专利名称：含有镧化合物的胶囊和粉末制剂的利记博彩app
技术领域：
本发明包括含有明胶外壳的口服药物胶囊，所述的明胶外壳包封碳酸镧或碳酸镧水合物和润滑剂例如滑石粉。本发明的胶囊储存前后以相似的速率溶出。本发明还包括含有碳酸镧或碳酸镧水合物和可药用赋形剂的口服药物粉末。本发明的粉末具有与碳酸镧咀嚼片相似的药物代谢动力学性质。可以施用本发明的口服药物胶囊和粉末以治疗处于高磷酸盐血症风险之中或患有高磷酸盐血症、处于慢性肾病(CKD)风险之中或患有慢性肾病(CKD)、处于与CKD相关的软组织钙化风险之中或患有与CKD相关的软组织钙化，或者处于继发性甲状旁腺功能亢进症风险之中或患有继发性甲状旁腺功能亢进症的患者。
背景技术：
高磷酸盐血症是患有慢性肾功能不全或慢性肾病(CKD)患者的一个特有问题。约70%患有晚期肾病(ESRD)进行肾透析疗法的患者需要治疗高磷酸盐血症。这种病症可以导致严重的骨问题以及皮肤和主要器官的转移性钙化，并且与显著的发病率和死亡率相关。常规透析无法降低血中磷酸盐水平，从而水平随时间升高。升高的磷酸盐水平是应用饮食限制和磷酸盐结合试剂的组合治疗的。慢性肾功能不全患者还患有继发性甲状旁腺功能亢进症。某些形式的碳酸镧已经用于治疗患有肾衰竭患者的高磷酸盐血症(参见例如JP1876384)。本发明受让人拥有的美国专利号5，968，976描述了碳酸镧某些水合物的药物组合物的制备以及在治疗高磷酸盐血症中的用途。均为本发明受让人所拥有的美国专利号7，381，428和7，465，465公开了含有碳酸镧和碳酸镧水合物的制剂。作为咀嚼片的非钙非树脂磷酸盐粘合剂碳酸镧(FOSRENOL ，ShirePharmaceuticals, Bas·ingstoke, UK)通常在临床实践中使用，用于降低患有CKD5期正进行透析的患者中的血清磷。对于咀嚼碳酸镧片剂困难的患者，发现咀嚼片不适口的患者或发现每天咀嚼片剂数次而令人厌倦的患者，本领域需要含有碳酸镧或碳酸镧水合物的替代制剂。发明概述本发明包括含有外壳的口服药物胶囊，所述的外壳包封碳酸镧或碳酸镧水合物和润滑剂例如滑石粉。胶囊的外壳包含例如明胶。本发明的胶囊储存前后以相似的速率溶出。胶囊可以包含其它胶囊用赋形剂，例如稀释剂、崩解剂和助流剂。本发明还包括含有碳酸镧或碳酸镧水合物和可药用赋形剂的口服药物粉末。本发明的粉末具有与那些碳酸镧咀嚼片相似的药物代谢动力学性质。粉末可以包含胶囊用赋形齐U，例如稀释剂、崩解剂和助流剂。可以施用本发明的口服药物胶囊和粉末以治疗处于高磷酸盐血症风险中或患有高磷酸盐血症的患者。药物胶囊和粉末的进一步的用途包括通过给患者施用本发明的胶囊和粉末治疗⑴处于慢性肾病(CKD)风险之中或患有慢性肾病(CKD)，⑵处于与慢性肾病(CKD)相关的软组织钙化风险之中或患有与慢性肾病(CKD)相关的软组织钙化，或者(3)处于继发性甲状旁腺功能亢进症风险之中或患有继发性甲状旁腺功能亢进症的患者。附图简述
图1是3种碳酸镧胶囊(E341x008、E341X010和910011)在60°C下储存2周前后的溶出速率比较图。图2是(I)储存前击块(slugged)并且包封的制剂，(2)储存前没有击块但包封的制剂，和(3)储存前击块并且储存后包封的制剂在60°C下储存I周前后的溶出速率比较图。图3是以下制剂在60°C下储存I周前后的溶出特性比较图:(I)不含硬脂酸镁的制剂，(2)不含胶体二氧化硅的制剂，(3)仅含碳酸镧的制剂，(4)不含交联聚维酮的制剂，和(5)不含葡萄糖结合剂(dextrates)的制剂。图4是以下制剂在60°C下储存I周前后的溶出特性比较图:⑴含有硬脂酸镁的制剂，(2)不含润滑剂的制剂，(3)含有替代硬脂酸镁的甘油二十二烷酸酯的制剂，和(4)含有替代硬脂酸镁的硬脂酰醇富马酸钠的制剂。图5是以下制剂在60°C下储存I周前后的溶出特性比较图:⑴含有PEG6000的制剂，(2)含有L-亮氨酸的制剂，(3)含有L-亮氨酸/PEG6000的制剂，和(4)含有滑石粉的制剂。·图6是以下制剂在60°C下储存I周前后的溶出特性比较图:(I)含有IUBMTAB.的制剂，和⑵·含有(::ΙΓΠ!ΗΑ 11Κ的制剂。图7是以下制剂在60°C下储存I周前后的溶出特性比较图:(I)仅含有L-亮氨酸的碳酸镧制剂，和(2)含有葡萄糖结合剂、胶体二氧化硅、交联聚维酮和L-亮氨酸的碳酸镧制剂。图8是含有PEG6000的碳酸镧胶囊在60°C下储存I周或在50°C下储存I周前后的溶出特性比较图。图9是含有葡萄糖结合剂、胶体二氧化硅、交联聚维酮和滑石粉的碳酸镧胶囊在60°C下储存I或2周前后以及仅含有滑石粉的碳酸镧胶囊在60°C下储存I周前后的溶出特性比较图。图10是含有葡萄糖结合剂、胶体二氧化硅、交联聚维酮和滑石粉的碳酸镧胶囊在60°C下储存I周前后的溶出特性比较图。图11是最终剂量(IOOOmg)的碳酸镧以方案A (2 X 500mg胶囊)、方案B (2 X 500mg打开的胶囊)或方案C(2X500mg咀嚼片)后镧的算术平均值(土SD)血浆浓度-时间分布图。图12是在最终剂量(IOOOmg)的碳酸镧以方案A (IOOOmg胶囊)或方案B (IOOOmg咀嚼片)后的药物代谢动力学设定中所有个体血浆镧的算术平均值(土SD)浓度-时间分布图。发明详述胶囊和粉末制剂提供了咀嚼片的适口替代物。如同咀嚼片，可以施用胶囊和粉末不含液体，这对于必须调整他们的液体摄入的肾病患者是有益的。胶囊可以如同片剂一样咀嚼，或者对于咀嚼困难的患者，可以打开胶囊并且可以将内容物撒在舌头上或食物上。或者，胶囊可以整体吞咽。粉末也可以撒在舌头上或食物上；它们无需咀嚼并且易于吞咽。本发明是基于意料不到的发现，口服药物胶囊(其中外壳包封碳酸镧水合物和滑石粉)中碳酸镧的溶出速率不受储存影响，而其它包封的润滑剂导致胶囊中碳酸镧溶出速率的降低，如实施例中所示。储存前后一致的溶出速率对于监管机构批准是必需的，提供了一致的速率和磷酸盐结合度，并且提供更长的贮存期限。本发明还基于意料不到的发现，含有葡萄糖结合剂、胶体二氧化硅、交联聚维酮和滑石粉的碳酸镧粉末制剂在药效和药物代谢动力学上等价于碳酸镧片剂制剂。无需结合任何特别的理论，该结果与这样一种假说相矛盾，所述的假说是相比碳酸镧咀嚼片，粉末制剂可以导致血浆中更多的镧，因为粉末可以包含研磨更细的颗粒，该颗粒具有更大的表面积，有效地导致更快的溶出和吸收。不同于上述碳酸镧粉末制剂并且与上述假说一致，含有葡萄糖结合剂、胶体二氧化硅和硬脂酸镁的碳酸镧粉末制剂在药效上等价于碳酸镧片剂制剂，但相比片剂，表现出在血浆中多出30%的镧。然而这种升高引起技术问题，其使得监管机构批准更困难，血浆中增加量的镧仍在咀嚼片的研究变化内，并且不认为具有临床意义。口服药物粉末口服药物粉末包含活性成分，例如碳酸镧或碳酸镧水合物，以及一种或多种可药用赋形剂，例如崩解剂、润滑剂、稀释剂、助流剂或其组合。制备口服粉末的方法通常包括任选筛分成分、混合成分，任选击块或滚压，随后研磨，以制备粗粉，并且可选地筛分粗粉。例如，将碳酸镧水合物、葡萄糖结合剂和胶体二氧化硅筛分进入翻滚混合机中并且混合。将交联聚维酮和滑石粉筛分进入翻滚混合机中并且与其它成分混合。然后将混合的粉末经过滚压机，并且将压制 的物质通过筛，将物质研磨成自由流动的粉末。然后将粉末填充入小药囊、棒状包装或硬容器中，例如玻璃或塑料瓶或小药瓶，作为单位剂量或作为大批量，可以使用本领域技术人员已知的方法用适合的测量装置从大批量中测量单个剂量。每个小药囊或棒状包装可以包含约200mg至约2000mg的元素镧(以碳酸镧形式)。例如，每个小药囊可以包含250mg、500mg、750mg或IOOOmg元素镧(以碳酸镧形式)。口服药物胶囊口服药物胶囊包括外壳，其包封活性成分，例如碳酸镧或碳酸镧水合物，以及其它任选成分，例如润滑剂。包封的物质可以是上述粉末。胶囊外壳可以是硬胶。硬胶胶囊外壳通常具有囊体和囊帽。囊体和囊帽材料可以包括胶凝剂和水。胶凝剂可以是但不限于明胶、改性淀粉、角叉菜胶、结冷胶、甘露聚糖胶(mannan gum)、直链淀粉、黄原胶、藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、阿拉伯胶、果胶、环糊精或其组合。外壳可以任选包含胶凝盐、增塑剂、乳化剂、增稠剂、防腐剂、矫味剂、甜味剂、色素、辐射封阻剂、遮光剂、抗氧化剂、咀嚼物质等。明胶可以通过部分水解来自动物副产物(例如骨、皮肤和结缔组织)的胶原制备。牛和猪动物是明胶的主要来源。改性淀粉包括例如由化学修饰来自任何植物来源(例如玉米、糯玉米(waxymaize)、马铃薯、小麦、稻、木薯淀粉、高粱等)的淀粉衍生的非退减(non-retrograding)淀粉。可用的改性淀粉是淀粉的醚和酯衍生物，包括例如羟丙基、羟乙基、琥珀酸酯和辛烯基琥珀酸酯淀粉衍生物。其它可用的改性淀粉包括由上面化学改性淀粉衍生的热转化的、流质或稀薄煮沸型产物。这些物质可以是低分子量的，通过加热改性淀粉，将淀粉进行酸水解和/或加热处理等制备。角叉菜胶是由海藻衍生的天然硫酸化的多糖水胶体，并且是半乳糖和3-6-脱水半乳糖共聚物的混合物。存在很多不同的角叉菜胶类型(例如K、t、λ等)，并且预计任何这些类型可以用于本发明。结冷胶是通过需氧发酵微生物(伊乐假单胞杆菌(Pseudomonas elodea))获得的细胞外多糖。多种类型的结冷胶包括但不限于天然的、去乙酰化的、去酰基化澄清的、部分去乙酰化的、部分去酰基化澄清的可用于本发明。甘露聚糖胶包括半乳甘露聚糖胶、葡甘露聚糖胶及其混合物。因此，甘露聚糖胶包括但不限于豆角胶、魔芋胶、他拉胶和肉桂胶。胶凝盐可以用于本发明。因此，适合的无机或有机酸的钙盐、镁盐、钡盐、钠盐或钾盐可以用于形成本发明的胶囊的外壳。还可以向胶囊制剂的外壳中添加增塑剂。增塑剂可以是多元醇，例如甘油、山梨醇、烷撑二醇、麦芽糖醇、拉克替醇、木糖醇、玉米糖浆固体等或其组合。色素可以包括靛蓝(即FD&C Blue2)、赤藓红(即FD&C Red3)和二氧化钛，其也作为遮光剂。胶囊外壳的囊体和囊帽可以包含占外壳重量的约10wt%至95wt%的胶凝剂(例如明胶)、约75wt%至约95wt%的胶凝剂或约80wt%至90wt%的胶凝剂。胶囊外壳的囊体和囊帽可以包含占外壳总重量的约5wt%至40wt%的水、约5wt%至约25wt%的水或约10wt%至约20wt%的水。胶囊外壳的囊体和囊帽可以包含占外壳重量的至多约10wt%的色素、约
0.lwt%至约2.5wt%的色素或约1.5wt%至约2.5wt%的色素。胶囊外壳可以例如从CapSUgel ! (Peapack, NJ)和 Shionogi QuallcapS
(ffhitsett, NC)购买。可以用于包封碳酸镧制剂的外壳可以是例如用于500mg胶囊的
CapsugeI Con1-Snap si/e 00，和用于 37Smg 胶囊的 Capsugel Con1-Snap
Oel (O长形)，其中质量是基于碳酸镧中元素镧的质量。胶囊可以是管形的，并且闭合长度为约0.4英寸至约1.1英寸，并且直径为约0.18至约0.4英寸，体积为约0.1至约1.4mL。简而言之，胶囊外壳是通过以下方法制备的:将具有胶囊囊帽和囊体尺寸的杆浸入熔化的着色明胶溶液中，将囊帽和囊体固化，同时旋转杆以均匀分布明胶，从杆上移走囊帽和囊体，并且互相装配囊帽和囊体。制备含有粉末的胶囊的数种方法是本领域已知的。粉末可以如描述上面口服药物粉末部分所讨论的那样制备。然后将粉末置于胶囊的一半，另一半胶囊外壳压在第一半上。参见 Stegemann and Bomemj “Hard gelatin capsules today-and tomorrow，，，第 2
版，2002 年，Library and Touseyj “The Granulation ProcesslOl:Basic
Technologies for Tablet Making,，’Pharmaceutical Technology:Tableting&Granulation2002，第 8-13 页。
可以通过将胶囊在加速老化条件下储存来试验胶囊在储存期的稳定性，并且试验胶囊在储存前后的溶出能力。加速老化条件包括25 V、30°C、40 V、50°C、60 V、70°C或80°C储存1、2、3或4周或一个月，任选在55%、60%、65%、70%、75%或80%相对湿度(RH)。使用Arrhenius方程可以将这些条件与室温条件关联，所述的方程将反应速率(在这种情况中，降解/不稳定)与温度关联。条件还可以是国际公认的标准条件，例如25°C/60%RH、25°C /65%RH、30°C /60%RH、30°C /65%RH、30°C /75%RH 或 40°C /75%RH、45°C /75%RH 下储存
1、2、3或4周或一个月。可以通过试验它们在溶液中随时间的溶出能力来比较储存前后的胶囊。例如如实施例中所讨论的，胶囊可以暴露于0.25M HCl溶液中，并且可以通过用EDTA滴定溶液中的镧来测量随时间溶出的碳酸镧或碳酸镧水合物的量。胶囊暴露于加速老化条件后，本发明的胶囊在溶液(例如0.25M HCl)中10、20、30、45或60分钟后至少60%、70%、80%,90%或100%溶出(基 于例如溶出的镧的量)。例如，在50°C或60°C下储存I或2周后，本发明的胶囊在0.25M HCl中30分钟后至少80%溶出(基于溶出的镧的量)。碳酸镧和碳酸镧水合物本文所用的“碳酸镧”包括所有水合形式的碳酸镧以及无水碳酸镧。本发明的胶囊和粉末制剂可以包含通式La2(CO3)3.χΗ20的碳酸镧，其中x的值从I至10。优选地，X的值从3至8，希望是3至6。更优选X的平均值可以是约4至5之间。镧化合物的水合水平可以通过本领域熟知的方法测量，例如X-射线粉末衍射(XRPD)。粉末中或胶囊外壳包封的碳酸镧的量范围为占粉末或胶囊内容物总重量的约50wt%至约95wt%,优选约75wt%至约90wt%,并且最优选约85wt%至约90wt%。在一个实施方案中，粉末中或胶囊外壳包封的碳酸镧的量为占粉末或胶囊内容物总重量的约87wt%。粉末中或胶囊外壳包封的碳酸镧的元素镧的量范围为占粉末或胶囊内容物总重量的约26wt%至约50wt%,优选约35wt%至约50wt%,并且最优选约40wt%至约50wt%。在一个实施方案中，粉末中或胶囊外壳包封的碳酸镧的元素镧的量为占粉末或胶囊内容物总重量的约45wt%。在含有碳酸镧粉末的小药囊中或在碳酸镧胶囊中的元素镧的量可以是250mg、350mg、500mg、750mg 或 IOOOmg,并且优选 250mg、350mg 或 500mg。用于包封或用于口服药物粉末的其它成分可用于口服粉末或通过胶囊外壳包封的其它成分(即可药用赋形剂)包括稀释剂、润滑剂、助流剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、抗氧化剂和甜味剂。其它成分应当适合于口服施用于肾损伤的个体。稀释剂可以以占粉末或胶囊内容物总重量的约5wt%至约50wt%的量添加到制剂中。总的稀释剂量可以占制剂的粉末或胶囊内容物总重量的约5wt%至约30wt%，优选约5wt%至约20wt%,并且最希望约5wt%至约10wt%。稀释剂包括单糖、二糖、硫酸钙二水合物、寡糖、低聚异麦芽糖、赤藓醇、聚右旋糖、糊精、淀粉、麦芽糖糊精、乳酸钙三水合物、微晶纤维素(例如可由GFSChemicals (Powell, Ohio)获得的 Avicel )、水解的谷物固体(例如 Maltrons 或Mor-Rex )、直链淀粉或甘油。制剂中可以存在一种或多种稀释剂。本发明制剂中所用的适合的单糖包括但不限于D-或L-构型的甘油醛、赤藓糖、苏糖、核糖、来苏糖、木糖、阿拉伯糖、阿罗糖、talsoe、古洛糖、甘露糖、葡萄糖(例如玉米糖浆形式)、艾杜糖、半乳糖、阿卓糖、二羟基丙酮、赤藓酮糖、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、塔格糖、山梨糖、果糖、山梨醇、木糖醇、肌醇、赤藓醇和甘露醇，包括其衍生物和类似物。本发明所用的单糖可以是环状(α-或β-型)或非环状的，并且可以以混合物用于本发明。其它适合的单糖包括右旋糖(D-葡萄糖,例如由Fisher Scientific (Hampton, N.H.)可获得的Cerelose )。本发明所用的适合的二糖包括但不限于鹿糖(例如由Domino Foods inBaltimore, Md.可获得的 D1-Pac ,由 JRS Pharma (Patterson, N.Y.)可获得的 Sugartab ,糖果店的糖或Nutab)、乳糖(包括无水乳糖和乳糖一水合物)、麦芽糖、异麦芽糖、纤维二糖、海藻糖、麦芽糖醇(由Roquette (Lestrem, France)可获得的Lycasin 形式)、异麦芽糖(isomalt)、拉克替醇，其混合物、衍生物和类似物。本发明的二糖还包括两种单糖通过糖苷键连接的任何组合。二糖可以是均二糖(即由2个相同的单糖组成)或异二糖(即由2个不同的单糖组成)。此外，单糖和二糖可以用于相同的制剂。其它适合的单糖和二糖可以在以下文献中查找:Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy (第 20 版,A.R.Gennaro editor,LippincottBaltimore, Md.:Williams and Wilkins, 2000),第 409-413 页；和 Biochemistry (第 2版，Voet and Voet, New York: John ffiley&Sons, Inc., 1995)第 251-276 页。含有单糖和/或二糖的水解的淀粉也可以用于本发明的制剂。葡萄糖结合剂也可以用作单体/ 二糖稀释剂。本文所用的术语“葡萄糖结合齐Γ意指纯化的糖混合物，其大都是右旋糖(例如以干燥的计算，不少于约93.0%并且不多于约99.0%)，并且所述的混合物由受控的淀粉酶水解获得。葡萄糖结合剂可以是无水的或水合的。“葡萄糖结合剂”可以意指National Formulary21 (由Webcom Limited inToronoto出版，Canada; 2003)中正式专著所定义的葡萄糖结合剂。葡萄糖结合剂是由JRSPharma (Patterson, N.Y.)以 Emdex 可获得的。
可用的润滑剂可以选自例如硬脂酸镁、滑石粉、矿物油(液体石蜡)、聚乙二醇、二氧化硅、胶体无水二氧化硅、胶体二氧化硅、氢化植物油、甘油二十二烷酸酯、L-亮氨酸、L-亮氨酸/聚乙二醇6000、聚乙二醇6000或单硬脂酸甘油酯。可用的助流剂可以选自例如二氧化硅、胶体无水二氧化硅或胶体二氧化硅。通常，润滑剂防止制剂粘附在加工装置上，而助流剂能使制剂在加工过程中自由流动。一种成分可以同时是润滑剂和助流剂。制剂中可以存在一种或多种润滑剂。制剂中可以存在一种或多种助流剂。在一个实施方案中，润滑剂可以是滑石粉，并且助流剂可以是胶体二氧化硅。润滑剂的量可以是占制剂中粉末或胶囊内容物重量的约0.01%至约0.05%,优选约0.01%至约0.04%,并且最希望约0.01%至约0.03%。助流剂的量可以是占制剂中粉末或胶囊内容物重量的约0.1%至约4%，优选约0.1%至约3%，并且最希望约0.1%至约2%。崩解剂可以选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉例如淀粉羟乙酸钠和预胶化的玉米淀粉、粘土、纤维素例如纯化的纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、藻酸盐和树胶例如琼脂、瓜尔胶、豆角、卡拉牙胶、果胶和黄蓍胶。制剂中可以存在一种或多种崩解剂。总的崩解剂的量可以占制剂中粉末或胶囊内容物重量的约
1.0wt%至约15wt%,优选约3wt%至约10wt%,并且最希望约3wt%至约5wt%。组合治疗
碳酸镧粉末和胶囊可以与维生素D、钙来源、维生素K或其组合一起施用。这些另外的成分可以与碳酸镧混合或分开施用。通常，患有高磷酸盐血症或CKD症状的个体缺乏维生素D。25-羟基维生素D2水平值低至小于约16ng/mL，并且置换治疗旨在高于或等于约16ng/mL水平。1，25-二羟基维生素D2水平值低至小于约22pg/mL，并且置换治疗旨在高于或等于约22pg/mL水平。因此，需要制备并且施用于患者包含碳酸镧和维生素D或维生素D类似物的制剂，或者施用于患者包含碳酸镧的单独制剂和包含维生素D或维生素D类似物的单独制剂。可用的维生素D来源的实例包括1，25-二羟基-维生素D、维生素D的活性代谢物(骨化三醇、rocalcitrol)。适合的维生素D类似物的实例包括度骨化醇(由Genzyme, Cambridge, MA可获得的Hectorol )和帕立骨化醇(由AbbottLaboratories, Abbott Park, 111.可获得的ZempIar )。制剂中可以存在一种或多种维生素D来源或维生素D类似物。当维生素D以单独剂型施用时，维生素D可以每天一次施用于需要治疗的患者。高磷酸盐血症个体或具有CKD症状的个体通常患有低钙血症(即血钙浓度低于约
8.5mg/dL)。因此，本发明制剂可以包含碳酸镧和钙来源。I丐形式的 实例包括碳酸I丐(例如由GlaxoSmithKline, Uxbridge, UK可获得的Turns )、乙酸I丐(例如由Fresenius, Waltham, MA可获得的PhosLo )和CaCl2。制剂中可以存在一种或多种钙来源。钙来源也可以以单独剂型施用，在某些情况下，与本发明剂型并存。在特别的实施方案中，每天1-3次给需要治疗的患者提供1-2片含钙的片剂。患有高磷酸盐血症或CKD症状的个体可能缺乏维生素K。在本发明的另一个实施方案中，本发明制剂组合维生素K施用于患有高磷酸盐血症或CKD症状的患者，以缓解维生素K缺乏。维生素K来源的实例包括维生素Kl(叶绿醌)、维生素K2(甲基萘醌)和维生素Κ3(甲萘醌)。维生素K可以在与镧制剂相同的制剂中混合，或者可以以不同的制剂提供。在特别的实施方案中，每天一次给需要治疗的个体施用2.5至25mg维生素Kl。治疗方法易患或患有高磷酸盐血症、处于慢性肾病(CKD)风险之中、CKDl期至5期、易患或患有与CKD相关的软组织钙化、易患或患有继发性甲状旁腺功能亢进症或者易患或患有其它需要控制磷酸盐吸收的仍未发现的病症的个体可以通过施用治疗有效量的本发明的碳酸镧粉末或胶囊制剂来治疗。本文所用的术语“治疗”或“疗法”意指预防、减轻、改善、部分或完全缓解或者治愈高磷酸盐血症、慢性肾病(CKD)、严重骨问题、软组织钙化、继发性甲状旁腺功能亢进症或其它需要控制磷酸盐吸收的仍未发现的病症。此外，本文所用的术语“个体”意指哺乳动物(例如任何兽医患者例如家养动物，例如狗或猫)或人患者。本文所用的“药物有效量”或“治疗有效量”是足以(i)可检测地降低个体血清磷酸盐水平或(ii)以最小量将个体血清磷酸盐水平保持基本不变的碳酸镧的量或剂量。处于高磷酸盐血症、CKD、与CKD相关的软组织钙化或继发性甲状旁腺功能亢进症或者患有高磷酸盐血症、CKD、与CKD相关的软组织钙化或继发性甲状旁腺功能亢进症的那些个体的术语“症状”可以是个体经历的任何功能或结构异常，并且表现出肾功能障碍。在其它异常中，例如一种或多种以下症状可以表明处于CKD风险之中或存在CKD:血清肌酸酐浓度高于体重和肌肉质量的正常范围，血磷酸盐水平高于约4.5mg/dL，尿中任何可检测量的来自肾的血，蛋白质与肌酸酐比例大于0.3mg/mg,白蛋白与肌酸酐比例大于30mg/g,血中完整甲状旁腺素(PTH)浓度高于约150pg/mL(第二代甲状旁腺激素分析)，或肾小球滤过率(GFR)低于约 90mL/min/l.73m2。易患或患有高磷酸盐血症的患者可以通过施用治疗有效量的本发明的碳酸镧制剂治疗。本文所用的高磷酸盐血症意指血磷酸盐水平高于约4.5mg/dL的患者的病症。美国肾脏基金会-肾病生存质量指导(The National Kidney Foundation-KidneyDisease Outcomes Quality Initiative ( “NKFK/DOQI ” 或本文称为 “K/DOQI ”))将慢性肾病(CKD)定义为(I)具有肾结构或功能异常3个月或更长并且具有或不具有降低的肾小球滤过率(GFR)所定义的肾损伤或⑵具有GFR小于60mL/min/l.73m2达3个月或更长并且具有或不具有肾损伤。结构或功能异常是由症状例如病理学异常或肾损伤标志物所指示的，包括成像研究或者血或尿组成鉴定的异常。肾损伤标志物的实例包括血浆肌酸酐浓度高于体重和肌肉质量的正常范围，肾损伤的其它标志物可以包括血尿(即尿中任何可检测量的来自肾的血)、蛋白尿(即蛋白质与肌酸酐比例大于0.3mg/ mg)、白蛋白尿(即白蛋白与肌酸酐比例大于30mg/g)、血中完整甲状旁腺素(PTH)浓度高于约150pg/mL (第二代甲状旁腺激素分析)或血磷酸盐水平高于约
4.5mg/dL。肾病的一个特别标志物是GFR率低于正常(即GFR低于约90mL/min/l.73m2)。K/D0QI已经发布了定义CKD五个不同期的指导方针(Am J KidneyDis.2001，37(suppll):S1-S238)。下表提供了 CKD五期的每期描述和每期的GFR范围。表1:慢性肾病(CKD)的五期
权利要求
1.口服药物胶囊，其包含外壳、碳酸镧或碳酸镧水合物以及润滑剂，其中外壳包封碳酸镧或碳酸镧水合物和润滑剂。
2.权利要求1的胶囊,其中外壳包含明胶。
3.权利要求2的胶囊，其中明胶的量为占外壳重量的约10%至约95%。
4.权利要求1的胶囊，其中胶囊在50°C或60°C下储存I或2周后，胶囊的碳酸镧或碳酸镧水合物在0.25M HCl中30分钟后至少溶出80%。
5.权利要求1的胶囊，其中碳酸镧或碳酸镧水合物具有下式 La2 (CO3) 3.ηΗ20 其中η值为O至10。
6.权利要求5的胶囊，其中η值为3至6。
7.权利要求1的胶囊，其中碳酸镧或碳酸镧水合物的量占胶囊内容物重量的约50%至约 95%。
8.权利要求1的胶囊，其中润滑剂是滑石粉。
9.权利要求1的胶囊，其中润滑剂的量占胶囊内容物重量的约0.01%至约0.05%。
10.权利要求1的胶囊，其进一步包含在外壳中包封的稀释剂。
11.权利要求10的胶囊，其中稀释剂是葡萄糖结合剂。
12.权利要求10 的胶囊，其中稀释剂的量占胶囊内容物重量的约5%至约50%。
13.权利要求1的胶囊，其进一步包含在外壳中包封的助流剂。
14.权利要求13的胶囊，其中助流剂是胶体二氧化硅。
15.权利要求13的胶囊，其中助流剂的量占胶囊内容物重量的约0.1%至约4.0%。
16.权利要求1的胶囊，其进一步包含在外壳中包封的崩解剂。
17.权利要求16的胶囊，其中崩解剂的量占胶囊内容物重量的约1.0%至约15%。
18.权利要求1的胶囊，其包含(1)86.7被％碳酸镧水合物，(2)8.2被％葡萄糖结合剂，(3)1.0被％胶体二氧化硅，(4)4.0wt%交联聚维酮，和(5)0.025wt%滑石粉，其中外壳包封碳酸镧水合物、葡萄糖结合剂、胶体二氧化硅、交联聚维酮和滑石粉，并且重量百分数是基于胶囊内容物的重量。
19.治疗患者的高磷酸盐血症的方法，该方法包括给患者施用药物胶囊，所述的药物胶囊包含外壳、碳酸镧或碳酸镧水合物和润滑剂，其中外壳包封碳酸镧或碳酸镧水合物和润滑剂。
20.权利要求19的方法，其中润滑剂是滑石粉。
21.治疗⑴处于慢性肾病(CKD)风险之中或患有慢性肾病(CKD)，(2)处于与慢性肾病(CKD)相关的软组织钙化风险之中或患有与慢性肾病(CKD)相关的软组织钙化，或者(3)处于继发性甲状旁腺功能亢进症风险之中或患有继发性甲状旁腺功能亢进症的患者的方法，该方法包括给患者施用药物胶囊，所述的药物胶囊包含外壳、碳酸镧或碳酸镧水合物和润滑剂，其中外壳包封碳酸镧或碳酸镧水合物和润滑剂。
22.权利要求21的方法，其中润滑剂是滑石粉。
23.口服药物粉末，其包含碳酸镧或碳酸镧水合物和崩解剂。
24.权利要求23的粉末，其中碳酸镧或碳酸镧水合物具有下式 La2 (CO3) 3.ηΗ20其中η值为O至10。
25.权利要求24的粉末，其中η值为3至6。
26.权利要求23的粉末，其中碳酸镧或碳酸镧水合物的量占粉末重量的约50%至约95%。
27.权利要求23的粉末，其中崩解剂是交联聚维酮。
28.权利要求23的粉末，其中崩解剂的量占粉末重量的约1.0%至约15%。
29.权利要求23的粉末，其进一步包含润滑剂。
30.权利要求29的粉末，其中润滑剂是滑石粉。
31.权利要求29的粉末，其中润滑剂的量占粉末重量的约0.01%至约0.05%。
32.权利要求23的粉末，其进一步包含稀释剂。
33.权利要求32的粉末，其中稀释剂是葡萄糖结合剂。
34.权利要求32的粉末，其中稀释剂的量占粉末重量的约5%至约50%。
35.权利要求23的粉末，其进一步包含助流剂。
36.权利要求35的粉末，其中助流剂是胶体二氧化硅。
37.权利要求35的 粉末，其中助流剂的量占粉末重量的约0.1%至约约4.0%。
38.权利要求23的粉末，其包含(1)86.7被％碳酸镧水合物，(2)8.2被％葡萄糖结合剂，(3)1.0wt%胶体二氧化硅，(4) 4.0wt%交联聚维酮，和(5) 0.025wt%滑石粉。
39.治疗患者高磷酸盐血症的方法，该方法包括给患者施用口服药物粉末，所述的口服药物粉末包含碳酸镧或碳酸镧水合物和崩解剂。
40.治疗⑴处于慢性肾病(CKD)风险之中或患有慢性肾病(CKD)，⑵处于与慢性肾病(CKD)相关的软组织钙化风险之中或患有与慢性肾病(CKD)相关的软组织钙化，或者(3)处于继发性甲状旁腺功能亢进症风险之中或患有继发性甲状旁腺功能亢进症的患者的方法，该方法包括给患者施用口服药物粉末，所述的口服药物粉末包含碳酸镧或碳酸镧水合物和崩解剂。
全文摘要
本发明包括含有外壳、碳酸镧或碳酸镧水合物和润滑剂(例如滑石粉)的口服药物胶囊，其中外壳包封碳酸镧或其水合物和润滑剂。胶囊外壳包含例如明胶。本发明还包括含有碳酸镧或碳酸镧水合物和可药用赋形剂的口服药物粉末。可以施用本发明的口服药物胶囊和粉末以治疗处于高磷酸盐血症风险之中或患有高磷酸盐血症、处于慢性肾病(CKD)风险之中或患有慢性肾病(CKD)、处于与CKD相关的软组织钙化风险之中或患有与CKD相关的软组织钙化，或者处于继发性甲状旁腺功能亢进症风险之中或患有继发性甲状旁腺功能亢进症的患者。
文档编号A61K9/14GK103237543SQ201180057849
公开日2013年8月7日 申请日期2011年11月30日 优先权日2010年12月1日
发明者R·威辛顿, D·皮尔斯 申请人:夏尔有限责任公司