专利名称：双芳基连接的芳基三唑酮及其用途的利记博彩app
双芳基连接的芳基三唑酮及其用途本申请涉及新颖的双芳基连接的5-芳基-1，2，4-三唑酮衍生物、它们的制备方法、将它们单独地或组合地用于治疗和/或预防疾病的用途、以及它们用于生产药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病、特别是用于治疗和/或预防心血管疾病。人体的液体含量受不同的生理控制机理所决定，其目的是保持它的恒定(容量自体稳定)。这里,血管系统的体积充填量(VolumenfUllung)和血浆的渗透性均由相应的感受器(压力感受器和渗透压感受器)连续地记录。这些感受器向脑的主管中心传递的信息调节饮水行为并借助于体液信号和神经信号控制经由肾的液体排泄。肽类激素加压素在其中起重要作用[Schrier R.ff., Abraham, ff.T., New Engl.J.Med.Mi, 577-585 (1999)]。加压素由在第三脑室(下丘脑)的壁中的视束上核和室旁核中的特化的内分泌神经元产生，并从那里沿着所述神经元的神经突被送到脑下垂体后叶(神经垂体)中。在那里，将该激素根据刺激释放进血液循环系统中。容量损失(例如由于急性出血、大量出汗、长时间口渴或腹泻)是该激素大量流出的刺激因素。相反地，血管内容量的增加(例如由于液体摄入的增加)抑制加压素的分泌。加压素主要通过与3种受体的结合来发挥它的作用，所述受体被分类为Via-、Vlb-和V2-受体，且属于G蛋白偶联受体家族。Vla受体主要位于血管平滑肌肉组织的细胞上。它们的活化导致血管收缩，从而升高外周阻力和血压。除此以外，在肝脏中也可检测到Vla受体。在中枢神经系统中可检测到Vlb受体(也称作V3受体)。与促皮质素释放激素(CRH) —起，加压素经由Vlb受体调节促肾上腺皮质激素(ACTH)的基础的和应激诱导的分泌。V2受体位于远端管状上皮和肾集合 管的上皮中。它们的活化使得这些上皮可透过水。该现象是由于在上皮细胞的腔膜中的嵌入了水通道蛋白(特殊的水通道)。加压素对于从肾中的尿中的水的重吸收具有何种重要性，通过由于激素缺乏(例如由于脑下垂体损伤)造成的尿崩症的病症变得明显。如果不给他们施用替代激素，遭受该病症的患者每24小时排泄最多20升尿。该体积相当于约10%的原尿。由于其对于从尿中重吸收水而言的巨大重要性，加压素也同义地称作抗利尿激素(ADH)。合乎逻辑地，对V2受体的加压素/ADH作用的药理学抑制会导致增加的尿排泄。但是，与其它利尿剂(噻嗪类和袢性利尿剂类)的作用相反，V2受体拮抗剂造成增加的水排泄，而没有显著增加电解质的排泄。这意味着，通过V2拮抗药物，可以恢复容量自体稳定，而在此没有影响电解质体内稳态。因此，起V2拮抗作用的药物似乎特别适合用于治疗与身体的水过载，而没有同时相应增加电解质有关的所有疾病状态。在临床化学中，显著的电解质异常可作为低钠血症(钠浓度〈135 mmol/L)测得；它是在住院患者中最重要的电解质异常，仅在美国具有约5%的频繁程度或每年250000例。在血浆钠浓度降到115 mmol/L以下时，则面临昏迷状态和死亡。根据根本原因，区分为血容量减少的、血容量正常的和血容量过多的低钠血症。临床上重要的是具有水肿形成的血容量过多的形式。为此的典型实例是不适当的ADH/加压素分泌(SIAD)的综合征(例如在颅脑损伤以后，或作为癌的肿瘤伴随症候)和在肝硬化、多种肾疾病和心力衰竭中的血容量过多的低钠血症[De Luca L.等人，Am.J.Cardiol.96(增刊)，19L-23L (2005)]。具体地，尽管他们相对的低钠血症和血容量过多，患具有心力衰竭的患者经常表现出升高的加压素水平，这被视作在心力衰竭中普遍被扰乱的神经体液性调节的后果[Francis G.S.等人，Circulation 82, 1724-1729 (1990)]。被扰乱的神经体液性调节主要表现在交感紧张的升高和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的不适当活化中。现在，心力衰竭的药理学治疗的固有部分是一方面通过β_受体阻滞剂和另一方面通过ACE抑制剂或血管紧张素-受体阻滞剂来抑制这些组分，但目前，在晚期心力衰竭中加压素分泌的不适当升高仍然是不可充分治疗的。除了由V2受体介导的水的保留和与其有关的在后负荷增加(Nachlasterh0hung)方面不利的血液动力学后果以外，左心室的排空、肺血管中的压力和心功率也受到Vla介导的血管收缩的不利影响。此夕卜，基于动物实验数据，对心肌的直接的肥厚促进作用也归因于加压素。与肾的容积扩张的效应(其由V2受体的活化介导)不同，对心肌的这种直接作用通过Vla受体的活化来触发。出于这些理由，抑制加压素对V2和/或对Vla受体的作用的物质显得适用于治疗心力衰竭。首先，具有组合了对两种加压素受体(Via和V2)的活性的化合物应当希望对肾效应和血液动力学效应均起作用，并因而提供对于治疗心力衰竭患者的治疗特别理想的特性。提供这样的组合的加压素拮抗剂就这点而言也显得是合理的，因为经由V2受体阻滞单独介导的容量减少会引起渗透压感受器的刺激，并因此引起加压素释放的进一步补偿性增力口。结果，在缺乏同时阻滞Vla受体的组分存在下，会进一步强化加压素的有害作用，例如血管收缩和心肌肥厚[Saghi P.等人，Europ.Heart J.26, 538-543 (2005)]。因此，本发明的目的是，提供新的化合物，所述化合物作为有效选择性的或双重的Vla/V2受体拮抗剂起作用，并作为这样的拮抗剂适用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病。EP O 412 594-A2, WO 92/20662-A1 和 US 2001/0020100-A1 中描述了用于治疗心血管疾病的具有血管紧张素I1-拮抗作用的4-(联苯烷基)-1，2，4-三唑酮。在WO 99/31099-A1中要求保护作为可用于治疗的整联蛋白受体拮抗剂的不同类型取代的1，2，4_三唑酮。在WO 99/5431542中公开了5-芳基-1，2，4-三唑酮作为具有神经保护作用的药物的用途，和在WO 2006/117657-A1中描述了作为抗炎药的4，5-二芳基三唑酮衍生物。在WO 2006/078698-A1中要求保护用于治疗糖尿病的作为酪氨酸磷酸酶抑制剂的不同的杂环化合物。在WO 2005/105779-A1中公开了作为加压素VlA受体的抑制剂的3-杂环基-4-苯基三唑，和在WO 2007/134862-A1中描述了作为双重的加压素拮抗剂的酰胺连接的5-芳基-1,2，4-三唑酮。由WO 00/58306-A1和WO 00/68227-A1已知作为除草剂的杂环取代的苯甲酰基吡唑和苯甲酰基异噁唑。本发明的主题是通式⑴的化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物:
权利要求
1.式(1)的化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物
2.根据权利要求1的式(I)化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中R1表示(C1-C6)-烷基 ，其可以被选自下述的相同或不同的残基单至三取代:氟、三氟甲基、氧代、轻基、甲氧基、乙氧基、(C3-C6)-环烧基和苯基， 其中(C3-C6)-环烷基可以被选自下述的相同或不同的残基取代最多2次:氟、甲基、三氟甲基、乙基和羟基且 其中苯基可以被选自下述的相同或不同的残基取代最多2次:氟、氯、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和氣基擬基， 或 表不(C2-C6)-烯基 或 表示(C3-C6)-环烷基，其可以被选自下述的相同或不同的残基单或二取代:氟、甲基、三氟甲基、乙基和羟基， Ar1表示苯基或噻吩基，它们各自可以被选自下述的相同或不同的残基单或二取代:氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基和乙氧基， L1表不基团-CH2-或-SO2-, Q表示苯基环、具有最多3个选自N、0和/或S的环-杂原子的5元杂芳基环、或具有最多2个环-氮原子的6元杂芳基环， R2表示选自下述的取代基:氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基、(C1-C4)-烷氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基和单-(C1-C4)-烷基氨基羰基， 其中就所述(C1-C4)-烷基取代基而言，可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨甲酰氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基或氨基羰基取代，或被氟取代最多3次且 其中就所述苯基取代基而言，可以被氟、氯、甲基或三氟甲基取代，η表示数字O或I, L2表示键或表示式-(CR3aR3b)p-的基团，其中 R3a表示氢或甲基， R3b表示氢、(C1-C4)-烷基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基或氨基羰基， 其中(C1-C4)-烷基可以被羟基或氨甲酰氧基取代， 且 P表示数字I或2, 其中在基团-CR3aR3b-出现2次的情况下，R3a和R3b在每种情况下各自的含义可以是相同的或不同的， 且 Ar2表示苯基，其可以被选自下述的相同或不同的残基单或二取代:氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和乙氧基。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中 R1表示(C1-C4)-烷基，其可以被选自下述的相同或不同的残基单或二取代:氟、三氟甲基、氧代、轻基和苯基， 其中就所述苯基取代基而言，可以被选自下述的基团取代:氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、轻基擬基和甲氧基擬基， 或 表不稀丙基或环丙基， Ar1表示苯基或噻吩基，它们中的每一个被选自下述的基团取代:氟和氯， L1表不基团_CH2_， Q表示下式的吡啶基环、嘧啶基环或任选取代的苯基环
4.根据权利要求1、2和3中的任一项的式(I)化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中 R1表示(C1-C4)-烷基，其可以被选自下述的相同或不同的残基单或二取代:氟、三氟甲基和轻基，或表不环丙基， Ar1表示对氯苯基， L1表不基团_CH2_， Q表示下式的嘧啶基环
5.用于制备在权利要求1-4中的任一项中定义的式(I)化合物的方法，其特征在于，在碱存在下，使式(II)的5-芳基-1，2，4-三唑酮衍生物
6.用于治疗和/或预防疾病的如在权利要求1-4中的任一项中定义的式(I)化合物。
7.如在权利要求1-4中的任一项中定义的式(I)化合物，所述化合物在用于治疗和/或预防急性和慢性心力衰竭、血容量过多的和血容量正常的低钠血症、肝硬化、腹水、水肿和ADH分泌不足综合征(SIADH)的方法中使用。
8.在权利要求1-4中的任一项中定义的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防急性和慢性心力衰竭、血容量过多的和血容量正常的低钠血症、肝硬化、腹水、水肿和ADH分泌不足综合征(SIADH)。
9.包含与一种或多种惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂相组合的在权利要求1-4中的任一项中定义的式(I)化合物的药物。
10.包含与一种或多种其它活性物质相组合的在权利要求1-4中的任一项中定义的式(I)化合物的药物，所述其它活性物质选自:利尿剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、β -受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、有机硝酸盐、NO供体和正性变力活性物质。
11.根据权利要求9或10的药物，所述药物用于治疗和/或预防急性和慢性心力衰竭、血容量过多的和血容量正常的低钠血症、肝硬化、腹水、水肿和ADH分泌不足综合征(SIADH)。
12.用于治疗和/或预防人类和动物的急性和慢性心力衰竭、血容量过多的和血容量正常的低钠血症、肝硬化、腹水、水肿和ADH分泌不足综合征(SIADH)的方法，其中使用有效量的如在权利要求1-4中的任一项中定义的至少一种式(I)化合物，或如在权利要求9-11中的任一项中定义的药物。
全文摘要
本申请涉及新的双芳基连接的5-芳基-1,2,4-三唑酮衍生物、它们的制备方法、它们单独地或组合地用于治疗和/或预防疾病的用途、以及它们用于生产药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病、特别是用于治疗和/或预防心血管疾病。
文档编号A61P9/00GK103189363SQ201180021341
公开日2013年7月3日 申请日期2011年2月25日 优先权日2010年2月27日
发明者C.菲尔施特纳, J.克尔德尼希, M.德尔贝克, P.科尔克霍夫, A.克雷奇默, I.普卢施克尔, E.波克, C.施梅克, H.特吕贝尔 申请人:拜耳知识产权有限责任公司