专利名称：青藤碱4-羟基醚化和酯化衍生物、制备方法及用途的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及青藤碱4-羟基醚化和酯化衍生物及其制备方法，本发明还公开了上述化合物在制备抗炎免疫药物中的应用。
背景技术：
过氧化物酶体增通物激活受体(peroxisome proliferator-activatedreceptor, PPAR)是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员，包括PPAR-a，PPAR- Y和PPAR-S三种亚型，能被一 系列天然或人工合成的脂肪酸样化合物激活。PPAR一旦激活，就会与DNA结合调节基因转录而发挥生物效应。PPAR受体激动剂在促进脂肪细胞分化，逆转胰岛素抵抗，影响肿瘤生长，保护心血管系统和神经系统以及抑制炎症因子生成等方面具有显著的生物活性。PPAR-Y是目前研究最深入的PPAR受体亚型，在调节单核P巨噬细胞、T细胞及NK细胞等免疫细胞的分化中有重要意义。活化的PPAR-Y可介导抑制单核细胞炎症因子TNF-a，IL-1，IL-2和IL-6的生成，产生抗炎作用。PPAR-Y活化后可抑制IL-2基因表达从而抑制人T淋巴细胞的早期活化，提示PPAR-Y配体具有治疗T细胞介导的疾病的临床潜力(徐蓓，等.中华风湿病学杂志，2011，15(3) : 197-200)。 _3多不饱和脂肪酸-3PUFAS)具有调节炎症和免疫功能的作用。其中二十碳五烯酸(EPA)和二十ニ碳六烯酸(DHA)干预NF-kB通路的激活水平，是其发挥抗炎免疫的重要机制(Novak, T. E. , et al. , Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2003,284: L84 L89; Zhao, Y. , et al. , J Am Coll Nutr, 2004，23(1) : 71-78)。另外发现 -3PUFAs的抗炎免疫活性还与PPAR信号转导途径有夫。LPS致炎的动物实验中，抗炎因子IL-4、IL-10的抑制趋势能够被EPA减轻，这与PPAR-Y表达增加密切相关(Kavanagh，T. , Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 2004, 70 ( 4) : 391-397)。鱼油可通过PPAR-a上调含有PPRE的脂酰辅酶A氧化酶的基因表达，这可刺激脂肪酸和AA的3氧化，促进它们的代谢，从而减轻炎症反应(Forman B. M. , et al. , Proc Natl Acad SciUSA, 1997，94(9) : 4312-4317)。在PPAR-a缺失的小鼠模型中，EPA对LPS引起的炎症无抑制作用(Sethi, S., et al. , Blood, 2002，100(4) : 1340-1346) oPPAR 阻断剂使用后，会抑制 EPA 和 DHA 的抗炎作用(Li, H.，et al. , Kidney Int, 2005，67(3) : 867-874)。
-3PUFAs能够作为配体激活PPAR，经PPAR信号转导途径降低细胞的炎症与免疫反应。青藤碱(sinomenine (sino),见结构式I)具有显著的抗炎免疫及镇痛、抗肿瘤、戒毒等多种药理作用。临床已有正清风痛宁片、盐酸青藤碱注射液等制剂用于治疗类风湿性关节炎，其抗炎免疫活性可能与降低体内NO和TNF等炎症因子水平以及抑制树突状细胞核内 NF-K B 通路等多因素有关(Wang, Q. X. , et al. , Int. Immunopharmaco1. 2011,11 (3) : 373-376)。
权利要求
1.青藤碱4-羟基醚化衍生物，其特征在于结构通式如下所示
2.青藤碱4-羟基酯化衍生物，其特征在于结构通式如下所示
3.根据权利要求I所述青藤碱4-羟基醚化衍生物的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行以青藤碱或青藤碱结构类似物为原料，与I，2-二氯乙烷或I，2-二溴乙烷通过亲核取代反应制取，在0°C 40°C条件下搅拌疒5 h;其中1，2_ 二氯乙烷或1，2_ 二溴乙烷既是反应试剂又是反应体系的溶剂，与原料的固液比以质量与体积计为1:5 1:30，反应体系中加入体积比为1/5 1/15的N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜以增加原料的溶解性；其中以1,2- 二氯乙烷为反应试剂时需要添加原料质量O. 5%-2%的碘化钾或碘化钠为催化剂。
4.根据权利要求2所述的青藤碱4-羟基酯化物的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行以青藤碱、青藤碱结构类似物或其I-卤代物与脂肪酰氯在(TC 35°C条件下搅拌2 12h制取；青藤碱、青藤碱结构类似物或其I-卤代物与脂肪酰氯的摩尔比为1:广1:3。
5.，优选1:1. Γ :1. 5根据权利要求4所述的青藤碱4-羟基酯化物的制备方法，其特征在于其中所述脂肪酰氯的制备方法，按照下述步骤进行由脂肪酸和氯化亚砜(SOCl2)或草酰氯((COCl)2)制得，其中饱和脂肪酸单独SOCl2或SOCl2混合二氯甲烷或氯仿的体系中回流反应制备，SOCl2与二氯甲烷或氯仿的体积比为1:0. 5 1:5，反应:Γ5 h，或在(COCl)2与二氯甲烷或氯仿的混合液中于0°C 60°C下搅拌2 12 h制得；或由不饱和脂肪酸与二氯甲烷或氯仿的混合液中(TC 20°C下搅拌2-12 h制取；在采用(COCl)2为酰化剂的体系中需要滴加O. 05、. 2 mLDMF引发反应。
6.根据权利要求3所述青藤碱4-羟基醚化衍生物的制备方法或根据权利要求4所述的青藤碱4-羟基酯化物的制备方法，其特征在于其中所述的青藤碱结构类似物为6 β -羟基青藤碱、7,8- 二氢青藤碱或6 β -轻基_7,8- 二氢青藤碱，结构式如下
7.根据权利要求3所述青藤碱4-羟基醚化衍生物的制备方法或根据权利要求4所述的青藤碱4-羟基酯化物的制备方法，其特征在于其中所述的青藤碱结构类似物的制备方法，按照下述步骤进行青藤碱在NaBH4/C2H5OH体系中回流2_4 h，还原制得6 β -羟基青藤碱，青藤碱与NaBH4的摩尔比是1:0. 5 1:2，与C2H5OH的固液比以质量与体积计为I 15^1:30 ;青藤碱和6 β -羟基青藤碱经5%或10%的Pd/C，H2体系还原制备7，8- 二氢青藤碱和6β-羟基-7，8-二氢青藤碱，Pd/C与原料的质量比为1:10 1:20，在10°C 30°C条件下搅拌8 12 h制取。
8.根据权利要求5所述的青藤碱4-羟基酯化物的制备方法，其中所述的I-卤代青藤碱衍生物制备方法，其特征在于按照下述步骤进行1_C1，I-Br，I-I取代的青藤碱类衍生物的制备方法，以氯代丁二酰亚胺(NCS)、溴代丁二酰亚胺(NBS)或碘代丁二酰亚胺(NIS)为卤代试剂，在0°C 50°C条件下搅拌2 10 h ;其中卤代试剂与青藤碱类化合物的摩尔比为I: f 2:1，选用二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或者它们任意两种的混合液，或上述溶剂中任意一种与甲醇不同比例的混合溶液为反应溶媒，固液比为l:l(Tl:50，优选二氯甲烷或氯仿单一溶剂或其任意比例的混合液；固液比为l:2(Tl:30。
9.权利要求I所述青藤碱4-羟基醚化衍生物或权利要求2所述青藤碱4-羟基酯化衍生物在制备抗炎免疫药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了青藤碱4-羟基醚化和酯化衍生物、制备方法及用途，涉及药物化学领域。具体涉及青藤碱4-羟基醚化和酯化衍生物。同时公开了青藤碱4-OH醚化和酯化衍生物的制备方法。本发明选用ICR小鼠，SD大鼠模型测试抗炎免疫活性，转染pNF-κB-luc的293细胞测试化合物对NF-κB信号通路的抑制作用，结果显示部分化合物具有显著抗炎免疫活性和抑制NF-κB作用。可以用于制备抗炎免疫药物。
文档编号A61P29/00GK102617470SQ20121005698
公开日2012年8月1日 申请日期2012年3月7日 优先权日2012年3月7日
发明者张蓉, 徐秀泉, 李培志, 欧阳臻, 汤建, 苏兆亮, 蒋鹏, 闻崇炜, 马瑞丽 申请人:江苏大学