专利名称：用于促血管生成疗法的含硅的可生物降解的材料的利记博彩app
用于促血管生成疗法的含硅的可生物降解的材料本发明涉及含硅的可生物降解材料，所述材料用于预防和/或治疗随减少的和/或紊乱的血管生成而出现的疾病和/或增加的血管生成速率有益于其痊愈过程的疾病。血管生成是指小血管(毛细血管)的生长，主要是通过从以前形成的毛细血管系统长出。它是一个复杂的过程，其中形成血管壁所需的内皮细胞、周细胞和平滑肌细胞被各种生成血管的生长因子(例如成纤维细胞生长因子(FGF)和血管内皮生长因子(VEGF))活化。血管生成具有巨大的生物学和医学意义。在现代医学中，按血管生成的原理划分了两种形式的治疗用途抗血管生成疗法和促血管生成疗法。促血管生成蛋白疗法使用具有生成血管潜能的生长因子，主要是成纤维细胞生长因子I (FGF-I)和血管内皮生长因子(VEGF)；对这些生长因子存在最多的临床经验。但是，表皮生长因子(EGF)、血小板-衍生的内皮细胞生长因子(PD-ECGF)和血小板-衍生的生长因子(PDGF)和转化生长因子(TGF)等生长因子也具有一定的血管生成潜能。迄今在特别是使用FGF-I的临床研究中的经验是大有希望的因而，已经能检测到人心肌中的新血管以及心肌灌注的改善(伴随着患者的负荷增加)。硅是一种痕量元素，其以结合的硅酸盐形式对于人类而言是重要的。硅是负责组织的强度和弹性的蛋白的基本成分。此外，它也被引入结缔组织、骨、皮肤、毛发、指甲和血管中。此外，硅强化身体的防御系统(所谓的免疫系统)，并促进伤口愈合。缺乏硅导致生长障碍、随着骨质疏松症风险的增加丧失骨稳定性()以及过早的脱发、易碎的指甲和皮肤的变化。可能的皮肤变化是增加的皱纹形成、干燥、脱屑、增加的角质化、瘙痒、由弹性减少导致的皮肤的增厚和疼痛的裂缝状开裂。此外，身体的防御系统(所谓的免疫系统)由于硅缺乏而弱化，并存在增加的感染易感性。虽然含硅化合物已经被描述用于某些疾病的预防或治疗。但是，至今未知的是，含硅化合物也可以诱导或促进血管生成过程，并因此适合用于促血管生成疗法。
US2006/0178268A1描述了一种由非胶体硅酸和硼酸组成的水溶液，其用于治疗骨_、软骨_、皮肤_、动脉-、结缔组织-、关节-、毛发-、指甲_和皮肤的疾病以及骨质疏松症、风湿性疾病、动脉硬化、关节炎、心血管疾病、变应性疾病和退行性疾病。US2006/0099276A1公开了一种在同时存在季铵化合物、氨基酸或氨基酸源或它们的组合的情况下，通过将有机硅化合物水解成寡聚体生产硅酸衍生物的方法。硅酸挤出物可以用作药物用于治疗感染、指甲_、毛发_、皮肤_、牙齿_、胶原蛋白_、结缔组织-和骨的疾病、骨质减少，用于退行性(老化)过程的细胞形成。US6, 335，457B1公开了一种固体物质，其中硅酸与多肽络合存在。该专利也公开了包含该固体物质的可用于治疗的混合物。W02009/018356A1涉及一种包含磷酸钠化合物、铵化合物和硅酸盐的混合物，所
述混合物用于预防或治疗疾病，诸如前列腺癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、神经元癌、骨癌、HIV综合征、类风湿性关节炎、多发性硬化、E-B病毒、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、糖尿病、白塞氏综合征、肠道易激综合征、克罗恩氏病、褥疮、营养不良性溃疡、放射疗法或化学疗法造成的减弱的免疫系统、血肿或它们的组合。W02009/052090A2描述了一种通过使用含有硅酸盐的组合物用于治疗炎性疾病、自身免疫疾病、细菌或病毒感染和癌症的方法。US2003/0018011A1涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有脂肪酸和水溶性的硅酸盐聚合物作为抗变应剂或作为抗炎剂。US5, 534，509涉及一种用于治疗变态反应、炎症、疼痛或用于改善外周血液循环或感觉异常的药物组合物，所述药物组合物含有水溶性的硅酸盐聚合物作为活性剂，含有糖类或糖醇作为惰性载体物质。DE19609551C1描述了基于聚羟基硅酸乙酯的可生物吸收的(连续)纤维的生产。所述纤维被用作可生物降解的和/或可生物吸收的(植入)材料的增强纤维。所述纤维也可以用于生产可生物降解的复合材料。W001/42428A1描述了一种生产皮肤植入物的方法，其中将皮肤细胞施加于营养溶液的表面，并使其在由描述于DE19609551C1中的纤维组成的表面元件的辅助下培养。EP1262542A2涉及一种用于在体外生产细胞、组织和器官的方法，其中使用根据DE19609551C1的纤维基质作为细胞支持物质和/或引导结构。W02006/069567A2涉及一种多层敷料，其中在一层中也使用了根据DE19609551C1的纤维基质。所述多层敷料可以用于治疗伤口损伤，诸如慢性糖尿病-神经性溃疡、下肢溃疡、褥疮、二期愈合感染伤口、非刺激性的一期愈合伤口，诸如尤其是剥离撕裂伤或擦伤。W02008/086970AU W02008148384AU PCT/EP2008/010412 和 PCT/EP2009/004806尤其描述了根据本发明可以使用的其它聚羟基硅酸乙酯化合物的生产。在人类医学、医学工程学、过滤技术、生物技术或绝缘材料工业中，所述化合物通常被描述为用作可生物吸收的材料。还提及，所述材料可以有利地用于伤口治疗和伤口愈合领域。例如，可以使用纤维作为外科缝线材料或作为增强纤维。无纺布可以用于表面伤口的护理、体液(例如血液)的过滤或用作生物反应器领域中的培养载体(Anzuchthilfe)。在现有技术中没有公开，上述可生物降解的聚羟基硅酸乙酯化合物(例如以纤维或无纺布的形式)可以用于预防和/或治疗随减少的和/或紊乱的血管生成而出现的疾病和/或增加的血管生成速率有益于其痊愈过程的疾病。虽然在前述文件中描述了聚羟基硅酸乙酯化合物用于伤口治疗和伤口愈合的用途，且已知伤口愈合与促血管生成过程有关，但是现有技术没有描述前述可生物降解的聚羟基硅酸乙酯化合物可普遍用于促血管生成疗法的用途。鉴于迄今也没有描述其它含硅化合物的这一事实，可以将它们用于促血管生成疗法是令人惊奇的。因此，本发明的主题是用于预防和/或治疗随减少的和/或紊乱的血管生成而出现的疾病和/或增加的血管生成速率有益于其痊愈过程的疾病的含硅的可生物降解的材料，其中所述含硅的可生物降解的材料是聚羟基硅酸乙酯化合物，条件是，排除伤口损伤，诸如慢性糖尿病-神经性溃疡、下肢溃疡、褥疮、二期愈合感染伤口、非刺激性的一期愈合伤口，诸如尤其是剥离撕裂伤或擦伤。本发明也包括将根据本发明的含硅的可生物降解的聚羟基硅酸乙酯化合物用于生产药用产品的用途，所述药用产品用于预防和/或治疗随减少的和/或紊乱的血管生成而出现的疾病和/或增加的血管生成速率有益于其痊愈过程的疾病，条件是，排除伤口损伤，诸如慢性糖尿病-神经性溃疡、下肢溃疡、褥疮、二期愈合感染伤口、非刺激性的一期愈合伤口，诸如尤其是剥离撕裂伤或擦伤。 本发明不包括在下述专利文件DE19609551C1、W001/42428A1、EP1262542A2、W02006/069567A2、W02008/086970A1、W02008148384A1、PCT/EP2008/010412 和 PCT/EP2009/004806中描述的、且与新血管生成有关的根据本发明的材料的有关的那些用途。在W02006/069567A2中，描述了聚羟基硅酸乙酯纤维无纺布作为多层敷料的组成部分的用途，所述多层敷料用于治疗伤口损伤，诸如慢性糖尿病-神经性溃疡、下肢溃疡、褥疮、二期愈合感染伤口、非刺激性的一期愈合伤口，诸如尤其是剥离撕裂伤或擦伤。EP1262542A2描述了根据本发明的聚羟基硅酸乙酯化合物的大量的组织工程应用。根据本发明的术语“组织工程应用”是指在EP1262542A2中描述的产品、方法和应用。因此，本发明不包括在EP1262542A2中讨论的根据本发明的含硅的且可生物降解的材料的组织工程应用，如果这些与促血管生成疗法有关的话。术语“聚羟基硅酸乙酯化合物”描述了通式H [OSi8O12 (OH) x (OC2H5) 6_x]n0H的化合物，其中X代表2-5，且η > I (聚合物)。根据本发明主题的含硅的可生物降解的材料优选作为以纤维、纤维基质形式的材料、作为粉末、作为块料(monolith)和/或作为涂料存在。这样的含硅的可生物降解的材料可以根据本发明如下文所述般来生产
a)四乙氧基硅烷的至少一个水解-缩合反应，
b)蒸发以生成单相溶液，优选地同时轻轻混合反应系统，
c)冷却所述单相溶液，和
d)熟化，以生产硅溶胶材料，
e)从所述硅溶胶材料拉丝，以产生纤维或纤维基质，和/或干燥、尤其是喷雾干燥或冷冻干燥所述硅溶胶材料，以产生粉末，和任选地将所述粉末溶解在溶剂中，以产生液体制齐U，和/或涂布要用所述含硅的可生物降解材料、用所述硅溶胶材料涂布的物体，和/或在模具中浇铸所述硅溶胶材料，以产生块料。优选地，根据本发明，本发明的含硅的可生物降解材料作为纤维、纤维基质(无纺布)、作为粉末、作为液体制剂和/或作为涂料存在。在本发明的另一个实施方式中，如上所述生产该主题的含硅的可生物降解的材料，其中在步骤a)中，任选地在有水溶性溶剂、优选乙醇存在下，在0°C至80°C的温度下，在O至彡7的初始pH下，酸催化所述四乙氧基硅烷，且在步骤b)中进行蒸发，直至生成单相溶液，所述单相溶液在4°C在10 s—1的剪切率下具有在O. 5-2 Pa-s范围的粘度。在本发明的另一个实施方式中，如上所述生产所述含硅的可生物降解的材料，其中在步骤a)中，用与Si化合物的摩尔比在1:1. 7至1:1. 9范围、优选1:1. 7至1:1. 8范围的硝酸水溶液进行所述酸催化。在步骤a)中的水解-缩合反应优选在20-60°C、优选20-50°C的温度下进行至少I小时的时间。优选地，在步骤a)中的水解-缩合反应进行数小时的时间，例如8 h或16 h。但是，该反应也可以进行4周的时间。在本发明的一个优选实施方式中，步骤(b)在可以进行混合的密闭装置(优选地旋转蒸发器或搅拌釜)中进行，在所述装置中同时通过在1-1013毫巴的压力下、优选在〈600毫巴的压力下进行蒸发以去除溶齐[J(水、乙醇)，任选以I - 8 m3/h (优选地在2. 5-4. 5 m3/h)的速度连续输入化学惰性的载气，用于降低蒸发组分的分压，反应温度为30°C至90°C、优选60-75°C、还更优选60-70°C，并优选在最高80转/分钟(优选在20转/分钟至80转/分钟)下轻轻搅拌所述反应系统，直到混合物的粘度达到O. 5-30 Pa-s (在4°C、剪切率10 S—1)、优选O. 5-2 Pa-s (在4°C、剪切率10 S—1)、特别优选约I Pa*s (在4°C、剪切率10 s—1下测量)。在本发明的另一个实施方式中，在步骤C)中，将所述含硅的可生物降解的材料冷却至优选2°c至4°C。熟化(步骤
d)也优选在该低温下进行。所述熟化可能需要数小时或数天至约3-4周。在步骤d)中的熟化过程优选进行至所述溶胶的粘度为30-100 Pa-s (在4°C、剪切率10 s—1)且损耗因数为 2-5 (在 4°C、10 l/s、l% 变形)。在步骤e)中的所述硅溶胶材料的拉丝优选地通过纺丝工艺来进行。这样的纺丝工艺步骤可以在例如DE 196 09 551 Cl和DE 10 2004 063 599 Al中所述的常规条件下进行。在本发明的一个优选实施方式中，如此选择在所述硅溶胶材料纺丝期间的压力，使得基于总溶胶物料通过量计达到至少80 g/h的物料通过量物料通过量。在纺丝以后，优选将纺成的纤维立即暴露于与纺丝塔中一样的气候条件下(B卩，例如空气湿度 19%、温度 25°C )30-60分钟的时间。该步骤在下文中被称作调整。通过该过 程得到的纤维被称作经调整的纤维。在另一个优选的实施方式中，在使用它们之前，将经调整的纤维暴露于至少35%的空气湿度(在室温下)1-30分钟的时间，优选1-10分钟的时间(也参见表2)。该硅溶胶材料用于产生粉末的干燥优选通过喷雾干燥或冷冻干燥进行。通过粉碎和研磨块料或根据本发明的纤维，也可以得到粉末。为了产生液体制剂，将所述粉末溶解于溶剂中。合适的溶剂可以是水性的或油性的，这取决于用途(例如注射液或悬浮液)。优选通过将待涂覆物体浸没在硅溶胶中、通过硅溶胶的淋涂、或通过硅溶胶的旋涂或喷涂将所述含硅的可生物降解的材料涂覆在待用所述硅溶胶材料涂覆的物体上。为了产生块料，也可以将根据步骤d)的硅溶胶材料浇注在模具中，并随后干燥。进一步的生产根据本发明主题的含硅的可生物降解材料的具体的信息，可以参见 DE19609551C1、W001/42428A1、EP1262542A2、W02006/069567A2, W02008/086970AUW02008148384AUPCT/EP2008/010412 和 PCT/EP2009/004806。在本发明的范围内，表述“可生物降解的”表示，如果将根据本发明的聚羟基硅酸乙酯化合物暴露于对于在组织再生(例如伤口的组织再生)时而言典型的条件下，令所述材料降解的性质。具体地，如果它在48小时以后、优选36小时以后和特别优选24小时以后完全溶解在恒温调节在37°C的pH 7. 4的O. 05 M Tris缓冲溶液(Fluka 93371)中，则该根据本发明的聚羟基硅酸乙酯化合物是在本发明范围内的“生物学上可降解的”或“可生物降解的”。术语“随减少的和/或紊乱的血管生成而出现的疾病和/或增加的血管生成速率有益于其痊愈过程的疾病”描述了所有这样的通过促血管生成疗法可以治疗(或预防)的疾病。这样的疾病包括
a)血液循环和心血管系统的疾病，诸如
贫血，心绞痛，(周围)动脉闭塞疾病，动脉硬化，维-伯病，心肌梗塞，局部缺血、特别是心肌、肺的缺血，心肌病，充血性心力衰竭，冠状动脉疾病诸如冠状动脉再狭窄，遗传性出血性毛细血管扩张症，高胆留醇血症,缺血性心脏病，心肌硬皮病,肌内膜增生,血管堵塞，周围动脉硬化性血管病，门静脉血压过高，先兆子痫，风湿性心脏病，高血压，血栓栓塞性疾病，
b)与骨-软骨或肌肉有关的疾病，诸如
骨/软骨修复，骨质缺损，骨折，骨生长，软骨疾病，椎间盘退化，骨关节炎，骨质疏松症，脊柱骨折，纤维肌痛，多肌炎，
C)中枢神经系统的疾病，诸如
中枢神经系统或外周神经系统的缺血，阿尔茨海默氏病，肌萎缩性侧索硬化症，自主神经病,动脉瘤,脑梗塞，中风,脑血管病,脑血管血液流通不足,痴呆,癫痫,缺血性外周神经病，轻度认知缺陷，多发性硬化，神经损伤，帕金森病，尼曼-皮克病，多神经病，精神分裂症，脊髓损伤，中毒性神经病；
d)眼疾病，诸如
青光眼；视网膜病变；
e)胃肠道疾病，诸如
克罗恩氏病，胃溃疡，肠道局部缺血，肠道易激综合征，胰腺炎，溃疡性结肠炎；
f)激素或代谢疾病，诸如
糖尿病，糖尿病足，糖尿病外周血管病；
g)免疫系统疾病，诸如
变态反应，肥大细胞增多症，舍格伦病(Sj5gren Erkrankung),移植排斥,在胶原性疾病(诸如干燥综合征)中的组织缺陷，皮肌炎，系统性红斑狼疮，CREST综合征，Sharp综合征；
h)感染性疾病，诸如
脓毒性休克
i)肾疾病，诸如
肾病，颅内高压，肾缺血； j) 口腔疾病，诸如
牙菌斑，牙龈病， k)生殖系统疾病,诸如
勃起功能障碍，
I)呼吸道疾病，诸如
哮喘，支气管肺发育不良，肺炎，呼吸窘迫综合征， m)皮肤疾病，诸如
非特异性皮炎，褥疮溃瘍，局部皮肤缺血(dermal Ischamie),皮肤溃瘍,糖尿病坏疽，糖尿病皮肤溃疡，撕裂伤，银屑病，硬皮病，皮肤损伤，烧伤，外科伤口，伤口愈合，η)血管疾病，诸如
血管功能不全，血管再狭窄，脉管炎，血管痉挛，韦格纳氏肉芽肿病 ο)其它疾病，诸如
脱发，乳酸酸中毒，四肢缺血，肝硬化，肝缺血，线粒体脑肌病，结节病，软组织缺损(特别是由事故、手术或畸形造成的)，通过组织和/或器官的自体移植物治疗的疾病。在一个优选的实施方式中，术语“随减少的和/或紊乱的血管生成而出现的疾病和/或增加的血管生成速率有益于其痊愈过程的疾病”描述了选自下述组的疾病
a)血液循环和心血管系统的疾病，诸如
局部缺血，尤其是心肌缺血；
b)中枢神经系统的疾病，诸如中枢神经系统中或外周神经系统中缺血。c) 口腔疾病,诸如
牙菌斑，牙龈病。d)软组织缺损，通过组织和/或器官的自体移植物治疗的疾病。本发明的一个主题也涉及带有自体移植物的根据本发明的含硅的可生物降解的一种或多种材料(的用途)，所述自体移植物用于治疗用组织和/或器官的自体移植物进行治疗的疾病。在该操作中，使用根据本发明的含硅的可生物降解材料补充自体移植物，以获得改善的血管生成，并从使自体移植物更快嵌入在现有组织中并更好地被接受。本发明另一个优选的主题涉及作为含硅的可生物降解材料的聚羟基硅酸乙酯化合物，其具有至少20%、优选至少25%和特别优选25-30%之间的乙氧基含量。具有这样的乙氧基含量的聚羟基硅酸乙酯化合物优选以纤维或纤维基质的形式存在。在纺丝以后，在纺丝以后的1-4周时间内，按照根据Zeisel的已知的醚裂解标准方法来测量乙氧基含量，其中在测量之前的时间内，将所述聚羟基硅酸乙酯化合物储存在降低的空气湿度下(即例如在描述于例如欧洲专利申请EP09007271中的带有吸收剂的包装内)。本发明的另一个优选的主题涉及作为含硅的可生物降解材料的纤维或纤维基质形式的聚羟基硅酸乙酯化合物，其中所述纤维或纤维基质具有至少17%、优选20%和特别优选至少25%的可压缩性。通过下述步骤来测量可压缩性
a)在至少2个不同的压力下测量纤维基质形式的聚羟基硅酸乙酯化合物的厚度，
b)将测量值对(测得的厚度和压力)绘制为厚度对log(压力)的图，
c)根据(d/d。)=(p/p。”进行回归，其中P。代表O. 25 kPa的压力，d。是计算的纤维基质在P。处的厚度，且b是曲线的指数，
d)根据k= (I - C^25AO，基于回归计算可压缩性[k]，其中屯.25对应于由回归计算的1.25 Pa的厚度。在纺丝以后I周的时间内，测量可压缩性，其中在测量之前的时间期间，将所述聚羟基硅酸乙酯化合物储存在降低的空气湿度下(即例如在带有吸收剂的包装内)。聚羟基硅酸乙酯化合物的合适剂量通常是每天共O. 001- 100 mg/kg体重之间，并以单次剂量或多次剂量给药。优选使用每天O. 01-25 mg/kg、还更优选O. 1-5 mg/kg之间的剂量。但是，聚羟基硅酸乙酯化合物的可生物降解的性质也使得，所述化合物可以以更高的剂量施用，并且例如在体内例如皮下作为存储以块料形式经较长时间降解，并促进促血管生成过程。根据本发明的材料或其前体(例如上面在步骤d)中描述的硅溶胶材料)可以与在药剂中常见的载体物质、填充剂、崩解调节剂(Zerfal lsbeeinflussern)、粘合剂、润滑齐U、吸收剂、稀释剂、矫味剂、着色剂等一起加工，并转化成希望的剂型。这里可以参见Remington's Pharmaceutical Science, 第 15 版 Mack Publishing Company, EastPennsylvania (1980)。根据本发明的材料可以以合适的剂型口服地、粘膜(例如舌下、颊、直肠的、鼻的或阴道)、肠胃外(例如皮下的、肌肉内的、借助于快速浓注、动脉内的、静脉内的)、经皮或局部地(例如直接施用于皮肤上，或局部施用于暴露的器官或伤口上)给药。对于口服施用而言，尤其合适的是片剂、糖衣药丸、薄膜片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒、锭剂、悬浮液、乳剂或溶液。片剂、糖衣药丸、胶囊剂等例如可以如上所述通过将在步骤d)中得到的硅溶胶材料浇注在片剂形状的或胶囊形状的模具中浇铸以产生块料来得到。但是，按照常用的方法，用粉末形式的上述的根据本发明的材料，也可以生产片剂和胶囊剂。已知的赋形剂，例如惰性的稀释剂(诸如葡萄糖、糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(诸如玉米淀粉或海藻酸)、粘合剂(诸如淀粉或明胶)、润滑剂(诸如硬脂酸镁或滑石粉)和/或用于实现储存效果的试剂(诸如羧聚乙烯(Carboxypolymethylen)、羧甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素或聚乙酸乙烯酯)，可以加入根据本发明的材料或其前体中。片剂也可以由多层组成。含有根据本发明的材料的胶囊剂例如可以通过将根据本发明的材料或其前体与惰性的载体(诸如乳糖或山梨醇)混合，并将它们包囊在明胶胶囊中来生产。相应地，通过用在糖衣药丸包衣中常用的物质(例如聚乙烯吡咯烷酮或虫胶、阿拉伯树胶、滑石粉、二氧化钛或糖)包被类似于片剂制成的药芯，可以生产糖衣药丸。这里，糖衣药丸的壳也可以由多层组成，其中可以使用上面在片剂中提及的赋形剂。就肠胃外施用而言，注射剂和输注制剂是可行的。对于关节内注射而言，可以使用相应制备的晶体悬浮液。对于肌肉内注射而言，可以使用液体制剂(诸如水性和油性注射液或悬浮液)和相应的长效剂。对于直肠给药而言，根据本发明的材料可以以栓剂、胶囊剂、溶液(例如以灌肠剂的形式)和软膏剂的形式用于全身的和用于局部的治疗。此外，也可以提及用于阴道应用的药剂作为制剂。液体制剂如注射液或悬浮液例如可以通过将合适的水性或油性溶剂加入到粉末形式的上述的根据本发明的材料中而得到。其它生产方式是本领域技术人员已知的。根据本发明的材料的溶液或悬浮液可以另外含有味道改善剂(诸如糖精、环己氨磺酸盐或糖)和例如芳香剂(诸如香草醛或橙提取物)。此外，它们可以含有助悬 齐IJ(诸如羧甲基纤维素钠)或防腐剂(诸如对羟基苯甲酸酯)。合适的栓剂例如可以通过混合适当的载体物质(诸如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)来生产。所述溶液例如也可以用于治疗牙菌斑或牙龈病(例如通过注射，或用于冲洗口腔)。贴剂可用于透皮给药，或可以以凝胶、软膏剂、脂肪软膏剂、乳膏剂、糊剂、粉末、乳液和酊剂用于局部给药。伤口贴剂优选地由dezoi根据本发明的材料的以及在现有技术中所述的纤维或纤维基质(无纺布)组成。在本发明的另一个实施方式中，根据本发明的材料或其前体可以用涂覆方法，例如通过将待涂覆的对象或物体浸没在上面步骤d)中所述的硅溶胶材料中，通过淋涂，或通过旋涂或喷涂所述硅溶胶材料来涂覆。优选将所述硅溶胶材料施加于植入物、自体移植物、人造血管、牙修复体或心脏瓣膜上，并特别优选施加于自体移植物、牙修复体和心脏瓣膜上。前述给药剂型也可以含有其它药物活性成分，所述成分可以在生产过程中加入。
图I :在将VEGF和纤维基质形式的根据本发明的材料(PKEE=聚羟基硅酸乙酯化合物)加入人内皮细胞(体外)的情况下，通过对表面标志物CD31的特异性抗体检测到的新血管生成。对照显示了没有加入VEGF或PKEE的人内皮细胞的新血管生成(阴性对照)。图2 :在将VEGF和纤维基质(无纺布)形式的根据本发明的材料(PKEE=聚羟基硅酸乙酯化合物)加入人内皮细胞(体外)的情况下，通过对血管性血友病因子(VonWillebrand Faktor) (vffF)的特异性抗体检测到的新血管生成。K=阴性对照。图3 =VEGF和纤维基质(无纺布)形式的根据本发明的材料在人内皮细胞中的新血管生成的定量评价。K=阴性对照；S/⑶31 =根据本发明的材料，和通过⑶31-抗体检测新血管生成的证明；S/vWF =根据本发明的材料，和通过vWF-抗体检测新血管生成的证明；V/⑶31= VEGF，和通过⑶31-抗体检测新血管生成的证明；V/vWF = VEGF，和通过vWF-抗体检测新血管生成的证明。* = ρ〈0· 05,相对于对照(Student t_检验)。图4 :在考虑抗-vWF抗体对微血管的染色的情况下，VEGF (V)和纤维基质形式的根据本发明的材料(S/T1=纤维基质I型；S/T2 =纤维基质II型；S/T3 =纤维基质III型；S/T4 =纤维基质IV型，参见生产实施例I)在人内皮细胞中的新血管生成的定量评价。K=阴性对照；* = ρ〈0· 05,相对于对照(Student t_检验)。 图5 :在考虑抗-⑶31抗体对微血管的染色的情况下，VEGF (V)和纤维基质形式的根据本发明的材料(S/Tl ；S/T2 ；S/T3 ；S/T4 =纤维基质I型、II型、III型、IV型)在人内皮细胞中的新血管生成的定量评价。K=阴性对照；* = p〈0. 05,相对于对照(Student t_检验)。图6 :在不存在(对照=K)和存在纤维基质形式的根据本发明的不同材料(无纺布；(S/Tl ；S/T2 ；S/T3 ；S/T4 =纤维基质I型、II型、III型、IV型))的情况下，人内皮细胞的细胞培养上清液的VEGF浓度的定量分析;# = p〈0. 05，相较于对照和相对于纤维基质
II至 IV 型(ANOVA Tukey 检验)；* = p〈0. 05，相较于对照(Student t_ 检验)。图7 :考虑用抗-⑶31抗体对微血管染色的情况下,苏拉明(Surmarin)对人内皮细胞中的新血管生成的影响的定量分析，在对照中(K =仅人内皮细胞；K+Su =人内皮细胞并加入苏拉明)，加入根据本发明的材料时(Si=仅根据本发明的材料，和Si+Su=根据本发明的材料和苏拉明)JpWAvegf (V =加入vegf，和v+su=加入vegf和苏拉明)。# = p〈0. 05，相较于对照(ANOVA Tukey检验)，* = p〈0. 05，相较于不含苏拉明的培养物(Student t-检验)；图7表明，根据本发明的材料通过VEGF诱导血管生成。在根据本发明的材料(Si)存在时，可观察到微血管的百分比面积比例约3. 5倍的增加(与对照相比，约350%)。用苏拉明会抵消该效应。
实施例I.从聚羟基硅酸乙酯生产根据本发明的纤维基质
作为水解-缩合反应的原料，将1124.98 g TEOS (四乙氧基硅烷)放入搅拌容器中。加入313. 60 g EtOH作为溶剂。搅拌所述混合物。单独用H2O (120.76 g)稀释I n HNO3(55. 62 g)，并加入所述TEOS-乙醇混合物中。将所述混合物搅拌18小时。然后在62°C的温度下，在输入载体流并搅拌(60转/分钟)的情况下，蒸发通过该步骤得到的混合物，直至I Pa*s的动态粘度(剪切率10 s_\在4°C下)。然后在4°C的温度下，在密闭的聚丙烯熟化烧杯中，静止且直立地熟化该溶液，直至约55 Pa-s的动态粘度(剪切率10 s'在4°C下)和3. O的损耗因数。
然后将熟化得到的溶胶纺成纤维。在通常的纺丝装置中进行纤维的生产。为此，将纺丝液装入冷却至_15°C的压力筒中。用压力压迫所述纺丝液通过喷嘴。可自由流动的蜂蜜样材料通过其自重落入位于压力筒下方的长度为2 m的纺丝甬道中。控制调节在纺丝甬道中的温度和湿度。所述温度是25°C，且空气湿度是19%。在线到达摆动台(Changiertisch)上时，它们几乎保持了它们的圆柱形状，但是仍然是可流动的，所以在它们的接触面上，它们彼此粘合成为纤维织物(无纺布)。在纺丝以后，将得到的纺成的纤维立即暴露于与纺丝塔中相同的气候条件(即，例如空气湿度19%、温度25°C )下35分钟的时间(纺成的纤维的调整)。总共生产了 8种不同的聚羟基硅酸乙酯的纤维无纺布(I至IV型、Al、A2、BI和B2)。纺成的纤维具有约50μπι的直径。纤维无纺布A1、A2、B1和B2的区别在于纺丝时不同的物料通过量(和因此不同的纺丝持续时间；参见表I)。在表I中以g/h给出的物料通过量表示总溶胶物料通过量。如此调节纺丝容器中的压力，以获得希望的物料通过量。表I :根据本发明的聚羟基硅酸乙酯纤维基质的物料通过量和纺丝持续时间
权利要求
1.用于预防和/或治疗随减少的和/或紊乱的血管生成而出现的疾病和/或增加的血管生成速率有益于其痊愈过程的疾病的含硅的可生物降解的材料，其中所述含硅的可生物降解的材料是聚羟基硅酸乙酯化合物，条件是，排除伤口损伤，诸如慢性糖尿病-神经性溃疡、下肢溃疡、褥疮、二期愈合感染伤口、非刺激性的一期愈合伤口，诸如尤其是剥离撕裂伤或擦伤。
2.根据权利要求I所述的含硅的可生物降解的材料，其中所述材料以纤维、纤维基质的形式，作为粉末，作为液体制剂，作为块料和/或作为涂料存在。
3.根据权利要求2所述的含硅的可生物降解的材料，其通过如下步骤来生产 a)四乙氧基硅烷的至少一个水解-缩合反应， b)蒸发以生成单相溶液，优选伴随同时轻轻混合反应体系， c)冷却所述单相溶液，和 d)熟化，以制得硅溶胶材料， e)从所述硅溶胶材料拉丝，以产生纤维或纤维基质，和/或干燥、尤其是喷雾干燥或冷冻干燥所述硅溶胶材料，以产生粉末，和任选地将所述粉末溶解在溶剂中，以产生液体制齐U，和/或用所述硅溶胶材料涂覆待用所述含硅的可生物降解的材料涂覆的物体，和/或将所述硅溶胶材料浇注在模具中，以产生块料。
4.根据权利要求3生产的含硅的可生物降解的材料，其中在步骤a)中，任选在水溶性溶剂、优选乙醇存在下，在0°C至80°C的温度下，在O至彡7的初始pH值下，酸催化四乙氧基娃烧，且 在步骤b)中进行蒸发，直至生成在4°C下，在10 s—1的剪切率下具有在O. 5-2 Pa*s范围的粘度的单相溶液。
5.根据权利要求4所述的含硅的可生物降解的材料，其中在步骤a)中，用与Si化合物的摩尔比在1:1. 7至1:1. 9范围、优选在I: I. 7至I: I. 8范围的硝酸水溶液进行所述酸催化。
6.根据权利要求1-5之一所述的用于预防和/或治疗随减少的和/或紊乱的血管生成而出现的疾病和/或增加的血管生成速率有益于其痊愈过程的疾病的含硅的可生物降解的材料，其中所述随减少的和/或紊乱的血管生成而出现的疾病和/或增加的血管生成速率有益于其痊愈过程的疾病选自下述组 a)血液循环和心血管系统的疾病，诸如 贫血，心绞痛，(周围)动脉闭塞疾病，动脉硬化，维-伯病，心肌梗塞，局部缺血、特别是心肌、肺的缺血，心肌病，充血性心力衰竭，冠状动脉疾病诸如冠状动脉再狭窄，遗传性出血性毛细血管扩张症,高胆留醇血症,缺血性心脏病，心肌硬皮病,肌内膜增生,血管堵塞，周围动脉硬化性血管病，门静脉血压过高，先兆子痫，风湿性心脏病，高血压，血栓栓塞性疾病， b)与骨-软骨或肌肉有关的疾病，诸如 骨/软骨修复，骨质缺损，骨折，骨生长，软骨疾病，椎间盘退化，骨关节炎，骨质疏松症，脊柱骨折，纤维肌痛，多肌炎， c)中枢神经系统的疾病，诸如 中枢神经系统或外周神经系统的缺血，阿尔茨海默氏病，肌萎缩性侧索硬化症，自主神经病,动脉瘤,脑梗塞，中风,脑血管病,脑血管血液流通不足,痴呆,癫痫,缺血性外周神经病，轻度认知缺陷，多发性硬化，神经损伤，帕金森病，尼曼-皮克病，多神经病，精神分裂症，脊髓损伤，中毒性神经病； d)眼疾病，诸如 青光眼；视网膜病变； e)胃肠道疾病，诸如 克罗恩氏病，胃溃疡，肠道局部缺血，肠道易激综合征，胰腺炎，溃疡性结肠炎； f)激素或代谢疾病，诸如 糖尿病，糖尿病足，糖尿病外周血管病；g)免疫系统疾病，诸如 变态反应，肥大细胞增多症，舍格伦病，移植排斥，在胶原性疾病(诸如干燥综合征)中的组织缺陷，皮肌炎，系统性红斑狼疮，CREST综合征，Sharp综合征； h)感染性疾病，诸如 脓毒性休克 i)肾疾病，诸如 肾病，颅内高压，肾缺血； j) 口腔疾病，诸如 牙菌斑，牙龈病， k)生殖系统疾病,诸如 勃起功能障碍， I)呼吸道疾病，诸如 哮喘，支气管肺发育不良，肺炎，呼吸窘迫综合征， m)皮肤疾病，诸如 非特异性皮炎，褥疮溃疡，局部皮肤缺血，皮肤溃疡，糖尿病坏疽，糖尿病皮肤溃疡，撕裂伤，银屑病，硬皮病，皮肤损伤，烧伤，外科伤口，伤口愈合，η)血管疾病，诸如 血管功能不全，血管再狭窄，脉管炎，血管痉挛，韦格纳氏肉芽肿病 ο)其它疾病，诸如 脱发，乳酸酸中毒，四肢缺血，肝硬化，肝缺血，线粒体脑肌病，结节病，软组织缺损，通过组织和/或器官的自体移植物治疗的疾病。
7.根据权利要求1-6之一所述的用于预防和/或治疗随减少的和/或紊乱的血管生成而出现的疾病和/或增加的血管生成速率有益于其痊愈过程的疾病的含硅的可生物降解的材料，其中所述聚羟基硅酸乙酯化合物具有至少20%的乙氧基含量。
8.根据权利要求1-7之一所述的用于预防和/或治疗随减少的和/或紊乱的血管生成而出现的疾病和/或增加的血管生成速率有益于其痊愈过程的疾病的含硅的可生物降解的材料，其中所述聚羟基硅酸乙酯化合物以纤维和/或纤维基质的形式存在，且所述纤维和/或纤维基质具有至少17%的可压缩性。
全文摘要
本发明涉及用于预防和/或治疗与减少的和/或扰乱的血管生成有关的疾病和/或增加的血管生成速率有益于其痊愈过程的疾病的含硅的可生物降解的材料。
文档编号A61P9/00GK102834101SQ201180020550
公开日2012年12月19日 申请日期2011年2月22日 优先权日2010年2月24日
发明者I.贝克, C.苏舍克, M.乌尔里希, B.贝克马 申请人:拜尔创新有限责任公司