硅为白色无臭吸湿性细微的无定形粉末不溶于水、乙醇和其它有机溶剂，也不溶于酸，溶于热氢氧化碱液。在制药中主要作崩解剂、抗粘剂、助流剂。内干燥剂等。称缬沙坦32g，氢氯噻嗪6g、磷脂酰胆碱100g、碳酸镁100g、淀粉40g、羟丙基纤维素40g、糖粉40g、95%乙醇20g、二氧化硅3. 5g，按上述方法制片，共试制1000片。得到药物组I。经更换辅料，颗粒经检验合格后，压片，颗粒流动性好，片子易成型，硬度合格，外观较好，无粘冲、裂片现象。测定基片崩解度为10分钟，符合基片在15分钟内崩解的要求。新材料的使用大大改善了颗粒流动性提高了松密度.使制得的片剂硬度增加，缩短了崩解时限，挺高了药物溶出速度。解决了片剂的成型、硬度、松片、撬盖、崩解超限等一系列难题。实施例2缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物片剂的制备
分别称取称缬沙坦20g，氢氯噻嗪25g、磷脂酰胆碱150g、碳酸镁100g、淀粉40g、羟丙基纤维素40g、糖粉40g、95%乙醇20g、二氧化娃3. 5g,按上述方法制片,共试制1000片。采取实施例I所述的药物组I的制备方法得到药物组II。分别称取称缬沙坦60g，氢氯噻嗪3g、磷脂酰胆碱80g、碳酸镁100g、淀粉40g、羟丙基纤维素40g、糖粉40g、95%乙醇20g、二氧化娃3. 5g,按上述方法制片,共试制1000片。采取实施例I所述的药物组I的制备方法得到药物组III。实施例3对肾脏保护作用考察
12周龄自发性高血压大鼠(SHR) 40只，同龄Wistar. Kyoto (WKY)大鼠10只，均为雄性，SHR随机分成3组，SHR对照组(10只)SHR给药治疗组(10只)和SHR缬沙坦对照组(10只和SHR缬沙坦和氢氯噻嗪对照组(10只)，先适应性喂养3d，然后缬沙坦对照组予以缬沙坦30 mg/ (kg *d)灌胃，SHR纟颜沙坦和氢氯噻嗪对照予以纟颜沙坦22 mg和氢氯噻嗪8mg的混合物/ (kg d)灌胃，SHR药物治疗组采用实施例I所述的药物组I按照缬沙坦含量15mg/(kg d)，SHR对照组及WKY组每日予以等量蒸馏水灌胃，2种大鼠均购自中国医学科学院实验动物繁育中心，均以普通饲料喂养，喂养12周+3d后同时处死、检测。分别于实验前于大鼠眼眶后采集血液，实验结束时心脏采血，加入抗凝管，3000r/min离心5min送检,检测尿素氮(BUN)、肌酐(Scr),同时用代谢笼收集大鼠24h尿液,尿^ 2-微球蛋白(P 2-MG)采用尿P 2-MG放免试剂盒(中国原子能科学研究所)检测。肾组织标本经10%的中性福尔马林固定，石蜡包埋，切成3 y m厚的切片，分别经二甲苯脱蜡、分级酒精水化后，按sP法试剂盒操作，一抗分别为羊抗大鼠CTGF多克隆抗体，二抗为兔抗羊单克隆抗体，DAB显色后苏木素复染、脱水封片、观察。镜下观察细胞，以细胞胞浆和管周间质出现棕黄色染色为阳性信号。肾组织CTGF的免疫组化半定量分析采用图像分析软件，在每个标本放大400倍图像的肾皮质区依次选取5个视野，染色阳性部位的深浅及范围以平均光密度表示。采用SPSS统计软件，5组间资料比较采用t检验。肾组织中CTGF的表达与尿微量蛋白的相关性采用spearman等级相关分析。具体结果如表I所示。表I 5组大鼠不同阶段血压比较(、X 土s mmHg)
权利要求
1.一种缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物片剂，其特征在于药物片剂的配方为缬沙坦、氢氯噻嗪、磷脂酰胆碱、碳酸镁、淀粉、羟丙基纤维素、糖粉和二氧化硅；其中，缬沙坦、氢氯噻嗪和磷脂酰胆碱为活性成分。
2.根据权利要求I所述的缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物片剂，其特征在于所述缬沙坦氢氯噻嗪磷脂酰胆碱碳酸镁淀粉羟丙基纤维素糖粉二氧化硅的重量比为20 60:3 25:80 150:80 150:30 60:30 60:30 60: 2 7。
3.根据权利要求I所述的缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物片剂，其特征在于所述缬沙坦氢氯噻嗪磷脂酰胆碱碳酸镁淀粉羟丙基纤维素糖粉二氧化硅的重量比为32:6:100:100:40:40:40:3. 5。
4.权利要求1-4任一所述的缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物片剂的制备方法，其特征在于制备方法为将缬沙坦、氢氯噻嗪、碳酸镁、淀粉、羟丙基纤维素、糖粉干混20分钟，然后加入乙醇溶解的磷脂酰胆碱，湿混15分钟，用16目尼龙筛制粒，在65°C以下通风干燥4-6小时.用14目铁筛整粒，加入二氧化硅，混均，经检验合格后用深强冲压片，包衣即得。
5.权利要求1-4任一所述的缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物片剂在制备治疗因高血压引起的左心室肥大病症药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物片剂，所述药物片剂的配方为缬沙坦、氢氯噻嗪、磷脂酰胆碱、碳酸镁、淀粉、羟丙基纤维素、糖粉和二氧化硅；其中，缬沙坦、氢氯噻嗪和磷脂酰胆碱为活性成分；本发明提供的药物组合物片剂，有效成分吸收能力更强，对于原发性高血压的治疗效果更好，对于保护了肝脏，同时对于因高血压引起的引起的左心室肥大病症具有治疗作用。
文档编号A61K31/549GK102631357SQ20121010718
公开日2012年8月15日 申请日期2012年4月13日 优先权日2012年4月13日
发明者何远东, 姜艳红, 李小林, 杨莉, 梅勇, 罗磊, 陈丽, 马贵勇 申请人:重庆康刻尔制药有限公司