专利名称：基于锁相光子计数测量的动态荧光-光学乳腺断层成像装置的利记博彩app
技术领域：
本发明属于临床医学诊断技术领域，具体涉及一种基于双波长锁相技术的动态漫射光层析成像系统。
背景技术：
乳腺癌是当前全世界妇女的第一大“杀手”，且发病呈年轻化趋势[I]。当乳腺肿瘤直径由5mm增加到25mm时，手术的成活率将由95%下降到75%，因此降低死亡率的一个关键措施是实现早期诊断。自建立了近红外光谱技术以来，光学成像技术在生物组织在体成像应用上得到了迅速发展。在此物理基础上建立的扩散光学层析技术(Diffuse Optical Tomography, DOT) 可以获得组织体深部与疾病血样指标密切相关的光学参数(吸收系数、散射系数)三维定量信息。但由于血氧DOT受限于正常和病变组织之间过于低的对比度(约2. 5倍)、组织的强散射效应和复杂的背景光学结构，其诊断的灵敏度和特异性都尚未达到临床诊断的要求。荧光扩散光学层析技术(Fluorescence D0T，FD0T)是在DOT基础上发展出来的基于荧光信号检测的外对比度增强技术，研究表明当向体内注入荧光剂后，由于肿瘤组织的血管化(血管新生)特征，导致其相对于正常组织具有更大的荧光吸收速度和更慢的荧光剂排泄率，即具有更大的荧光剂聚集度，从而使荧光对比度相对于内源性血氧DOT增强2-4 倍。当用适当波长的激发光照射时，该光在组织体内传输并达到反映肿瘤特征的荧光剂聚集处，在体外对荧光进行检测并遵循漫射光层析图像重建的一般原理，可反演出荧光剂的分布，实现对肿瘤进行准确定位乃至定性[2-4]。除此之外，发展动态FDOT可以进一步获取乳腺组织中ICG药代学参数图像，而研究表明ICG动力学参数可提供区分癌变组织和正常组织的有效信息。目前针对早期乳腺癌诊断的光学方法研究中，大多研究仅对组织体的光学特性或荧光特性的成像。荧光特性成像虽具有特异性、灵敏性方面的优点，能准确获取肿瘤位置信息，但无法获得用于判别组织良恶程度的本征生理特征；D0T图像能够得到组织体的本征生理特征，但灵敏度和特异性较差。而将高对比度的FDOT与本征的血氧DOT相融合已经成为乳腺光学影像技术发展的一个重要趋势，不仅可以有效改善光学层析成像逆向问题的病态性，而且可以更准确地提供关于病灶的定性、定位、定量的信息。光学测量系统根据激励光源可分为三种测量模式时间分辨测量、频域测量和连续光测量。一篇已发表的论文基于多通道时间相关单光子技术搭建了时域荧光乳腺层析系统[5]，然而由于其所用超短脉冲光源多为实验用系统，限制了普通激光器等单波长光源在该模式下的应用，增加了成本，难以真正投入临床使用。且由于积分时间的影响，使得时间分辨测量模式在快生理信号变换检测方面没有优势。本发明所用的连续光测量模式相对简单、设备便宜、易于小型化，测量时间短，是目前最具临床应用前景的组织光学特性无创检测技术之一 [6]。尤其是在动态测量中，可通过一定的刷新频率连续获取测量数据并进行成像，从而实时反映成像腔内相对于预定基准的变化情况。本发明在已有数字锁相解复用的多通道单光子计数测量系统的基础上[7]，搭建起可连续动态测量的荧光-光学双模态乳腺断层成像系统。参考文献[I],许振玉，早期乳腺癌的诊断体会，中国全科医学，2006，8 :654-655 ;[2].B. J. Tromberg et al, Optical Tomography and Spectroscopy of Tissue VIII (Bi0S2009)，Proc. SPIE 7174，2009 ；[3]. J. Lippincott-Schwartz et al, “Development and use of fluorescent protein markers in living cells,，，Science 2003,300:87-91;[4]. V. Ntziachristos et al,“Experimental three-dimensional fluorescence reconstruction of diffuse media using a normalized Born approximation,，，Opt. Lett. 2001,26 :893-5 ；[5].ff.Zhang et al, A time-domain fluorescence diffusion optical tomography system for breast tumor diagnosis. Proc. SPIE 789619,2011 ；[6]. N. Ducros et al. Continuous Wave and Time-Resolved Fluorescence Diffuse Optical Tomography Comparison for different Lifetimes and Optical Properties. 0SA/BI0MED/DH/LACSEA,2008 ；[7],高峰，赵会娟，候少华.基于数字锁相解复用的多通道单光子计数测量系统 [P],中国专利:101832815,2010-09-15.
发明内容
为克服现有DOT技术的不足，本发明的目的在于提供一种基于锁相光子计数测量的动态荧光-光学乳腺断层成像系统，在满足动态测量功能和多成像模态融合的基础上，实现乳腺组织ICG荧光和双波长下的光学参数能够快速、实时、无创在体三维测量。该测量系统兼顾了 FDOT的特异性、灵敏性的优点，以及DOT获取乳腺组织的本征生理参数的特点，可获得功能型乳腺光学成像较高的定位和量化精度。一种基于双波长锁相技术的动态漫射光层析成像测量装置，包括光源部分、成像腔、检测部分、计算机控制及数据处理系统，其中，光源部分包括双通道半导体激光驱动器、双通道直接数字合成正弦信号调制器模块、双波长波分复用器和光纤光开关，双通道直接数字合成正弦信号调制器模块，同步产生频率分别为和f2的数字正余弦正交信号，产生的数字正余弦正交信号传送至检测部分的4通道可变选通光子计数锁相检测模块，作为数字锁相解复用的参考正交信号，同时将4 和f2的数字正余弦正交信号转换成模拟信号，经过低通滤波后生成对双通道半导体激光驱动器进行振幅调节的调制信号；双通道半导体激光驱动器在双通道直接数字合成正弦信号调制器模块的调制下产生的两个特定波长的近红外激发光，经过双波长波分复用器耦合到一束光纤中，形成复合光，经由I X 32的光纤光开关将复合光分别导入32路源光纤中，源光纤的另一端分布于成像腔表面；成像腔部分成像腔通过管道与泵和储液箱形成回路，储液箱用于存放脂肪乳，采用面向圆柱形几何结构的分层测量模式，共4个检测平面，每个平面均匀分布8对同轴源光纤和探测光纤，实现对出射光的三维测量。检测部分包括探测光纤，4组8X I光纤光开关、准直器、滤光轮和PMT光子计数头，4组8X I光开关实现4通道为一组8次时分复用的32路探测通道分时检测，经由4组 8X1光开关输出的4通道的探测光，通过准直器后耦合到滤波轮；滤波轮设有全透的孔，也放置有可实现激发光的滤除以及光强的衰减的滤光片组；PMT光子计数头将经滤光轮出射的荧光或激发光转变为电脉冲；4通道可变选通光子计数锁相检测模块用于将各个通道的复合出射光进行数字锁相解复用的分离提取，得到对应不同波长的激发光或荧光的光强信肩、O计算机控制和数据处理部分控制整个测量装置接收数字锁相解复用后分离提取的数据。作为优选实施方式，双通道半导体激光驱动器输出的波长分别为780nm、830nm ； 所述的滤光片组包括波长范围是790-870nm、半高宽为10nm、中心波长间隔为IOnm的8个带通滤光片及截止波长为SOOnm的长通滤波片。由上述系统的各部分结构与功能可看出，本发明的主要特点体现在(I)本发明采用数字锁相解复用方法，实现在多光源同时入射时的光强测量，克服了单一光源模式下不同波长切换产生误差的缺点，简化了系统构成。(2)本发明采用光电倍增管单光子计数方法探测微弱光，灵敏度高，动态范围大， 信噪比高，受环境影响较小。(3)本发明采用滤光轮与光子计数检测器相结合的方式，使得测量系统具有很大的动态范围，从而适应对乳房这样的大组织进行荧光和激发光信号检测。(4)本发明基于光纤接触测量，在强散射媒质中利用多角度测量可以充分获取漫射光的空间分布信息，从而提高探测深度和空间分辨率。(5)本发明采用门宽可变选通动态锁相光子计数技术，可通过选择尽可能短时间门以连续方式测量反映乳腺组织内ICG药代动力学信息的荧光时变信号，继而实现ICG动力学参数图像的重建功能。(6)本发明采用半球形成像腔内充满对人体无害的脂肪乳的方式。由于脂肪乳的光学参数与乳房组织平均光学参数近似，因此该方法通过采用规则边界形状的成像腔和脂肪乳，从而有利于图像重建算法种光传播过程的精确建模，提高算法的精度和速度。
图I :基于双波长锁相技术的动态荧光-光学断层成像系统图；图2 :测量模式示意图；图3 :成像装置和成像腔。
具体实施例方式下面对基于多波长锁相技术的荧光-光学早期乳腺癌层析成像的检测系统各部分进行详细说明(一 )光源系统(见图I):包括双通道直接数字合成(DDS)正弦信号调制模块I、 双通道半导体激光驱动器2、双波长波分复用器3、I X 32光纤光开关4、入射光纤5。
(I)双通道直接数字合成(DDS)正弦信号调制模块I :此部分用来驱动激光器，根据输入的模拟信号波形调整驱动电流，从而对激光进行振幅调制，调制频率分别设置为4 和f2。此DDS正弦信号调制模块包含两部分，如图2(a)所示一部分为数字信号发生及发送模块，一部分为DAC模块。根据输入控制字K1和K2，数字信号发生模块采用旋转模式CORDIC 算法同步产生频率分别为和f2的数字正余弦正交信号。产生的数字正余弦正交信号传送至4通道可变选通光子计数锁相检测模块11，作为数字锁相解复用的参考正交信号。同时，DAC模块将数字正弦信号转换成模拟信号，经过低通滤波，对激光器进行振幅调节。DDS 正弦信号调制模块要求与4通道可变选通光子计数锁相检测模块完好匹配，需满足锁相参考信号与激光调制信号频率一致，且参考正余弦信号严格正交，锁相检测模块输入端加锁存。(2)双通道半导体激光驱动器2 :可产生两个特定波长的近红外激发光，由于ICG 的峰值激发波长约为780nm，峰值荧光波长约为830nm，因此激光器的波长分别为780nm、 830nm，近红外光与生物组织的作用主要表现为散射和吸收，其中在600-900nm波段范围内具有明显的非相关吸收谱特征，可以有效区别反映组织生理特性的去氧与含氧血红蛋白含量，形成了一个生物组织“光学诊断窗”，有利于近红外光穿透较深组织，因而本发明所利用的波长可满足近红外波段荧光剂和组织体光学参数的测量需求。(3)双波长波分复用器3 :将不同波长的激光耦合到一束光纤中，形成复合光源。(4)1X32光纤光开关4 :将波分复用器出射的光耦合到32路入射光纤中，并可通过计算机控制进行不同通道光纤的选通，光开关的工作波长为785nm或830nm，相邻两个通道时间的切换时间短于10ms。(5)入射光纤5 :共有32路入射光纤，与探测光纤同轴，将32路从光开关出射的光导入被测量的组织体表面。(二)探测系统(见图I):探测光纤6、4组8X1光纤光开关7、准直器8、滤光轮 9、光子计数器10、4通道可变选通光子计数锁相检测模块11。(I)探测光纤6 :共有32路探测光纤，与入射光纤同轴，用于接收组织体表面的出射光。(2) 4组8 X I光纤光开关7 :将32路探测光纤中的出射光分为4组，通过计算机控制不同光纤通道的选通实现单次4通道同时测量，8次时分复用的32路光强测量，可通过计算机控制进行光纤选通(3)准直器8 :使出射光最大效率地耦合进入滤光轮。(4)滤光轮9 :上有两孔，其中一个孔为全透，另一孔设置荧光带通滤光片组，可进行激发光和多光谱荧光信号的测量。(5)PMT光子计数头10 :采用单光子计数的光电倍增管，工作在单光子计数状态， 将入射光子转变为电脉冲。￠)4通道可变选通光子计数锁相检测模块11 :对复用信号进行数字锁相解复用， 将来自不同光源的混合信号进行分离提取，得到每个光源对应的出射光强信息。此4通道可变选通光子计数锁相检测模块包含数字参考信号接收模块和数字锁相解复用模块，如图 2(b)所示。数字参考信号接收模块接收双通道直接数字合成(DDS)正弦信号调制模块I产生的数字正交信号，并将其锁存。数字锁相解复用模块接收到光子计数检测器10的电脉冲后，将该时刻锁存的参考数字正交信号分别在A或B累加器进行累加，每个累加器都同时对正余弦进行处理，二者采用乒乓操作交替工作模式。累加一定可调周期T后，将结果输出至平方根模块，从而得到频率与该参考信号相同的光源的出射光强信息。(三)计算机控制12(见图I):整个装置采用RS-232串行接口和USB并行接口共同工作。I X 32光源光开关和4组8 X I探测光开关控制部分采用RS-232接口，双通道直接数字合成(DDS)正弦信号调制模块、滤光轮滤光片的选择以及4通道可变选通光子计数锁相检测模块采用USB进行通信。(四)成像腔设计(见图3):成像腔为圆柱形腔体和圆形平板底座构成，圆环的直径为100mm,高100mm。32对同轴入射和探测光纤分作4层在圆环行腔体表面均匀分布。布配方式见图2(b)水平和图 2(c)矢状面光纤的配置。其中最下第一层距底面24cm，最高一层距顶面22cm，四层垂直间距均为18cm，每层有8对同轴入射和探测光纤等间距分布，因而共计有32对入射和探测光纤用于对组织体的三维测量。在测量之前首先在乳腺组织体内注入荧光剂，之后人俯卧于测量床上，将乳房自然垂悬于半球形成像腔中，从储液箱中通过泵抽取脂肪乳，经导管注入成像腔直至其充满整个腔体，脂肪乳的光学参数与乳房组织平均光学参数近似，见图2(a)所示。采用规则边界形状的成像腔和脂肪乳匹配液，可有利于图像重建算法中光传播过程的精确建模，提高算法的精度和速度。具体测量过程如下(一 )进行多波长DOT测量。(I)开启双通道半导体激光驱动器模块产生特定波长的激光，波长分别为780nm、 830nm。双通道直接数字合成(DDS)正弦调制模块的调制频率分别设置为ΙΟΚΗζ、ΙΙΚΗζ，用来驱动激光器，并根据输入的模拟信号波形调整驱动电流，从而对激光进行振幅调制。激光器发出的光经过双波长波分复用器，将不同波长的光耦合到一束光纤中，形成复合光源。 1X32光纤光开关通过计算机控制可将波分复用器出射的光切换到32路入射光纤(芯径 500 μ m)中，入射光纤与探测光纤同轴，分层布配于成像腔表面。(2)成像腔体采用可使乳房自然悬垂的圆柱形，32对同轴入射和探测光纤分层布配于腔体表面，相应每层均有8对同轴入射和探测光纤等间距分布。(3)从成像腔出射的光经32路探测光纤(芯径1mm)，首先进入相对应的4组8X1 光纤光开关，每一层出射光连接一组准直器，使得探测光纤中的光最大效率地耦合到与准直器相连的双孔滤波轮。滤波轮的其中一个孔为全透，另一个孔设置为荧光带通滤光片。在 DOT测量中，切换滤光轮中的滤光片至全透位置，经4个滤光轮组出射的弱光信号分别送入对应的PMT光子计数头，将组织体出射的弱光信号转换为电子脉冲信号。电子脉冲信号输入4通道可变选通光子计数锁相检测模块，将复合出射光进行分离提取，每通道得到对应2 个波长出射光的光强信息。(4)计算机控制在上述测量过程中，计算机控制的部分包括双通道直接数字合成(DDS)正弦信号调制模块、1X32光纤光开关的切换、4组8X I光纤光开关的切换、滤光轮滤光片的选择以及4通道可变选通光子计数锁相检测模块。若单次测量的积分时间设为100ms，计入光开关切换时间，则一路光源位置下32个探测点总的激发光测量时间为896ms，32路源位置下32个探测点总的测量时间即为一组激发光数据获得的时间，为 28. 672s。当激光器功率调大或传输光纤芯径变大时，可适当减小单次测量的积分时间，一次数据获得时间也可相应降低。( 二)进行荧光FDOT的测量。(I)以卩引哚氰绿(Indocyanine Green, ICG)近红外突光剂为例,ICG是目前已获得美国食品药品管理局(FDA)批准的ICG的一种静脉注射白蛋白附着型近红外荧光剂，可提供一定肿瘤特异性。由于ICG的峰值激发波长约为780nm，峰值荧光波长约为830nm，因此在双通道半导体激光驱动器模块产生的2个特定波长中(780nm、830nm)仅选择780nm通道，且无需采用直接数字合成正弦信号调制器模块。激光器发出的光直接与I X 32光纤光开关相连，通过计算机控制可将激发光分时切换到32路入射光纤(芯径500 μ m)中，入射光纤与探测光纤同轴，分层布配于成像腔表面。(2)成像腔体采用可使乳房自然悬垂的圆柱形，32对同轴入射和探测光纤分层布配于腔体表面，相应每层均有8对同轴入射和探测光纤等间距分布。(3)从成像腔出射的光经32路探测光纤(芯径1mm)，首先进入相对应的4组8X1 光纤光开关，每一层出射光连接一组准直器，使得探测光纤中的光最大效率地耦合到与准直器相连的双孔滤波轮。滤波轮的其中一个孔为全透，另一个孔设置为荧光带通滤光片。 在FDOT测量中，需切换滤光轮至滤光片组，使其将780nm波长的激发光滤除，其中滤光片组中有半高宽为10nm、中心波长间隔为IOnm的8个带通滤光片(波长范围是790_870nm)及截止波长为SOOnm的长通滤波片。经4个滤光轮组出射的弱光信号分别送入PMT光子计数头，将组织体出射的弱光信号转换为电子脉冲信号。(4)计算机控制在上述测量过程中，计算机控制的部分包括I X 32光纤光开关的切换、4组8 X I光纤光开关的切换、滤光轮滤光片的选择以及4通道可变选通光子计数锁相检测模块。若单次测量的积分时间设为100ms，计入光开关切换时间，则一路光源位置下32 个探测点总的荧光测量时间为896ms，32路源位置下32个探测点总的测量时间即为一组荧光数据获得的时间，为28. 672s。当激光器功率调大或传输光纤芯径变大时，可适当减小单次测量的积分时间，一次数据获得时间也可相应降低。
权利要求
1.一种基于双波长锁相技术的动态漫射光层析成像测量装置，包括光源部分、成像腔、 检测部分、计算机控制及数据处理系统，其中，光源部分包括双通道半导体激光驱动器、双通道直接数字合成正弦信号调制器模块、 双波长波分复用器和光纤光开关，双通道直接数字合成正弦信号调制器模块，同步产生频率分别为和f2的数字正余弦正交信号，产生的数字正余弦正交信号传送至检测部分的4 通道可变选通光子计数锁相检测模块，作为数字锁相解复用的参考正交信号，同时将和 f2的数字正余弦正交信号转换成模拟信号，经过低通滤波后生成对双通道半导体激光驱动器进行振幅调节的调制信号；双通道半导体激光驱动器在双通道直接数字合成正弦信号调制器模块的调制下产生的两个特定波长的近红外激发光，经过双波长波分复用器耦合到一束光纤中，形成复合光，经由I X 32的光纤光开关将复合光分别导入32路源光纤中，源光纤的另一端分布于成像腔表面；成像腔部分成像腔通过管道与泵和储液箱形成回路，储液箱用于存放脂肪乳，采用面向圆柱形几何结构的分层测量模式，共4个检测平面，每个平面均匀分布8对同轴源光纤和探测光纤，实现对出射光的三维测量。检测部分包括探测光纤，4组8X I光纤光开关、准直器、滤光轮和PMT光子计数头，4 组8X I光开关实现4通道为一组8次时分复用的32路探测通道分时检测，经由4组8X I 光开关输出的4通道的探测光，通过准直器后耦合到滤波轮；滤波轮设有全透的孔，也放置有可实现激发光的滤除以及光强的衰减的滤光片组；PMT光子计数头将经滤光轮出射的荧光或激发光转变为电脉冲；4通道可变选通光子计数锁相检测模块用于将各个通道的复合出射光进行数字锁相解复用的分离提取，得到对应不同波长的激发光或荧光的光强信息。计算机控制和数据处理部分控制整个测量装置，接收数字锁相解复用后分离提取的数据。
2.根据权利要求I所述的基于锁相光子计数测量的动态荧光-光学乳腺断层成像装置，其特征在于，双通道半导体激光驱动器输出的波长分别为780nm、830nm ;所述的滤光片组包括波长范围是790-870nm、半高宽为10nm、中心波长间隔为IOnm的8个带通滤光片及截止波长为800nm的长通滤波片。
全文摘要
本发明属于临床医学诊断技术领域，涉及一种基于双波长锁相技术的动态漫射光层析成像测量装置，包括光源部分、成像腔、检测部分、计算机控制及数据处理系统，其成像腔通过管道与泵和储液箱形成回路，储液箱用于存放脂肪乳，采用面向圆柱形几何结构的分层测量模式；检测部分包括探测光纤，光纤光开关、准直器、滤光轮和PMT光子计数头，经由光开关输出的4通道的探测光，通过准直器后耦合到滤波轮；滤波轮设有全透的孔，也放置有滤光片组；4通道可变选通光子计数锁相检测模块用于将各个通道的复合出射光进行数字锁相解复用的分离提取，得到对应不同波长的激发光或荧光的光强信息。本发明能够获得功能型乳腺光学成像较高的定位和量化精度。
文档编号A61B5/00GK102579012SQ20121006859
公开日2012年7月18日 申请日期2012年3月15日 优先权日2012年3月15日
发明者刘明, 易茜, 李娇, 赵会娟, 陈玮婷, 高峰 申请人:天津大学