甲酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂v的用途

甲酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂v的用途
【专利摘要】本发明涉及新甲酰胺化合物以及它们用于制备药物的用途。甲酰胺化合物是钙蛋白酶(钙依赖半胱氨酸蛋白酶)的抑制剂。因此，本发明还涉及这些甲酰胺化合物在治疗与升高的钙蛋白酶活性有关的病症中的用途。甲酰胺化合物是通式(I)的化合物，其互变异构体、其水合物和其药物合适的盐其中R1、R2、R3、R4、X、m和n具有权利要求和说明书中描述的含义。在这些化合物之中，其中R1是任选取代的苄基或杂芳基-甲基，X是单键或氧原子，R2是C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C2-烷基、C3-C6-杂环烷基-C1-C2-烷基、苯基、苯基-C1-C3-烷基、吡啶-2-基-C1-C3-烷基或CH2-C(O)OCH3，R3和R4彼此独立地为卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基并且m和n彼此独立地为0或1的那些是优选的。
【专利说明】甲酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂V的用途
[0001]说明
本发明涉及新的甲酰胺化合物及其在制备药物中的用途。所述甲酰胺化合物是钙蛋白酶(钙依赖性半胱氨酸蛋白酶)的抑制剂。因此，本发明还涉及这些甲酰胺化合物在治疗与钙蛋白酶活性升高有关的病症中的用途。
[0002]钙蛋白酶是来自半胱氨酸蛋白酶家族的胞内蛋白水解酶，存在于很多细胞中。钙蛋白酶这种酶被升高的钙浓度激活，并且区分成被微摩尔浓度钙离子激活的钙蛋白酶I或μ-钙蛋白酶，和被毫摩尔浓度钙离子激活的钙蛋白酶II或m-钙蛋白酶。目前，还假设有其它的钙蛋白酶同工酶(Μ.E.Saez 等；Drug Discovery Today 2006,11 (19/20),第917-923 页；Goll 等，Physiol.Rev.2003，83，οο.731-801 ；K.Suzuki 等，Biol.Chem.Hoppe-Seyler, 1995，376 (9)，第 523-529 页)。
[0003]钙蛋白酶在多种生理过程中起重要作用。这些过程包括:不同调节蛋白例如蛋白激酶C、细胞骨架蛋白例如MAP 2和血影蛋白和肌肉蛋白的裂解，类风湿性关节炎中的蛋白质降解，血小板活化中的蛋白，神经肽代谢作用，有丝分裂中的蛋白，以及在M.J.Barrett等，Life Sc1.1991,48,第 1659-1669 页；K.Wang 等，Trends in Pharmoco1.Sc1.1994，15，第412-419页中列出的其它过程。
[0004]已经在各种病理生理过程中测定到钙蛋白酶水平升高，例如:心脏(例如心肌梗死)、肾、肺、肝或中枢神经系统(例如中风)的缺血，炎症，肌肉营养不良，眼白内障，糖尿病，HIV病，中枢神经系统损伤(例如脑外伤)，阿尔茨海默病，亨廷顿病，帕金森病，多发性硬化等(参见上面K.K.Wang),以及传染性疾病例如痕疾(IM Medana等,Neuropath andApp1.Neurobiol，2007，33，第179-192页)。人们假定这些疾病与胞内钙水平的普遍或持续升高之间有联系。这导致钙依赖性过程变得活动过强并且不再受到正常的生理控制。相应的钙蛋白酶活动过强还会触发病理生理过程。
`[0005]为此，人们设想钙蛋白酶的抑制剂能够用于治疗这些疾病。这一假设被许多研究所证实。因此，Seung-Chyul Hong 等，Stroke 1994, 25 (3),第 663-669 页，和 R.T.Bartus等，Neurological Res.1995,17,第249-258页，已经证实钙蛋白酶抑制剂在急性神经变性损伤或缺血(例如脑中风后发生的)中具有神经保护作用。K.E.Saatman等，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA，1996，93，第3428-3433页描述了在实验性脑外伤之后，钙蛋白酶抑制剂还改善记忆功能缺陷和神经运动损伤的恢复。C.L.Edelstein等，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 1995，92，第7662-7666页发现，钙蛋白酶抑制剂对缺氧损伤的肾有保护作用。Yoshida,Ken Ischi 等,Jap.Circ.J.1995, 59 (I),第 40-48 页指出，在由于缺血或再灌注造成的心脏损伤之后，钙蛋白酶抑制剂具有有利的作用。如X.Li等在Mol.Biochem.Parasitol.2007，155 (I)，第26_32页所述，钙蛋白酶抑制剂BDA-410在疟疾发病机制的小鼠模型中延缓疟疾感染的进展。
[0006]最近的研究已经表明，在钙蛋白酶抑制蛋白转基因动物中，这种天然的钙蛋白酶抑制剂的表达在实验性肾小球肾炎中(如J.Peltier等，J.A.Soc.Nephrol.2006，17，第3415-3423页所示)、在血管紧张素II诱发的高血压症的心血管重建中、在慢通道先天性肌无力综合征的突触传递削弱中(如Groshong JS等，J Clin Invest.2007,117(10),第2903-2912页所示)、在通过线粒体通道的兴奋毒素的DNA断裂中(如J Takano等，J.BiolChem.2005,280(16)第16175-16184页所示)和在营养不良肌肉中的坏死过程中(如M.J.Spencer等，Hum Mol Gen，2002，11 (21)，第2645-2655页所示)，显著地减弱活性钙蛋白
酶的病理生理作用。
[0007]最近几年已经表明，参与阿尔茨海默病的发展的一些重要蛋白质的功能和代谢都是由钙蛋白酶调节的。各种外界影响，例如，兴奋毒素、氧化应激反应或者淀粉样蛋白的作用导致神经细胞中的钙蛋白酶活动过强，作为级联效应，造成CNS特异性激酶cdk5的调节异常并随后引起所谓的tau蛋白的过度磷酸化。而tau蛋白的实际任务包括稳定微管并因此稳定细胞骨架，磷酸化的tau不再能履行此功能；细胞骨架崩溃，物质的轴突运输受到削弱，并因此最终导致神经细胞变性(G.Patrick等，Nature 1999，402，第615-622页；Ε.A.Monaco 等，Curr.Alzheimer Res.2004,1 (I),第 33-38 页)。憐酸化 tau 的积累还导致形成所谓的神经元纤维缠结(NFTs)，它与众所周知的淀粉样蛋白斑一起，代表阿尔茨海默病的病理特点。在其它(神经)变性病症例如中风之后、脑炎症、帕金森病、在常压力脑积水和克-雅氏病中，也观察到tau蛋白的类似变化，通常被认为是tau蛋白病的重要特征。
[0008]借助一种特异的和天然的钙蛋酶抑制剂一钙蛋白酶抑制蛋白，业已在转基因小鼠中证实了钙蛋白酶参与神经变性过程(Higuchi等，J.Biol.Chem.2005，280(15)，第15229-15237页)。在多发性硬化的小鼠模型中，借助钙蛋白酶抑制剂可以显著减少急性自身免疫脑脊髓炎的临床征象(F.Mokhtarian等，J.Neuroimmunology2006，第180卷，135-146页)。已经进一步证明，钙蛋白酶抑制剂一方面阻滞
A?诱导的神经元变性(Park等，J.Neurosc1.2005，25，第5365-5375页)，另外还减少β-淀粉样前体蛋白(β APP)的释放(J.Higaki等，Neuron，1995，14，第651-659页)。由于这种背景，具有足够的CNS利用 度的钙蛋白酶抑制剂代表一种新的治疗原理，通常用于治疗神经变性病症，还特别用于治疗阿尔茨海默病。
[0009]白介素-1a的释放同样受到钙蛋白酶抑制剂的抑制(N.Watanabe等，Cytokine1994，6(6)，597-601页)。还已发现，钙蛋白酶抑制剂对肿瘤细胞显示细胞毒性作用(E.Shiba等，20 th Meeting Int.Ass.Breast Cancer Res., Sendai JP，1994，25-28，Sep.,Int.J.0ncol.S (suppl.), 1994, 381)。
[0010]只是在最近才证明钙蛋白酶与HIV病有关。因此，已经证实，HIV诱发的神经毒性是由钙蛋白酶介导的(O’Donnell等,J.Neurosci 2006, 26 (3), 981-990页)。还已证明，钙蛋白酶参与了 HIV 病毒的复制(Teranishi 等，Biochem.Biophys.Res.Comm.2003,303(3)，940-946 页)。
[0011]近来的研究表明，钙蛋白酶在所谓的伤害感受(疼痛感觉)中起作用。在疼痛的各种临床前相关模型中，例如在大鼠的热诱发痛觉过敏中(Kunz等，Pain 2004，110，409-418页)、在紫杉醇诱发的神经病中(Wang等，Brain 2004，127，671-679页)和在急性和慢性发炎过程中(Cuzzocrea 等，American Journal of Pathology 2000,157 (6), 2065-2079 页)，钙蛋白酶抑制剂显示出明显有利的效果。
[0012]最近还证明，钙蛋白酶参与了肾病(例如慢性肾病，如糖尿病肾病)的发展。因此，Y.Shi等在动物模型中证实，在肾缺血再灌注期间，天然的钙蛋白酶抑制剂钙蛋白酶抑制蛋白被下调(Am.J.Physiol.Renal Physiol.2000，279，509-517 页)。另外，A.Dnyanmote 等，Toxicology and Applied Pharmacology 2006, 215,146-157 页表明，通过过度表达钙蛋白酶抑制蛋白来抑制钙蛋白酶，在急性肾衰竭模型中减缓DCVC诱发的肾损伤的进展。再者，Peltier等已经证明，在实验性肾小球肾炎中钙蛋白酶的激活和分泌会促进肾小球损伤(J.Am.Soc.N印hrol，2006，17，3415-3423页)。还已经证明，钙蛋白酶抑制剂减轻由于肾缺血-再灌注引起的肾功能不良和损伤，从而可用于提高肾对于和主动脉血管手术或肾移植有关的肾损伤的耐性(P.Chatterjee等，Biochem.Pharmacol.2005, 7,1121-1131 页)。
[0013]钙蛋白酶还被确定为对于寄生虫活性至关重要的中心介导体。寄生虫如镰状疟原虫(Plasmodium falciparum)和鼠弓形体(Toxoplasma gondii)利用宿主细胞钙蛋白酶，促进从胞内寄生泡和/或宿主血浆膜中逃出。在低渗裂解和再封闭的红细胞中抑制钙蛋白酶-1阻止了镰状疟原虫寄生虫的逃逸，而加入纯化的钙蛋白酶-1又恢复逃逸。类似地，鼠弓形体从哺乳动物成纤维细胞中的有效外出被小干扰RNA介导的钙蛋白酶活性抑制或遗传缺失所阻滞，并且会通过遗传互补得到恢复(D.Greenbaum等，Science 324,794 (2009))。因为不能从其宿主细胞中逃逸的寄生虫不能繁殖，所以这提出了一种抗寄生虫疗法的策略。钙蛋白酶的药理学抑制已表明会发挥抗疟活性，因此展示了一种新的策略，抗寄生虫策略(例如由原生生物(protest)感染引起的疾病，如疟疾或弓形体病)(Li等，Mol Biochem Parasitol, 2007 ;155(I), 26-32 ;Jung等,Archives of Pharmacal Research(2009)，32 (6)，899-906, Chandramohanadas 等，Science (2009)，324, 794)。
[0014]钙蛋白酶抑制剂的其它可能的应用详述在下列文献中:M.Pietsch等，CurrentTopics in Medicinal Chemistry,2010,10,270-293 ；M.E.Saez 等，Drug DiscoveryToday 2006,11 (19/20), 917-923 页；N.0.Carragher, Curr.Pharm.Design 2006,12,615-638 页；Κ.K.Wang 等，Drugs of the Future 1998, 23 (7), 741-749 页；和 Trends inPharmacol.Sc1.1994，15，412-419 页。
`[0015]迄今提到的钙蛋白酶抑制剂被大体上区分为不可逆抑制剂和可逆抑制剂，以及肽与非肽抑制剂。
[0016]不可逆抑制剂通常是烷基化物质。它们的缺点是首先非选择性地反应和/或在体内不稳定。因此，相应的抑制剂常常显示出不良的副作用，例如毒性，其应用也因此受到严重限制。不可逆抑制剂包括例如环氧化物如E64、α-卤代酮和二硫化物。
[0017]许多已知的可逆性钙蛋白酶抑制剂是肽醛，它们尤其是衍生自二或三肽，例如Z-Val-Phe-H(MDL 28170)。还描述了结构上衍生自醛的衍生物和前药，尤其是相应的缩醛和半缩醛(例如，羟基四氢呋喃类、羟基噁唑烷类、羟基吗啉类等)，也描述了亚胺或腙类。但是，在生理条件下，肽醛和相关化合物常因其反应性而具有缺点:它们常常不稳定，快速代谢和易发生非特异性反应，这同样会引起毒性作用(J.A.Fehrentz和B.Castro,Synthesis 1983，676-678 页)。
[0018]近年来，已经描述了在胺部分有β -酮官能基并且抑制钙蛋白酶的许多非肽甲酰胺化合物。因此，WO 98/16512描述了 3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其氨基被4-哌啶羧酸化合物酰胺化。WO 99/17775描述了被喹啉羧酸酰胺化的类似化合物。WO 98/25883、WO 98/25899和WO 99/54294描述了 3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其氨基被取代的苯甲酸酰胺化。WO 99/61423描述了 3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其氨基被带有四氢喹啉/异喹啉和2，3-二氢吲哚/异吲哚残基的芳族羧酸酰胺化。在WO 99/54320、WO 99/54310、WO99/54304和WO 99/54305中描述了类似的化合物，其中芳族羧酸残基带有杂环烷基基团或(杂)芳基基团(任选地通过连接基连接)。同样，WO 08/080969描述了 3-氨基-2-氧代羧酸衍生物的烟酰胺，其在吡啶环的2位通过氮原子与取代的吡唑连接。WO 03/080182描述了上述酰胺对于治疗肺疾病的应用。其中所述的非肽钙蛋白酶抑制剂也有许多缺点，特别是对于相关的半胱氨酸蛋白酶，例如各种组织蛋白酶，其选择性低或不具选择性，同样可能导致不良的副作用。
[0019]WO 07/016589和WO 08/106130描述了在3位带有N-酰化的2-吡咯烷羧基酰胺基团的2-氧代羧酸衍生物。还公开了它们治疗丙型肝炎病毒感染的应用。
[0020]在胺组分中含有α -酮酰胺部分的甲酰胺化合物，特别是WO 08/080969中描述的那些，已被证实是高度有效和选择性的钙蛋白酶抑制剂。但是，正如本发明的发明人所发现的，在某些情形，即在人中，它们的细胞溶质稳定性有限，可能会造成它们过早地被从细胞溶质中清除。因此，这些化合物的药代动力学可能不充分。
[0021]所述的具有α -酮酰胺部分的甲酰胺化合物的细胞溶质降解据信主要是由α -位的羰基官能基的代谢还原造成的。羰基还原是含羰基的药物在第一相代谢作用中的重要步骤，醛、酮或醌部分被转化成醇，促进了通过第二相结合反应消除或直接排泄(M.J.C.Rosemond^PJ.S.Walsh Human Carbonyl reduction Pathways and a strategy fortheir study in vitro”，Drug Metabolism Reviews, 2004, 36, 335-361)。人的擬基还原活性是普遍存在的，发现于很多组织中，包括肝、肺、脑、心、肾和血液中。已鉴定了多种人羰基还原酶，包括中链(MDR)和短链(SDR)脱氢酶/还原酶、醛-酮还原酶(AKR)和醌还原酶(QR)，它们大部分存在于肝细胞溶质中，只有一些SDR家族例外，它们存在于肝微粒体和线粒体中，如 F.Hoffmanr^PE.Maser Carbonyl reductases and pluripotenthydroxysteroid dehydrogenases of the shortchain dehydrogenases/reductasessuperfamily”，Drug Metabo lism Reviews 2007, 39,87-144 中所述。
[0022]因此，本发明的目标是提供能以高亲和性和选择性抑制钙蛋白酶的化合物。还希望该化合物在人细胞(例如肝细胞)中显示提高的细胞溶质稳定性，并因此改进药代动力学。
[0023]该目标和其它目标通过下述通式I的甲酰胺化合物、其互变异构体、水合物、药物合适的盐和前药实现:
【权利要求】
1.式I的甲酰胺化合物

2.如权利要求1所述的甲酰胺化合物，其中X为氧。
3.如权利要求1所述的甲酰胺化合物，其中X表示单键。
4.如前述权利要求中任一项所述的甲酰胺化合物，其中R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C6-杂环烧基-C1-C3-烷基、(C1-C4-亚烷基XOORalX1-C4-烷氧基-C1-C2-烷基、苯基、苯基-C1-C3-烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C3-烷基，其中在最后四个提及的基团中的苯基和杂芳基为未取代的或带有1、2或3个取代基Rxd并且其中Ral和Rxd如权利要求1所定义的。
5.如权利要求4所述的甲酰胺化合物，其中R2选自C1-C6-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷基_甲基、吗琳_4-基-C1-C3-烷基、(C1-C2-亚烷基)-COO-C1-C4-烷基、苯基、苯基-C1-C3-烷基、批啶基-C1-C3-烷基、苯并[b]咪唑-2-基-C1-C3-烷基、噁唑-2-基-C1-C3-烷基和苯并噁唑基-C1-C3-烷基。
6.如权利要求5所述的甲酰胺化合物，其中R2选自甲基、乙基、丙基、丁基、丙烯基、环丙基、环丁基、环丙基_甲基、吗琳_4-基_丙基、苄基、苯基-乙基、吡淀~2~基甲基、批啶-2-基乙基、吡啶-2-基丙基、1,3-苯并噁唑-2-基-甲基、苯并咪唑-2-基-甲基、噁唑-2-基-甲基和 CH2-C (O) OCH3。
7.如权利要求5或6所述的甲酰胺化合物，其中-X-R2选自甲基、乙基、丙基、丁基、丙烯基、环丙基、环丁基、环丙基-甲基、苄基、苯基-乙基、吡啶-2-基甲基、吡啶-2-基乙基、吡淀_2~基丙基、CH2-C (O) OCH3、甲氧基、乙氧基、2-丙稀-1-基氧基、丁 _2-稀-1-基氧基、丁 _3_烯-1-基氧基、2-丙炔基氧基、环丙氧基、环丙基_甲氧基、苯氧基、节氧基和O-CH2-C (O) OCH3。
8.如前述权利要求中任一项所述的甲酰胺化合物，其中R1选自可被部分或完全卤代和/或具有1、2或3个取代基Rla的C1-Cltl-烷基， C3-C7-环烷基-甲基，其中环烷基部分可具有1、2、3或4个基团Rlb， 苄基和杂芳基-甲基，其中提及的最后2个基团中的苯基和杂芳基可为未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R'
9.如权利要求8所述的甲酰胺化合物，其中R1为苄基，其可为未取代的或带有I或2个相同或不同的选自卤素、C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基的基团。
10.如前述权利要求中任一项所述的甲酰胺化合物，其中m为O或I并且当m= I时，R3 选自 F、Cl、CN、CF3> C1-C2-烷基和 C1-C2-烷氧基。
11.如前述权利要求中任一项所述的甲酰胺化合物，其中η为O或I并且当η= I时，R4 选自 F、Cl、CN、CF3> C1-C2-烷基和 C1-C2-烷氧基。
12.如前述权利要求中任一项所述的甲酰胺化合物，其具有下式Ia，
13.如权利要求1至11中任一项所述的甲酰胺化合物，其具有下式Ib，
14.甲酰胺化合物，其选自: N- (4-(环丙基氨基)-3，4- 二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2- (2H-吲唑-2-基)烟酰胺， N- [4-(乙基氨基)-3，4- 二氧代-1-苯基-2- 丁烷基]-2- (2H-吲唑-2-基)烟酰胺， 2- (2H-吲唑-2-基)-N- [4-(甲氧基氨基)-3，4- 二氧代-1-苯基-2- 丁烷基]烟酰胺， N-[4-(乙氧基氨基)-3，4- 二氧代-1-苯基-2- 丁烷基]-2- (2H-吲唑-2-基)烟酰胺， N-[4-(环丙基氨基)-3，4- 二氧代-1-苯基-2- 丁烷基]-2-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-基)烟酰胺， N- (4-(甲氧基氨基)-3，4- 二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2- (4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-2-基)烟酰胺， 2-(5-氟-2H-吲唑-2-基)-N-[4-(甲氧基氨基)_3，4- 二氧代-1-苯基_2_ 丁烷基]-3-吡啶甲酰胺， 2-(6-氟-2H-吲唑-2-基)-N-[4-(甲氧基氨基)_3，4- 二氧代-1-苯基_2_ 丁烷基]-3-吡啶甲酰胺， N-[4-(甲氧基氨基)_3，4- 二氧代-1-苯基-2- 丁烷基]_2-[6-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基]-3-吡啶甲酰胺 其互变异构体、其水合物、其前药和其药物合适的盐。
15.如前述权利要求中任一项所述的甲酰胺化合物，其在携带基团R1的碳原子处具有S构型。
16.前述权利要求中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗。
17.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至15中任一项所述的甲酰胺化合物和载体。
18.权利要求1至15中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗与升高的钙蛋白酶活性有关的病症、损伤或疾病状态。
19.权利要求1至15中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗神经变性病症或损伤。
20.如权利要求19所述的甲酰胺化合物，其中包括由于慢性脑供血不足、缺血或创伤导致发生的神经变性病症。
21.权利要求19所述的甲酰胺化合物，其用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化或亨廷顿病。
22.权利要求19所述的甲酰胺化合物，其用于治疗多发性硬化和伴随的对神经系统的损伤。
23.权利要求1至15中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗癫痫。
24.权利要求1至15中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗疼痛。
25.权利要求1至15中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗心脏缺血后的心脏损伤、骨骼肌损伤、肌肉营养不良、由于平滑肌细胞的增殖引起的损伤、冠状动脉血管痉挛、脑血管痉挛、黄斑变性、眼的白内障或血管成形术之后的血管再狭窄。
26.权利要求1至15中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗肾脏损伤或慢性肾脏疾病。
27.权利要求1至15中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于化疗肿瘤及其转移。
28.权利要求1至15中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗HIV患者。
29.权利要求1至15中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗与升高的白介素-1、TNF或A β水平有关的病症或损伤。
30.权利要求1至15中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗与原生动物感染有关的病症或损伤，例如疟疾或弓形体病。
31.治疗性和/或预防性治疗需要治疗的哺乳动物的方法，其通过给予有效量的至少一种权利要求1至15中任一项所述的化合物,用于治疗权利要求18至30中任一项所述的疾病、疾病状态或损伤。
32.权利要求1至15中任一项所述的甲酰胺化合物在制备用于治疗权利要求18至30中任一项所述的疾病、疾病状态或损伤的药物中的用途。
【文档编号】A61K31/4439GK103501784SQ201180067241
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2011年12月8日 优先权日:2010年12月9日
【发明者】A.克林, K.延托斯, H.麦克, A.默勒, W.霍恩贝格尔, 劳彦斌, G.巴克菲施, M.尼森 申请人:Abbvie德国有限责任两合公司, Abbvie 公司