专利名称：速效胰岛素联合长效胰岛素的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及包含长效胰岛素化合物、速效胰岛素化合物、烟碱化合物和氨基酸的胰岛素制剂。本发明还涉及制备具有长效特性和速效特性的胰岛素制剂的方法，及制备用于治疗糖尿病的药用组合物的方法。
背景技术：
糖尿病是其中利用葡萄糖的能力部分或完全丧失的代谢障碍(metabolic disorder)。所有人中约5%患有糖尿病，并且该障碍接近流行比例。自从20世纪20年代引入胰岛素以来，在糖尿病治疗中已作出连续改善。为了帮助避免高血糖水平，糖尿病患者经常实行多次注射治疗，由此每餐给予胰岛素。由于糖尿病患者已经用胰岛素治疗了几十年，因此主要需要安全和改善生活质量的胰岛素制剂。在市售的胰岛素制剂中，可提及速效、中效和长效制剂。目前，糖尿病(I型糖尿病和2型糖尿病)的治疗越来越大程度上依赖于所谓的强化胰岛素治疗。根据该方案，患者经每日多次胰岛素注射治疗，包括每日I次或2次注射长效膜岛素以满足基本膜岛素需求，辅以推注速效膜岛素以满足进餐相关的膜岛素需求。在糖尿病的治疗中，已经提出和使用许多种胰岛素药用制剂，如普通胰岛素(如Actrapid )、低精蛋白锌胰岛素(称为NPH)、胰岛素锌混悬液(如Semilente 、Lente 和Ultralente )、和双相低精蛋白锌胰岛素(如NovoMix )。也已开发人胰岛素类似物和衍生物，针对特定的作用特性即速效或长效设计。长效胰岛素类似物德谷胰岛素目前处于3a期临床(Begin ),而德谷胰岛素和速效门冬胰岛素的双相制剂DegludecPlus已进入3期临床(BOOST )。包含速效胰岛素类似物的一些市售胰岛素制剂包括NovoRapid (B28Asp人胰岛素制剂)、Humalog (B28LysB29Pro人胰岛素制剂)和Apidra (B3LysB29Glu人胰岛素制剂)。包含长效胰岛素类似物 的一些市售胰岛素制剂包括Lantus (甘精胰岛素制剂)和Levemir (地特胰岛素制剂)。国际申请WO 91/09617 和 W0/9610417 (Novo Nordisk A/S)公开了含有烟酰胺或烟酸或其盐的胰岛素制剂。通常胰岛素药用制剂通过皮下注射给药。对于患者重要的是胰岛素的作用特性，指胰岛素对葡萄糖代谢的作用作为从注射开始的时间的函数。在该特性中，起效时间、最大值和总作用持续时间尤其重要。在推注胰岛素的情况下，患者期望和要求具有不同作用特性的多种胰岛素制剂。一个患者在同一天可能使用具有非常不同的作用特性的胰岛素制齐U。所期望的作用特性例如取决于当天的时间和患者进餐的量和组成。胰岛素的独特性质是其缔合成六聚体的能力，以这种形式，在生物合成和储存期间防止激素化学和物理降解。胰岛素的X射线晶体学研究表明，六聚体由通过3次旋转轴关联的3个二聚体组成。这些二聚体通过位于3次轴中心上2个锌离子的相互作用紧密缔合。当人胰岛素以高浓度药用制剂的形式注射到皮下组织时，它自我缔合，而相对较慢地解离成单体。胰岛素的六聚体和二聚体比单体较慢透过毛细血管壁。WO 2003/094956和WO 2003/094951公开了速效和长效的稳定的胰岛素(酰化胰岛素、地特胰岛素)。WO 2007/074133公开了包含长效酰化胰岛素(德谷胰岛素)和速效胰岛素(门冬胰岛素)的组合物。对于患者同等重要的是胰岛素制剂的化学稳定性，例如由于大量使用笔式注射装置，如含有Penfiir药筒的装置，所述药筒中储存胰岛素制剂直至整个药筒变空，对于含有1.5-3.0 ml药筒的装置可能是至少1-2周。在储存期间，胰岛素结构中发生共价化学变化。这可导致形成可能活性较低和/或潜在免疫原性的分子，如脱酰胺产物和较高分子量的转化产物(二聚体、聚合物)。此外，胰岛素制剂的物理稳定性也是重要的，因为长期储存可最终导致形成无生物活性和潜在免疫原性的不溶性原纤维。发明概述
本发明涉及包含长效胰岛素化合物、速效胰岛素化合物、烟碱化合物和/或其盐和氨基酸的胰岛素制剂。本发明涉及具有改善的速效胰岛素化合物的吸收速率，同时维持长效胰岛素化合物的长效特性的胰岛素制剂。本发明还涉及具有有利的化学和物理稳定性的制剂。在一个实施方案中，本发明涉及胰岛素制剂，其包含:
长效胰岛素化合物，其为酰化胰岛素或酰化胰岛素类似物，
速效胰岛素化合物，其为胰岛素类似物或人胰岛素，
烟碱化合物，和 精氨酸。在另一个实施方 案中，本发明还考虑治疗受试者糖尿病或降低受试者血糖水平的方法，包括给予受试者或哺乳动物根据本发明的胰岛素制剂。
图1表示通过在制剂中包含80 mM (点线)、120 mM (实线)和230 mM (虚线)烟酰胺(实施例3)，提高了 Boost 制剂(灰线)中门冬胰岛素的吸收速率。图2表示通过包含230 mM烟酰胺(虚线)，改变了 Boost 制剂(灰线)中德谷胰岛素的动力学特性，而包含80 mM (点线)或120 mM (实线)烟酰胺的制剂与对照制剂类似(实施例3)。图3表示通过包含230 mM (虚线)或120 mM烟酰胺(实线)，减少了根据表I的与门冬胰岛素结合的制剂中德谷胰岛素的多六聚体形成，而根据利用Superose 6PC柱上尺寸排阻色谱的缓冲盐水中的体外模型，包含80 mM (点线)或40 mM烟酰胺(点划线)的制剂的多六聚体复合物的峰高，与不含烟酰胺的对照制剂(灰实线)大致相同(实施例5)。发明详述
本发明涉及包含长效胰岛素化合物、速效胰岛素化合物、烟碱化合物和/或其盐和氨基酸的胰岛素制剂。意外发现本发明胰岛素制剂中的速效胰岛素化合物在皮下注射后的吸收快于对照胰岛素制剂的吸收。这种性质可用于速效胰岛素，特别是与每餐前给予胰岛素的多次注射方案有关。由于起效更快，可以比传统速效胰岛素溶液更接近进餐方便地使用胰岛素。此夕卜，胰岛素的更快消失可以减少餐后低血糖的风险。同时，本发明胰岛素制剂中长效胰岛素化合物的多六聚体的形成，仍然有利于长效胰岛素化合物。
本发明的胰岛素制剂是包含长效胰岛素化合物诸如德谷胰岛素、速效胰岛素化合物诸如门冬胰岛素、烟碱化合物诸如烟酰胺，和氨基酸精氨酸的混合制剂。在一个实施方案中，本发明的胰岛素制剂可包含其它氨基酸。这些胰岛素制剂具有比现有疗法更接近地模拟正常生理学的快速吸收和超长效特性。此外，本发明的胰岛素制剂具有适合市售药用制剂的化学和物理稳定性。本发明的胰岛素制剂与现有胰岛素疗法相比，提供甚至更快的速效胰岛素化合物的起效，而不改变长效胰岛素化合物的超长效特性。制剂中的超速效胰岛素化合物具有恢复第一相胰岛素释放、注射方便和停止肝葡萄糖生成的优点。通过猪的若干ρκ/ro实验表明，本发明的胰岛素制剂与诸如boost 的常规制剂相比，具有从皮下组织到血浆的有利的吸收速率，初始吸收速率的增长为1.5-3倍。这种更快的吸收速率可以改善血糖控制和便利性，并可以允许从餐前给药转为餐后给药。本发明部分基于以下意外发现，即尽管添加烟酰胺提高了速效胰岛素类似物的吸收速率，但它还通过明显增加HMWP的量对化学稳定性产生负面影响。本发明的胰岛素制剂通过添加精氨酸具有改善的化学稳定性，这反映在例如储存后二聚体和聚合物和脱酰胺胰岛素的形成减少。在猪模型中，添加高浓度烟酰胺表现出改变德谷胰岛素的长效特性，然而，低浓度烟酰胺对德谷胰岛素的特性没有影响，而且仍然提高门冬胰岛素的吸收速率。同样地，在较高烟酰胺浓度下，减少了组合物中德谷胰岛素多六聚体的形成，而在较低烟酰胺浓度下，对组合物中多六聚体的形成影响小。在本发明的一个实施方案中，烟碱化合物在组合物中以小于260 mM或小于230 mM的浓度存在。在一个实施方案中，胰岛素制剂包含长效胰岛素化合物、速效胰岛素化合物或其组合，烟碱化合物和/或其盐，和精氨酸和/或其盐。本发明提供胰岛素制剂，其包含根据本发明的速效胰岛素化合物和长效胰岛素化合物，上述化合物以约0.1 mM至约10.0 mM的浓度存在，并且其中所述制剂具有3-8.5的pH。该制剂还包含烟碱 化合物和精氨酸。该制剂可进一步包含金属离子、缓冲体系、防腐剂、等渗剂、螯合剂、稳定剂和/或表面活性剂。在一个实施方案中，长效胰岛素是酰化胰岛素类似物。在另一个实施方案中，酰化胰岛素类似物是N ε Β29-十六烷二酰基-Y _Glu-(desB30)人膜岛素。在一个实施方案中，根据本发明的胰岛素制剂包含Νε Β29-十六烷二酰基-Y-Glu-(desB30)人胰岛素的水溶液、B28Asp人胰岛素、烟酰胺和精氨酸。本发明的制剂中Νε B29-十六烷二酰基-Y-Glu-(desB30)人胰岛素的含量可以是15-500国际单位(IU)/ml，例如在注射用制剂中30-333 lU/ml。本发明的溶液中B28Asp人胰岛素的含量可以是15-500国际单位(IU)/ml，例如在注射用制剂中30-333 IU/ml。然而，对于肠胃外给药的其它目的，胰岛素化合物的含量可以更高。在上下文中单位“ IU”对应于6 nmol ο术语“德谷胰岛素(insulin degludec)”或“德谷胰岛素(degludec) ”是指酰化人膜岛素类似物N ε Β29-十六烧二酸基_ Y -Glu- (desB30)人膜岛素。术语“门冬胰岛素(insulin aspart)”或“门冬胰岛素(aspart)”是指人胰岛素类似物B28Asp人胰岛素。术语“起效”是指从注射直至PK曲线转为增长的时间。术语“吸收速率”是指PK曲线的斜率。根据本发明的“胰岛素化合物”本文中被理解为人胰岛素、胰岛素类似物和/或其任何组合。本文所用术语“人胰岛素”指结构和性质公知的人体激素。人胰岛素具有通过半胱氨酸残基间的二硫桥相连的两条多肽链，即A链和B链。A链是21氨基酸肽，而B链是30氨基酸肽，这两条链通过3个二硫桥相连:一个在A链的6位和11位的半胱氨酸之间，第二个在A链的7位半胱氨酸和B链的7位半胱氨酸之间，而第三个在A链的20位半胱氨酸和B链的19位半胱氨酸之间。将激素合成为由以下组成的单链前体胰岛素原(前胰岛素原):24个氨基酸的前肽，接着是含有86个氨基酸的胰岛素原,其构型为前肽-B-Arg Arg-C-Lys Arg-A,其中C是31个氨基酸的连接肽。Arg-Arg和Lys-Arg是将连接肽从A链和B链分裂的分裂位点。本文所用术语“基础胰岛素”是指在糖尿病标准模型中时效超过15小时并且适于满足夜间和餐间胰岛素需求的胰岛素肽制剂。优选地，基础胰岛素的时效为至少20小时。优选地，基础胰岛素的时效为至少10小时。优选地，基础胰岛素的时效为15-48小时。优选地，基础胰岛素的时效类似于或长于NPH胰岛素或ΝεΒ29_十四烷酰基desB30人胰岛素的市售药用组合物的时效。本文所用术语“推注用胰岛素”、“餐时胰岛素”或“速效胰岛素”是指速效且适于满足餐时或餐后胰岛素需求的胰岛素肽。本文所用术语“双相胰岛素”是指包含“推注用胰岛素”和“基础胰岛素”的混合物的药用组合物。本文所用术语“不钝化”是指当配制在一种制剂中时，速效胰岛素和酰化胰岛素的作用特性都与速效胰岛素和酰化胰岛素按单独制剂给药时的作用特性一致或基本一致。本文所用术语“0AD”或“OAD(s)”是指一种或多种口服抗糖尿病药物。OAD(S)的非限制性实例可以是磺酰脲(SU)、双胍如二甲双胍、或噻唑烷二酮类(TZD)。术语“可编码氨基酸”或“可编码氨基酸残基”用于指能由核苷酸三联体(“密码子”)编码的氨基酸或氨基酸残基。hGlu是高谷氨酸。a -Asp 是 L 型-HNCH (CO-) CH2COOH。β -Asp 是 L 型-HNCH (COOH) CH2CO-。a -Glu 是 L 型-HNCH (CO-) CH2CH2C00H。y -Glu 是 L 型-HNCH (COOH) CH2CH2CO-。a -hGlu 是 L 型-HNCH (CO-) CH2CH2CH2C00H。δ -hGlu 是 L 型-HNCH (COOH) CH2CH2CH2CO-Oβ -Ala 是-NH-CH2-CH2-C00H。 Sar是肌氨酸(N-甲基甘氨酸)。表述“ 在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基”是指诸如Asp、Glu和hGlu的氨基酸残基。这些氨基酸可以是L-或D-构型。如果没有指明，应理解为该氨基酸残基是L构型。
表述“具有中性侧链的氨基酸残基”是指诸如Gly、Ala、Val、Leu、lie、Phe, Pro、Ser> Thr> Cys> Met、Tyr> Asn 和 Gln 的氨基酸残基。当根据本发明的胰岛素衍生物被称为“生理pH值下可溶”时，是指胰岛素衍生物可用于制备生理PH值下完全溶解的可注射胰岛素组合物。这种有利的溶解性可能是由于胰岛素自身的内在性质，或是由于胰岛素衍生物与溶媒中含有的一种或多种成分之间有利的相互作用。表述“高分子量胰岛素”或“hmw”是指人胰岛素复合物、胰岛素类似物或胰岛素衍生物的分子量大于人血清白蛋白，大于胰岛素类似物或胰岛素衍生物的十二聚体复合物，或大于约70 kDalton。表述“中等分子量胰岛素”或“mmw”是指人胰岛素复合物、胰岛素类似物或胰岛素衍生物的分子量介于约胰岛素六聚体至约胰岛素十二聚体之间，即24-80 kDalton之间。术语“低摩尔量胰岛素”或“lmw”是指人胰岛素复合物、胰岛素类似物或胰岛素衍生物的分子量小于24 kDalton。表述“净电荷”是指分子的总电荷。在pH 7.4时，人胰岛素的负净电荷约为-3，或者当形成六聚体时，约为每个胰岛素单体-2.5。本说明书和实施例使用下列缩写词: hGlu 高谷氨酸
Sar 肌氨酸(N-甲基甘氨酸)
S.c.皮下
Acyl ins 酰化胰岛素
Ins 胰岛素。`根据本发明的“胰岛素”本文中被理解为人胰岛素、胰岛素类似物和/或其任何组
八
口 ο本文所用术语“人胰岛素”指结构和性质公知的人体激素。人胰岛素具有通过半胱氨酸残基间的二硫桥相连的两条多肽链，即A链和B链。A链是21氨基酸肽，而B链是30氨基酸肽，这两条链通过3个二硫桥相连:一个在A链的6位和11位的半胱氨酸之间，第二个在A链的7位半胱氨酸和B链的7位半胱氨酸之间，而第三个在A链的20位半胱氨酸和B链的19位半胱氨酸之间。将激素合成为由以下组成的单链前体胰岛素原(前胰岛素原):24个氨基酸的前肽，接着是含有86个氨基酸的胰岛素原,其构型为前肽-B-Arg Arg-C-Lys Arg-A,其中C是31个氨基酸的连接肽。Arg-Arg和Lys-Arg是将连接肽从A链和B链分裂的分裂位点。本文所用“胰岛素类似物”是指从天然存在的胰岛素的原始结构，如人胰岛素的原始结构通过突变衍生的多肽。通过删除和/或取代天然存在的胰岛素中存在的至少一个氨基酸残基，和/或通过添加至少一个氨基酸残基，进行一种或多种突变。添加和/或取代的氨基酸残基可以是可编码的氨基酸残基或其它天然存在的氨基酸残基。在一个实施方案中，胰岛素类似物与母体胰岛素相比，包含少于8个修饰(取代、删除、添加和其任何组合)，或者与母体胰岛素相比少于7个修饰，或者与母体胰岛素相比少于6个修饰，或者与母体胰岛素相比少于5个修饰，或者与母体胰岛素相比少于4个修饰，或者与母体胰岛素相比少于3个修饰，或者与母体胰岛素相比少于2个修饰。
胰岛素分子中的突变通过说明链(A或B)、位置和取代天然氨基酸的氨基酸的三字母编码表示。“desB30”*“B(l-29) ”是指缺失B30氨基酸残基的天然胰岛素B链或其类似物，而B28Asp人胰岛素是指其中B链28位的氨基酸残基被Asp取代的人胰岛素。德谷胰岛素说明书第4页:本发明的酰化胰岛素化合物相互缔合形成包含锌的复合物。这些胰岛素-锌复合物在药用组合物中可以以六聚体、十二聚体或比十二聚体更高分子量的复合物存在。各种胰岛素与锌形成复合物，如人胰岛素、酰化胰岛素(胰岛素衍生物)和胰岛素类似物。在本发明的一个实施方案中，至少85%的酰化胰岛素以复合物存在，该复合物是酰化胰岛素十二聚体或比酰化胰岛素十二聚体更高分子量的复合物。在本发明的一个实施方案中，至少90%、92%、95%、96%、97%、98%、99%或99.5%的酰
化胰岛素以复合物存在，该复合物是酰化胰岛素十二聚体或比酰化胰岛素十二聚体更高分子量的复合物。在本发明的一个实施方案中，药用组合物可包含表面活性剂。表面活性剂可以以基于药用组合物重量0.0005 - 0.01%的量存在。在一个实施方案中，表面活性剂可以以基于组合物重量0.0005 - 0.007%的量存在。表面活性剂的一个实例是聚山梨醇酯20，它在组合物中可以以基于组合物重量0.001-0.003%的量存在。另一个实例是泊洛沙姆188，它可以以基于组合物重量0.002-0.006%的量存在。本发明的长效胰岛素可以在胰岛素分子的不同位置被酰化。在一个实施方案中，长效胰岛素在位于母体胰岛素分子B链中Lys残基的ε -氨基上被酰化，例如，在人胰岛素分子Β29赖氨酸基团的ε-氨基上。然而，根据本发明的其它方面，酰化可发生在长效胰岛素分子的其它位置上，如BI位的α -氨基上或长效胰岛素分子中天然氨基酸残基被赖氨酸残基取代的位置上，前提是Β29从赖氨酸变为另一种氨基酸残基。在一个实施方案中·，长效胰岛素在BI位的α-氨基上或者在胰岛素分子A链或B链中赖氨酸残基的游离ε-氨基上被酰化。在一个实施方案中，长效胰岛素在胰岛素分子Β29位的赖氨酸残基的游离ε-氨基上被酰化。酰基是亲脂性基团，且通常为具有约6个至约32个碳原子、包含至少一个游离羧酸基团的脂肪酸部分或在中性PH下带负电荷的基团。脂肪酸部分更通常具有6-24、8_20、12-20、12-16、10-16、10-20、14-18 或 14-16 个碳原子。在一个实施方案中，药用组合物包含至少一种游离羧酸或在中性pH下带负电荷的基团。在另一个实施方案中，药用组合物包含衍生自具有4-32个碳原子的二元脂肪酸的酰基。在另一个实施方案中，脂肪酸部分衍生自具有约6至约32、6-24、8_20、12-20、12-16、10-16、10-20、14-18或14-16个碳原子的二元脂肪酸。在一个实施方案中，药用组合物包含通过酰胺键由连接基连接至胰岛素的酰基。酰基可以直接连接至所述游离氨基。然而，酰基也可以通过酰胺键由将胰岛素分子的游离氨基和所述酰基连接在一起的连接物连接。长效酰化胰岛素与人胰岛素相比，通常具有至少I个或2个额外的负净电荷，且更通常其具有2个额外的负电荷。额外的负电荷可以由脂肪酸的游离羧酸基团或连接基提供，该连接基可包含I个或多个氨基酸残基，其中至少一个含有游离羧酸或在中性PH下带负电荷的基团。在另一方面，该酰基衍生自二元脂肪酸。在一个实施方案中，药用组合物包含长效胰岛素，其中该胰岛素具有侧链和可能的I个或多个连接基，所述侧链通过酰胺键连接到B链的N端氨基酸残基的α -氨基上，或者连接到母体胰岛素部分B链中存在的Lys残基的ε -氨基上，该侧链包含至少一个游离羧酸基团或者在中性PH下带有负电荷的基团，脂肪酸部分在碳链中具有约4个至约32个碳原子；所述连接基通过酰胺键将侧链各个部分连接在一起。在一个实施方案中，该长效胰岛素分子及其任何Zn2+复合物具有连接到母体胰岛素B链中存在的Lys残基的ε -氨基上的侧链，该侧链具有通式:
-W-X-Y-Z2 其中W为:
在侧链上具有羧酸基团的α-氨基酸残基，该残基用其一个羧酸基团与母体胰岛素B链中存在的Lys残基的ε -氨基一起形成酰胺基团；
由2个、3个或4个α-氨基酸残基通过酰胺羰基键连接在一起所组成的链，其中链通过酰胺键连接到母体胰岛素B链中存在的Lys残基的ε -氨基上，W的氨基酸残基选自具有中性侧链的氨基酸残基和在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基，使得W具有至少一个在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基；或者
自X至母体胰岛素B链中存在的Lys残基的ε -氨基上的共价键；
X是:
- CO -,
- CH(COOH)CO -,
-CO-N (CH2COOH) CH2CO -、
-CO-N (CH2COOH) CH2CON (CH2COOH) CH2CO -、
-CO-N (CH2CH2COOH) CH2CH2CO -、
-CO-N (CH2CH2COOH) CH2CH2CON (CH2CH2COOH) CH2CH2CO -、
— CO - NHCH (COOH) (CH2) 4NHC0 -、
-CO-N (CH2CH2COOH) CH2CO -、或
-CO-N (CH2COOH) CH2CH2CO -，
其中
a)当W是氨基酸残基或氨基酸残基链时，通过下划线碳上的键与W的氨基形成酰胺键，或者
b)当W是共价键时，通过下划线羰基碳上的键与母体胰岛素B链中存在的Lys残基的ε-氨基形成酰胺键； Y是:
- (CH2)m-,其中m是6-32范围内的整数；
二价烃链，包含I个、2个或3个-CH=CH-基团和多个-CH2-基团，所述多个-CH2-基团足以提供链中10-32个碳原子总数；且
Z2是:
- C00H、 -CO-Asp、
-CO-Glu、
-CO-Gly、
- CO - Sar,
-CH(COOH)2' -N(CH2COOH)2'
-S03H、或
- PO3H,
前提是W是共价键且X是- CO -时，则Z不同于-C00H。在本发明的一个实施方案中，B30氨基酸残基缺失，该酰化胰岛素是desB30胰岛素。在本发明的一个实施方案中，W是具有4-10个碳原子的α-氨基酸残基，而在另一方面，W选自 a -Asp> β-Asp、a-Glu、Y -Glu> a-hGlu 和 δ-hGlu。在本发明的一个实施方案中，X是-CO -。在本发明的一个实施方案中，Z2是-C00H。侧链-W-X-Y-Z2的亚结构Y可以是式-(CH2)m-的基团，其中m是6_32、8_20、12-20或12-16范围内的整数。在本发明的一个实施方案中，Y是二价烃链，包含I个、2个或3个-CH=CH-基团和多个-CH2-基团，所述多个-CH2-基团足以提供链中6-32、10-32、12-20或12-16个碳原子总数。在本发明的一个实施方案中，Y是式-(CH2)vC6H4(CH2)w-的二价烃链，其中V和w是整数或其中之一为0，使得V和w之和在6-30、10-20或12-16的范围内。另一方面，W选自 α-Asp、β-Asp、a-Glu 和 Y-Glu ;X 为-CO-或-CH(COOH) CO ;Y为-(CH2)m-,其中m是12-18范围内的整数，而Z2是-COOH或_CH(C00H)2。酰化胰岛素化合物的非限制性实例为:
N EB29 - (N°-(H00C (CH2) i4c0) - γ-Giu) desB30 人胰岛素、N ε B29-(Na-(HOOC(CH2)15CO)-Y-Glu) desB30 人胰岛素、Neb29 - (Na - (H00C (CH2) 16C0) - Y-Glu)desB30 人胰岛素、Neb29 - (Na-(HOOC(CH2)17CO)-Y-Glu)desB30 人胰岛素、ΝεΒ29_(Na-(HOOC(CH2)18CO)-Y-Glu) desB30 人胰岛素、ΝεΒ29_ (Na- (H00C (CH2) 16C0) - y -Glu-N-(y-Glu))desB30 人胰岛素、ΝεΒ29 - (Na- (Asp-OC (CH2) 16C0) - y -Glu) desB30 人胰岛素、Neb29 - (Na-(Glu-OC(CH2)14CO)-γ-Glu) desB30 人胰岛素、ΝεΒ29 - (Na-(Glu-OC (CH2)14CO-)desB30 人胰岛素；ΝεΒ29 - (Na - (Asp-OC (CH2) 16C0_) desB30 人胰岛素、ΝεΒ29 - (Na-(HOOC (CH2) 16C0)_ a-Glu-N-(β-Asp)) desB30 人胰岛素、ΝεΒ29_ (Na- (Gly-OC (CH2) 13C0) - y -Glu)desB30 人胰岛素、ΝεΒ29_ (Na -(Sar-OC(CH2) 13C0) - y -Glu) desB30 人胰岛素、ΝεΒ29 -(Na-(HOOC(CH2)13CO)-γ-Glu) desB30 人胰岛素、(ΝεΒ29_ (Na- (H00C (CH2) 13C0) - β -Asp)desB30 人胰岛素、ΝεΒ29 - (Na-(H00C(CH2)13C0)-a-Glu)desB30 人胰岛素、ΝεΒ29_(Na-(HOOC(CH2)16CO)-Y-D-Glu) desB30 人胰岛素、ΝεΒ29 - (Na- (H00C (CH2) 14C0) - β -D-Asp)desB30 人胰岛素、ΝεΒ29 - (Na-(HOOC(CH2)14CO)-P-D-Asp)desB30 人胰岛素、Neb29 - (N-HOOC(CH2)16CO-P-D-Asp) desB30 人胰岛素、Ne B29 - (N-H00C (CH2) 14C0_IDA)desB30 人胰岛素、ΝεΒ29_ [N-(HOOC(CH2) 16C0)-N-(羧乙基)-Gly]desB30 人胰岛素、ΝεΒ29_ [N-(HOOC(CH2)14CO)-N-(羧乙基)_Gly]desB30 人胰岛素、和 ΝεΒ29_[Ν- (HOOC (CH2) 14C0) -N-(羧甲基)-β -Ala] desB30 人胰岛素。在本发明的一个实施方案中，侧链可包含至少一个芳基或至少一个双官能PEG基团。下文中，聚乙二醇使用缩写词“PEG”。在本发明的一个实施方案中，用于药用组合物的酰化胰岛素及其任何Zn2+复合物具有式:
权利要求
1.胰岛素制剂，其包含: 酰化胰岛素或其类似物， 人胰岛素或其类似物， 烟碱化合物，和 精氨酸。
2.根据权利要求1的胰岛素制剂，其中所述酰化胰岛素或其类似物是位于母体胰岛素分子B链中Lys残基的ε -氨基被酰化的胰岛素。
3.根据权利要求2的胰岛素制剂，其中所述母体胰岛素选自人胰岛素、desBl人胰岛素、desB30人胰岛素、GlyA21人胰岛素、GlyA21 desB30人胰岛素、AspB28人胰岛素、猪胰岛素、LysB28 ProB29人胰岛素、LysB3 GluB29人胰岛素和AspB28 desB30人胰岛素。
4.根据前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，其中所述酰化胰岛素是NεΒ29_十六烧二酸基-Y-Glu-(desB30)人膜岛素。
5.根据前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，其中所述酰化胰岛素是Neb29-十四烷酰基(desB30)人胰岛素。
6.根据前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素类似物是B28Asp人胰岛素。
7.根据前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素类似物选自B28LysB29Pro人胰岛素和B3LysB29Glu人胰岛素。
8.根据前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，其中所述人胰岛素或其类似物和酰化胰岛素或其类似物以约0.1 mM至约10.0 mM的量存在。
9.根据前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，其中所述酰化胰岛素或其类似物以约70%存在，且所述人胰岛素或其类似物以约30%存在。
10.根据前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，其中所述烟碱化合物选自烟酰胺、烟酸、尼克酸、尼克酰胺和维生素B3和/或其盐和/或其任何组合。
11.根据前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，其中所述烟碱化合物是烟酰胺。
12.根据前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，其包含约ImM至约120 mM的精氨酸。
13.根据前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，其进一步包含缓冲剂和/或金属离子、和/或稳定剂、和/或防腐剂和/或等渗剂。
14.降低哺乳动物中血糖水平的方法，其通过给予需要这种治疗的患者治疗有效剂量的根据前述权利要求中任一项的胰岛素制剂。
15.治疗受试者中糖尿病的方法，其包括给予受试者根据权利要求1-13中任一项的胰岛素制剂。
16.根据权利要求1-13中任一项的胰岛素制剂，用于治疗或预防高血糖症，包括应激诱发高血糖症、2型 糖尿病、葡萄糖耐量受损、I型糖尿病、和烧伤、手术创伤和在治疗中需要合成代谢作用的其它疾病或损伤、心肌梗死、中风、冠心病和其它心血管疾病，及治疗危重糖尿病和非糖尿病患者。
全文摘要
包含长效胰岛素化合物、速效胰岛素化合物、烟碱化合物和氨基酸的胰岛素制剂。
文档编号A61K47/16GK103249427SQ201180059895
公开日2013年8月14日 申请日期2011年12月14日 优先权日2010年12月14日
发明者S.哈维伦德, U.里贝-马德森, I.乔纳森, H.B.奥森 申请人:诺沃—诺迪斯克有限公司