专利名称：末端含吸电子基取代的4″-o-氨基甲酸酯类克拉霉素衍生物及其中间体制备方法和应用的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种药物，特别涉及一种末端含吸电子基取代的4" -O-氨基甲酸酯类克拉霉素衍生物及其中间体。
背景技术：
大环内酯类抗生素是一类化学结构和抗茵作用相近的药物。自从上个世纪五十年代以来，大环内酯类抗生素因其因其抗茵活性强、抗茵谱广、疗效显著和不易产生耐药性等优点而被广泛应用于临床，成为仅次于内酰胺类抗生素的第二大类抗感染药物，在临床治疗上具有重要的地位。但是由于对大环内酯类抗生素的不断使用及滥用，耐药问题逐年增加，使得该类抗生素的疗效降低甚至无效。这使得我们研究结构新颖，抗菌谱广的抗生素已经迫在眉睫。大环内酯抗生素主要有三代代表性的药物。以红霉素为代表的第一代大环内酯抗生素，在治疗呼吸道感染，支原体、衣原体肺炎等方面发挥了重要作用。以克拉霉素和阿奇霉素为代表的第二代大环内酯抗生素，在临床上表现更为突出，开创了大环内酯抗生素的新时代。但是，这两代大环内酯抗生素均对MLSb型耐药菌无活性。以泰利霉素为代表的第三代大环内酯类抗生素在抗耐药菌方面取得突破，特别是在治疗MLSb型耐药肺炎链球菌引起的呼吸道感染方面价值更大，已成为治疗社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作等疾病的重要药物。虽然具有较好的抗MLSb活性，但对内源性MLSb型耐药的金黄色葡萄球菌及化脓性肺炎链球菌活性较低，并且安全性问题有待考察，因此现在报道的仍多是以前两代的红霉素或克拉霉素为母核进行修饰及对其体内外活性进行研究。细菌核糖体50S亚基的23S rRNA分为五个结构域，PTC位于结构域V中心环处， 其下方是肽释放通道，最狭窄处是L4和L22蛋白相互靠近形成的狭窄门防。研究表明在 PTC至狭窄门防区域内存在三处抗生素结合位点第一处结合位点是结构域V的A2058和 A2059，位于肽释放通道入口处；第二处结合位点是结构域V的U2609和其下方结构域II的 A752，位于肽释放通道入口的另一侧；第三处结合位点是氯霉素或克林霉素的结合位点，位于PTC的A位和P位。第一代和第二代大环内酯抗生素结合在肽释放通道入口处，堵塞肽释放通道。当新生肽达到3 5个氨基酸长度时就延伸到大环内酯抗生素结合区，从而阻断新生肽链的进一步延伸，抑制细菌蛋白质的合成。研究表明，大环内酯类抗生素的C-5位去氧氨基糖与第一处结合位点A2058结合，产生抗敏感菌活性；C-11、12位或C-6位芳基侧链与第二处结合位点A752或U2609结合，产生抗耐药菌活性。同样，C-11-0-取代大环内酯通过C-Il位芳基侧链与第二处结合位点A752结合，产生抗耐药菌活性，而4" -O-取代大环内酯则通过C-4"位芳基侧链与第三处结合位点结合，产生抗耐药菌活性。文献报道，在14，15元大环内酯类抗生素(主要是克拉霉素及阿奇霉素)的C-4" 位羟基上引入氨基甲酸酯结构，对革兰氏阳性菌与阴性菌有较强的活性，包括大环内酯耐药性肺炎链球菌。(见美国专利US6025350、US20080249033 ;世界专利W02004101589、W02005108413、W0200605094U W02006050942、W02006050943、W02008014221 ;中国专利: CN1980945等)这些专利中涉及了在大环内酯抗生素的4"位引入酯基、氨基甲酰基然后连接一系列不同长度的脂肪链，脂肪链末端连有一系列的苯基，骈和的杂环或脂肪烃基，链长不一，活性较母核有改善。另外代表化合物CP-544372对革兰阳性菌的活性与泰利霉素相当。研究表明，2位羟基与A2058通过氢键相结合，是活性必须基团，在C-4"位引入氨基甲酸酯侧链，可使其与PTC的A位和P位结合，主要是通过范德华力，π-π堆积作用相结合， 这样就存在二级作用机制。美国专利US6025350中，介绍了一系列的C-4"取代的大环内酯类抗生素。该专利的母核多变，主要有阿奇霉素、克拉霉素、红霉胺或者桥环化合物等，C-4"位有酯基或氨甲酸酯结构。不论是连有酯基或氨甲酸酯基，后面的基团更是多变末端为一系列取代的脂肪烃基，芳香烃基，并且烃基上多连有吸电基或给电基，或两者均有；中间连接基团为酰氨基、 含有不饱和基团或饱和基团的直链或者环基，链长有长有短。专利中未涉及构效关系研究， 并且未有活性数据报道。本课题小组的专利CN200810238167. 6及CN201110146229. 2已经报道了一系列在C-4"引入氨基甲酸酯侧链的阿奇霉素衍生物，CN201010224597. X及CN201010011838. 2 报道了一系列在C-4"位引入氨基甲酸酯侧链的克拉霉素衍生物。CN201110146229. 2专利中，采用15元的阿奇霉素作为母核，选用了一系列的不同碳链长度的侧链，形成氨基甲酸酷结构，末端为吸电基或给电基取代的经基，并对构效关系进行了初步的探讨。其中 CN201010224597.X中，引入的是一系列的4"-苯并咪唑-5-甲酰基-肼基甲酸酯克拉霉素衍生物，4"位引入的侧链链长适中，但有效长度较短，导致4"末端基团较大，其对外排泵耐药菌的抗菌活性与母核相比有较明显改善，是母核的64倍，但是对甲基化耐药菌的抗菌活性较母核未有显著变化，猜测是由于末端基团太大，使得无法进入甲基化耐药菌的肽释放通道。使其无法与靶点较好结合。专利CN201010011838. 2中，引入了双酰胺结构，合成时是C-4"-羰基咪唑与一系列的含伯胺基侧链反应，抗菌活性上看，当从C-4"的O原子开始数至芳环，原子数目为6，末端含有给电基的羟基或甲氧基时活性最好，活性最好的化合物对甲基化耐药菌的抗菌活性是母核的1066倍。克拉霉素是14元大环内酯抗生素的典型代表。与15元大环内酯抗生素阿奇霉素相比，两者在机制、代谢、毒性等方面均具有显著差异从而导致两者的衍生物在活性上面的差异。在本专利中，我们就采用与阿奇霉素电性不同的克拉霉素为母核，引入了一系列不同的二胺类结构(I)，再接上一系列的芳酸衍生物(II)。从合成路线上看，我们先形成c-4" -O-氨基脂肪胺侧链，再引入芳酸结构；从结构表面看来，我们是将专利 CN201010011838. 2中第二个酰胺键后移并翻转，我们期望这样的改变能使该类化合物的侧链能更好更紧密的与PTC的A位和P位结合，从而产生更强的抗耐药菌活性。活性测定表明，与母核克拉霉素相比，合成的化合物的抗erm基因、mef基因或 erm+mef基因介导的耐药菌株的活性均有明显提高。同一系列的化合物之间相比，含有硝基取代的化合物，不论是I或多个硝基，都将使抗erm基因、mef基因或erm+mef基因介导的耐药菌株的活性比其他取代基的活性要好。为此，我们大胆推测，其他的末端含吸电子基取代的4" -O-氨基甲酸酯类克拉霉素衍生物也将具有较好的抗耐药菌活性。[0014本发明的目的是提供一种末端含吸电子基取代的4" -O-氨基甲酸酯类克拉霉素衍生物及其中间体。本发明采取的技术方案如下末端含吸电子基取代的4" -O-氨基甲酸酯类克拉霉素衍生物，具有通式(II)的结构
权利要求
1.末端含吸电子基取代的4" -O-氨基甲酸酯类克拉霉素衍生物，具有通式(II)的结构
2.根据权利要求I所述的末端含吸电子基取代的4"-O-氨基甲酸酯类克拉霉素衍生物，上述化合物(II)是下列之一、4" -O-((2-硝基苯甲酰胺基)丁基)氨基甲酰基克拉霉素；、4" -O-((3-硝基苯甲酰胺基)丁基)氨基甲酰基克拉霉素；、4" -O-((4-硝基苯甲酰胺基)丁基)氨基甲酰基克拉霉素；、4" -O-((4-氰基苯甲酰胺基)丁基)氨基甲酰基克拉霉素；、4" H3-((6-氯卩比唳-2-酰胺基)丁基)氨基甲酰基克拉霉素；、4" -0-((3,5-二硝基苯甲酰胺基)丁基)氨基甲酰基克拉霉素；、4" -O-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)丁基)氨基甲酰基克拉霉素；、4" H3-((2-氯-6-硝基苯甲酰胺基)丁基)氨基甲酰基克拉霉素 4" H3-((4-氯-2-硝基苯甲酰胺基)丁基)氨基甲酰基克拉霉素 4" H3-((4-氯-3-硝基苯甲酰胺基)丁基)氨基甲酰基克拉霉素 4" H3-((5-氯-2-硝基苯甲酰胺基)丁基)氨基甲酰基克拉霉素 4" -0-(2-(1-吡唑基)苯甲酰胺基)丁基)氨基甲酰基克拉霉素 4" -0-(4-(1-咪唑基)苯甲酰胺基)丁基)氨基甲酰基克拉霉素 4" -0-((3-三氟甲基苯乙酰胺基)丁基)氨基甲酰基克拉霉素；、4" -O-((4-硝基苯乙酰胺基)丁基)氨基甲酰基克拉霉素。
3.根据权利要求I所述的末端含吸电子基取代的4"-O-氨基甲酸酯类克拉霉素衍生物，其特征是，X，Y为H，氯，硝基，三氟甲基或杂环基团。
4.根据权利要求I所述的末端含吸电子基取代的4"-O-氨基甲酸酯类克拉霉素衍生物，其特征是，η = 4，m = O。
5.权利要求1-4任一项所述的末端含吸电子基取代的4"-O-氨基甲酸酯类克拉霉素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(I)将克拉霉素的2'-位上的-OH酰化保护在无机或有机碱类存在下，以丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷作为溶剂，加入酰化试剂醋酸、醋酐、乙酰氯、苯甲酸酐、苯甲酸或苯甲酸氯，在O 40°C的温度下反应3 24h，酰化试剂与克拉霉素的摩尔比(I 5) 1，生成具有通式(III)的化合物；(2)将通式(III)的化合物在惰性溶剂中，在无机或有机碱存在下，与N，N'-羰基二咪唑(⑶I)于O 110°C反应2 72h，通式(III)的化合物与N，N'-羰基二咪唑(⑶I) 的摩尔比I : (I 6)，生成具有通式(IV)的化合物；(3)a)将得到的通式(IV)的化合物与二胺试剂或者水合肼，在反应溶剂中加催化剂反应，催化剂为I. 8-二氮杂二环(5.4.0) i^一烯-7 (DBU)，于O 65°C反应2 24h，生成通式⑴的化合物；或者b)将得到的通式(IV)的化合物按a)所述的反应得到通式(I)的化合物，将通式 (I)的化合物与含吸电子基团取代的不饱和酸，加催化剂在四氢呋喃中于-10 25°C反应 6 12h，生成通式(II)的化合物，所述的催化剂为二环己基碳二亚胺(DCC)和I-羟基苯并三氮唑(HOBt)按照I : I比例的混合物；(4)将得到的通式(II)的化合物在低级醇作溶剂，于55°C 65°C条件下反应16 24h 脱去2'-位上的-OH保护；
6.根据权利要求5所述的末端含吸电子基取代的4"-O-氨基甲酸酯类克拉霉素衍生物的制备方法，其特征是，所述不饱和酸为苯基烃基酸或吡啶烃基酸。
7.根据权利要求5所述的末端含吸电子基取代的4"-O-氨基甲酸酯类克拉霉素衍生物的制备方法，其特征是，步骤⑶中a)所述的二胺试剂为1，.4_ 丁二胺盐酸盐；反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、或乙腈-水；通式(IV)的化合物与二胺试剂的摩尔比I : (2 4);通式(IV)的化合物与催化剂的摩尔比I : I. 5 ;通式(IV)的化合物与反应溶剂DMF的用量比Immol IOmL0
8.根据权利要求7所述的末端含吸电子基取代的4"-O-氨基甲酸酯类克拉霉素衍生物的制备方法，其特征是，步骤(3)中b)所述的通式(I)的化合物与取代苯甲酸的摩尔比为I : O. 8;末端含硝基取代的苯甲酸与催化剂DCC摩尔比为I : I. 5;末端含硝基取代的苯甲酸与催化剂HOBt摩尔比为I : 1.5。
9.一种药物组合物，其特征是，包含有治疗量的权利要求1-4任一项所述的末端含吸电子基取代的4" -O-氨基甲酸酯类克拉霉素衍生物或其药学上可接受的盐。
10.一种中间体化合物，具有如下通式⑴或(III)或(IV)的结构(IV)
全文摘要
本发明涉及末端含吸电子基取代的4″-O-氨基甲酸酯类克拉霉素衍生物及其中间体，具有通式(II)的结构，其中，R1代表氢、乙酰基或苯甲酰基；n是0，1，2，4，6；m是0～4的整数；；W为C(H)，N；X，Y为H，给电子基团或者为吸电子基团，两者不得同时为给电子基团。本专利所涉及的末端含吸电子基取代的化合物的C-4″位为含有两个酰胺键的氨基甲酸酯侧链，其通过氢键作用、π电子堆积和静电相互作用与耐药核糖体产生较含有单酰胺键的侧链更强的结合，从而使衍生物的抗耐药菌活性增强。
文档编号A61K31/7056GK102584919SQ20121000206
公开日2012年7月18日 申请日期2012年1月5日 优先权日2012年1月5日
发明者丛超, 崔文平, 王元泽, 马晓东, 马淑涛 申请人:山东大学