专利名称：大精酸共晶物、其制备方法、纯化方法及其在制备治疗糖尿病并发症药物中的应用的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种大黄酸精氨酸的复合物，该复合物利用超分子化学共晶技术，将其制备共晶物-大精酸(Argirein),即活性药物成分大黄酸(rhein)和共晶形成物L-精氨酸(L-arginine)形成的共晶物(复合物的一种)，本发明还涉及这种大精酸共晶化合物的制备方法、这种大精酸共晶化合物与大黄酸的纯化方法，以及这种大精酸共晶在制备治疗糖尿病并发症药物中的应用。
背景技术：
糖尿病及其并发症属于常见病、多发病。糖尿病的发病率居高不下,呈高发病率的态势。中国的发病率较高。糖尿病主要是II型，侵袭中老年人群，具有高度致病性，成为高病死率的病因。II型糖尿病由于多种致病因素的作用下，形成对胰岛素抵抗，而后发展成高血糖症,损害重要器官的细胞,导致并发症的出现。主要是微血管并发症和大血管并发症，涉及糖尿病心肌病，糖尿病大血管并发症，糖尿病肾病，糖尿病男性性功能低下症(睾丸病，阳痿)，糖尿病视网膜病，以及糖尿病神经病变，等。糖尿病并发症的发生率高，血管并发症构成糖尿病致死病因的大多数，约占80%以上。目前，对糖尿病的药物治疗，不仅考虑降低高血糖症，单用降糖药治疗并不能达到满意的治疗效果，有些并发症仍会发展。由于糖尿病的高血糖症激活体内的细胞因子等。虽用降糖药控制血糖基本正常，细胞病变有记忆机制，还可能发展，使病理过程不断进行。如糖尿病肾病，虽血糖控制在正常范围内，多年后仍会发展成终末性肾病，尿毒症。另方面，单用降糖药并不能使糖尿病患者寿命延长。因此，对糖尿病患者，使用保护细胞的药物，阻断细胞因子等致病因子，治疗和防治糖尿病并发症，显得十分重要。糖尿病并发症主要是大血管和微血管并发症。高血糖生成糖基化终末产物 (AGEs)，损害血管内皮细胞，以及心肌细胞，肾系膜细胞，视网膜，睾丸等。AGEs有氧自由基特性，损害细胞，生成ROS (反应氧自由基)及ET(内皮素)等多种细胞因子。TGFii I上调等也参与糖尿病的细胞损害。血管内皮细胞功能损害。使NO(—氧化氮)降低，同时使ET 上调。增强缩血管功能，降低舒血管功能，使血管呈痉挛状态。微血管损害，导致糖尿病肾病，视网膜病，及睾丸病。细胞因子增多成为糖尿病并发症的主要病因。本发明所涉及的糖尿病，主要是II型糖尿病和并发症，包括以下疾病糖尿病心肌病；糖尿病心肌病的发病率很高，致病性严重。表现心肌损害，心功能减弱，易于出现心力衰竭，病死率高。糖尿病大血管病变；糖尿病大血管并发症，如动脉粥样硬化等。累及颈总动脉，冠状动脉，四肢动脉， 等。糖尿病血管壁中NO减少，细胞因子如内皮素增多，内膜增厚，血管壁趋于硬化。不仅使血管舒张功能降低。血管功能明显异常，呈轻度痉挛状态。而且，内膜损害易引起动脉血栓，闭塞血管。糖尿病肾病；糖尿病肾病是糖尿病的严重并发症，常在血糖控制到正常范围后，潜在地不断发展，会发展到尿毒症，后果极为严重。已公认是造成肾功能衰竭的重要病因。糖尿病男性性功能低下症-睾丸病；男性性功能低下已构成现代社会的一个重要问题。糖尿病，高血压和高血脂，肥胖等代谢综合症发病较多。男性性功能低下在美国，占45岁以上男性医院就诊1/3。构成全球性的医药问题。申请人:首次发现睾丸病中ET (内皮素)表达，可分为过度和低下表达二类ET系统上调型，多见于糖尿病性和应激性睾丸病(见后)，ET系统下调型，见于腺嘌呤性睾丸病。 这差异可能对药物的治疗反应有所不同。糖尿病睾丸病与睾丸中旁分泌(paracrine)性的 ET，与反应氧类(ROS)自由基的生成较多，十分相关。糖尿病性男性性功能低下症，常并发阳痿由于雄激素降低和阴茎海绵体病变。男性性功能低下伴有阴茎海绵体的异常。海绵体由大量血管组成。勃起障害与NO 有关。西地那非抑制5-脂氧酶使海绵体NO增高，明显增强舒血管功能，改善勃起功能。但是，糖尿病性勃起障害。阴茎海绵体血管反应性降低，出现纤维化等，西地那非的治疗效应差。因此，要寻求其他有效地药物。海绵体勃起功能减退，由多种病因，与ET系统和ROS上调等相关，以及，海绵体病变中细胞外基质增多，MMPs (基质金属蛋白酶系)和TIMPs (组织内源性金属蛋白酶抑制物)间失调等，构成致病性。糖尿病并发症还包括糖尿病视网膜病和糖尿病神经病变等。糖尿病和它的诸多并发症，均由于慢性炎症，发生内质网应激是本质。也与细胞因子，等增多有关。本发明提供的大黄酸精氨酸(大精酸)可抑制内质网应激，故而对众多糖尿病并发症均有治疗作用。 糖尿病病变中的多个分子靶点，发明人已有系统研究及系列论文中均有论述。中国第200610106502. 8号发明专利申请“大黄酸或大黄酸类化合物的复合物、 其制备方法及其在制备治疗骨关节炎药物中的应用”、中国第200610106515. 5号发明专利申请“大黄酸或大黄酸类化合物的复合物、其制备方法及其在制备预防肠粘连药物中的应用”，及中国第200610106516. X号发明专利申请“大黄酸或大黄酸类化合物的复合物、其制备方法及其在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用”，公开了一种大黄酸或大黄酸类化合物与精氨酸的复合物。该复合物的结构如通式(I)
(I)通式(I)中的左侧部分为大黄酸或大黄酸类化合物单体成分，或含大黄酸的植物提取物；通式(I)中的M，表示含氮有机碱或碱性氨基酸，所述的大黄酸或大黄酸类化合物，与含氮有机碱或碱性氨基酸，以分子间作用力结合形成复合物。
以上发明尚未涉及到使用大黄酸或大黄酸类化合物的复合物治疗糖尿病并发症， 包括尚未涉及对糖尿病心肌病；糖尿病大血管病变；男性性功能低下的治疗。
发明内容
本发明的目的是提供一种大精酸共晶物，这种大精酸共晶物是一种缓释，长效，低毒的大黄酸衍生物，可以用来治疗糖尿病肾病。与传统大黄酸类物质、大黄酸衍生物及大精酸复合物a、b相比，能够增加药物的溶解度和溶出度、提高稳定性、减少引湿性、提高生物利用度、改善释放特性，在药品质量方面，提高了药物的纯度，减少了相关物质(杂质)。本发明还将提供该大精酸共晶物的制备方法、该大精酸共晶化合物与大黄酸纯化方法，以及该大精酸共晶在制备治疗糖尿病并发症药物中的应用。完成上述第一个发明任务的技术方案是一种大精酸共晶物，为活性药物成分(API)大黄酸(rhein)和共晶形成物(CCF) L-精氨酸(L-arginine)形成的共晶物，其特征在于，该大精酸共晶物中，大黄酸与L-精氨酸的物质的量比(摩尔比)比为I : 1，该共晶的粉末的X射线衍射图(图4)，具有9.22°， 10.34。, 12. 28° ,26.05° ,26.58° R 27. 57° 2 Θ 处的特征峰。更优化地说在差式扫描量热分析(DSC)中，本发明的大精酸共晶化合物具有 246. 27°C的特征峰。在傅里叶红外光谱扫描(FT-IR)图2中，本发明的大精酸共晶化合物具有1660、 1694,3343 (cm-1)的特征峰。在质谱测定(MS)中，本发明的大精酸共晶物具有457. 1357,282. 9484,238. 9696、 210. 9806、182. 9948、154. 0001m/z 的特征峰。本申请所述的大精酸与一般意义的“大黄酸盐”完全不同，该化合物生成过程不是简单的酸碱反应，这反应过程中没有脱掉一分子水形成离子键，本专利所述的反应在两个分子之间以弱共价键或氢键作用力相结合，生成共晶物，而非离子键结合。大精酸结晶型化合物，它的元素分析结果，证明分子式=C15H8O6 · C6H14N402。13C-NMR谱测定数据，与大黄酸文献报道的数据比较，2位碳[δ 147. 37 (rhein 138. 18)]及2位上的羧基碳[δ 172. 02 (rhein 165. 06)]的化学位移，分别向低场移动约9个单位和7个单位，而精氨酸部分，由于其结构中含有中等强度的碱性基团胍基。因此推断大黄酸的2位羧基与精氨酸的胍基形成氢键，生成大精酸共晶物-新共晶物，结构式见下。
权利要求
1.一种大精酸共晶物，为活性药物成分大黄酸和共晶形成物L-精氨酸形成的共晶物， 其特征在于，该大精酸共晶物中，大黄酸与L-精氨酸的物质的量比为I : 1，该共晶的粉末的 X 射线衍射图，具有 9. 22°，10.34°，12.28°，26.05°，26.58° 及 27. 57° 2 Θ 处的特征峰；在差式扫描量热分析中，所述的大精酸共晶化合物具有246. 27°C的特征峰。
2.根据权利要求I所述的大精酸共晶物，其特征在于，在傅里叶红外光谱扫描图中，所述的大精酸共晶化合物具有1660,1694,3343011-1的特征峰；在质 谱测定中，所述的大精酸共晶物具有 457. 1357,282. 9484,238. 9696,210. 9806、182. 9948、154. OOOlm/ζ 的特征峰。
3.根据权利要求I或2所述的大精酸共晶物，其特征在于，所述的大精酸共晶物是指， 按照以下步骤制备得到的药物(1).取大黄酸，加入物质比I: I的精氨酸，溶于水中，加热，回流；(2).趁热过滤；(3).向滤液中加入惰性溶剂，至含惰性溶剂，为70%，搅拌；(4).过滤，减压回收惰性溶剂；(5).冷却至室温20°C、0-4°C放置、析出晶体；(6).过滤、干燥即得产品。
4.一种权利要求I所述大精酸共晶物的制备方法，其特征在于，步骤如下(1).取大黄酸，加入物质比I: I的精氨酸，溶于水中，加热，回流；(2).趁热过滤；(3).向滤液中加入惰性溶剂，至含惰性溶剂，为70%，搅拌；(4).过滤，减压回收惰性溶剂；(5).冷却至室温20°C、0-4°C放置、析出晶体；(6).过滤、干燥即得产品。
5.根据权利要求4所述的大精酸共晶物的制备方法，其特征在于，所述步骤(I)至步骤(3)，是将式I的活性物质大黄酸与式2的共晶形成物精氨酸置于水中，在20-100°C条件下，搅拌反应O. 5-2h后，加入惰性溶剂；
6.根据权利要求5所述的大精酸共晶物的制备方法，其特征在于，所述步骤(I)至步骤(3)的搅拌反应是在40-90°C条件下；步骤(3)所述的低级醇或者酮类选自乙醇、2，2，2-三氟乙醇、2-丙醇、丙酮、乙腈。
7.—种权利要求I所述大精酸共晶物与大黄酸的纯化方法，其特征在于，步骤如下(I).取大精酸适量，加入40-70%乙醇，加热，回流l-2h ; (2).趁热过滤；(3).于60-80°C水浴下减压回收溶剂，至体积减半；(4).过滤，滤液冷却至室温；(5). (TC以下放置、析出晶体；(6).过滤、干燥即得纯化大精酸共晶物产品。2(7).取上述步骤(6)得到的大精酸共晶物产品适量，加水，加热使溶解，加入稀盐酸调节PH至2，收集沉淀，用水洗沉淀至中性，干燥即得纯化大黄酸产品。
8.权利要求I所述的大精酸共晶化合物在制备治疗糖尿病并发症药物中应用。
9.根据权利要求8所述的大精酸共晶化合物在制备治疗糖尿病并发症药物中应用，其特征在于，所述的治疗糖尿病并发症药物是指治疗糖尿病心肌病的药物、治疗糖尿病大血管病变的药物、治疗糖尿病肾病的药物、治疗糖尿病性睾丸病的药物、治疗糖尿病睾丸病的药物、治疗糖尿病性阳痿的药物或治疗糖尿病视网膜病和糖尿病神经病变的药物。
10.根据权利要求8或9所述的大精酸共晶化合物在制备治疗糖尿病并发症药物中应用，其特征在于，所述的给以方式是经口给药；所述的给药剂量是50 200mg/kg。
全文摘要
大精酸共晶物、其制备方法、纯化方法及其在制备治疗糖尿病并发症药物中的应用。大精酸共晶化合物为大黄酸和L-精氨酸形成的共晶物，大黄酸活性药物成分与L-精氨酸物质的量比为1∶1，共晶粉末X射线衍射图具有9.22°，10.34°，12.28°，26.05°，26.58°及27.57°2θ的特征峰。治疗糖尿病并发症药物指治疗糖尿病心肌病的药物、治疗糖尿病大血管病变的药物、治疗糖尿病肾病的药物、治疗糖尿病性睾丸病的药物、治疗糖尿病并发的男性性功能低下的药物或糖尿病性阳痿的药物。本发明能增加药物的溶解度和溶出度、提高大精酸的纯度与稳定性、减少杂质含量与引湿性、提高生物利用度、改善释放特性。
文档编号A61P25/00GK102603575SQ20121000058
公开日2012年7月25日 申请日期2012年1月4日 优先权日2012年1月4日
发明者丛晓东, 戴德哉, 戴茵, 迟宗良 申请人:丛晓东, 戴德哉