专利名称：对抗外周器官缺陷或衰竭的基于氩的可吸入的气体药物的利记博彩app
对抗外周器官缺陷或衰竭的基于氩的可吸入的气体药物本发明涉及氩气用于生产可吸入药物的全部或部分的用途，所述药物用于治疗或预防选自肾、肝和肺的外周器官的缺陷或衰竭，不论该缺陷是单一性的，还是多发性的。器官的缺陷或衰竭特征在于所述器官的器质性和/或功能性异常，即该器官不能显示出正常的功能或其不可能显示出正常的功能。该缺陷或衰竭可以是短暂的，即可以持续从小于一小时至数天或数周，或者可以是确定的。
器官缺陷或衰竭的原因可以特别是与血管形成异常/缺陷(例如缺血/再灌注)或者氧合作用异常/缺陷、局部或全身性的病痛、局部或全身性的急性或慢性炎症、原发性或继发性的自身免疫性现象、创伤、器官-变性(organo-d6g6n6rescence)等相关。缺陷或衰竭可以伴行地影响数个器官，此时使用术语多器官缺陷。已知能利用吸入的气体治疗某些影响脑的缺陷或衰竭。因此，文献EP-A-1158992提出使用吸入的氙对抗大脑的、特别是缺血性的神经中毒，所述中毒特征在于大脑的一个或多个神经传递系统的功能障碍。此外，文献EP-A-1541156就其本身而言提出使用吸入的氩对抗所述的大脑神经中毒。单独施用的或以与一氧化二氮的混合物形式施用的氩气对针对D-苯丙胺的敏化作用的发展和表达的神经保护性潜能也已经被评价。然而，氩的作用机制仍然知之甚少，可能是基于GABAA受体、特别是苯并二氮杂革位点的激动剂作用，如J. Abraini等人，Anesth Analg, 2003，96:746-749中所述。最近，文献Loetscher 等人，Critical Care, 2009, 13: R206; doi : 10. 1186/cc8214已经证实了氩的神经保护能力。如Yarin等人，Hear Res 2005，201:1_9所述，已经证明気能保护离体培养物中的耳蜗细胞，即来源于大鼠科尔蒂器的“毛”细胞。这些细胞可以被比作大脑神经元，已经证明其它气体、特别是氣能对其显示出神经保护作用，如Ma等人，Br J Anaesth, 2002, vol98:739-46所述的那样。此外，文献EP-A-1651243就其本身而言提出将吸入的Xe/N20混合物用于该目的，而文献DE-A-19991033704提出了用于治疗大脑缺血和缺氧的含有溶解的氙的液体制剂。可见，所提出的治疗大部分旨在基本治疗大脑的缺陷或衰竭，即仅影响脑的那些。然而，仅保护脑是不够的。实际上，恰当的是也能保护外周器官对抗任何衰竭，所述外周器官特别是重要的器官，例如心脏、肝、肾等。最近的研究已经证明氙具有保护除脑以外的器官对抗缺血/再灌注综合征的后果的能力，例如保护肾(如文献Ma等人，J Am Soc Nephrol 2009，20-4:713-20中所述)或心脏(如 Schweibert 等人,Eur J Anaesth 2010, Epub 中所教导)。此夕卜，P. Pagel,稀有气体的心脏保护作用(Cardioprotection by NobleGases), J. of Cardioth. &Vasc. Anaesth. , vol. 24, no. I, 2010 描述当它们以 70 体积 % 的含量被施用时氦、氖和氩具有心脏保护特性，所述特性独立于麻醉作用。此外，文献DE-A-10319837教导了氩、氖、氦、氪、氙或其混合物用于治疗或预防目的对抗内耳病症、特别是耳炎、噪音诱导的损伤等的用途。然而，目前没有真正有效的药物用于保护一个或多个外周器官(除脑和心脏以外)对抗以所述器官的器质性或功能性异常为特征的缺陷，即不论其原因如何，该器官不能显示出正常的功能或者其不可能显示出正常的功能，所述器官特别是外周器官，例如肾、肝和肺。因此问题是不论其原因如何，为选自肾、肝和肺的一个(或多个)外周器官的缺陷或衰竭提供一种预防性和/或治疗性的治疗。因此，本发明的方案是一种气体组合物，其含有有效量的氩气，通过吸入使用，用于预防或治疗患者的至少一个外周器官的缺陷或衰竭，所述外周器官选自肝、肾和肺。
视情况而定，本发明的可吸入的气体组合物或气体药物可包含一种或多种下列特征-它含有以体积计15至80%的氩；-它含有以体积计至少30%的氩；-它含有以体积计小于75%的氩；-所述器官缺陷是由器质性和/或功能性异常导致的；-所述器官缺陷涉及数个器官；-所述器官缺陷是短暂的，优选从小于一小时至数天或数周，或者是确定的；-所述器官缺陷涉及数个器官，包括选自肝、肾和肺以及心脏的一个或多个器官；-所述组合物药物还含有氧，优选以体积计至少21%的氧；-它还含有选自N20、Xe、He、Ne、NO、CO、H2S和N2的另外的化合物；-将氩一天一次或多次施用给患者，吸入时间从几分钟至一个或多个小时；-所述组合物药物由气体混合物构成，所述气体混合物此外还含有氧、氮或其混合物，特别是空气；-它由二元气体混合物或三元混合物构成，所述二元气体混合物由氩和余量的氧组成，所述三元混合物由氩、氮和氧组成；所述气体药物优选是即用型的；-它被包装在气体瓶中。本发明还涉及氩气用于生产本发明的可吸入的药物组合物的用途，所述药物组合物用于预防或治疗患者的至少一个外周器官的缺陷或衰竭，所述至少一个外周器官选自肝、肾和肺。一般而言，在治疗过程中，将氩通过吸入、例如利用换气机或喷雾器、或者自发地用与面罩或鼻罩或鼻镜(lunettes nasales)连接的预包装的气体瓶施用给患者。施用的持续时间取决于影响患者的缺陷/衰竭或衰竭的风险的持续时间，根据个案选择；例如，可以施用氩，施用时间为几分钟至几十分钟或甚至几小时、几十小时，例如小于一小时，施用频率可达一天一次或多次，总治疗时间为一天或多天、一周或多周、一个月或多个月或者一年或多年。氩或基于氩的气体混合物优先被包装在处于压力下的气体瓶中或者被包装为液体形式，例如，被包装在一升或多升(水含量)的瓶中，压力为2至300bar。氩或基于氩的气体混合物可以是“即用型的”形式，例如与氧预先混合，或者其可以在使用时现场混合，特别是与氧以及任选地与另外的气体化合物例如氮混合。
在本发明的上下文中，所述患者是人，即男人或女人，包括儿童、青少年或任何其它人群的个体，例如新生儿。
实施例进行了下面的测试以证明氩对外周器官(在该情况中是肾)的保存具有保护作用。 为了进行测试，使用了旨在用于移植的来自大鼠的离体的肾。在本研究中，研究了氩气对离体的肾的功能和形态学特征的作用。遵守国立卫生研究院(The National Institues of Health)出版的实验动物管 理与使用指南，使用了 120只体重为200g至250g的Wistar大鼠。在全身麻醉下对动物进行操作，取出左肾，然后保存在数种气体气氛中，SP -A组(本发明)氩(以体积计100%)-B组(比较的)氣(以体积计100%)-C组(第I对照)空气(即，本质上是N2/02混合物)-D组(第2对照)氮将大鼠的肾在其中保存6小时，之后根据以前所述的条件移植到另一只被麻醉的大鼠上。对大鼠观察14天。为了进行各种测试气体所产生的保护的有效性的评价，检查了移植的肾的肾功能和肾形态。肾功能是通过计算估计的并且关联回IOOg体重的肌酐廓清率以及通过测量24-小时蛋白尿来评价的。肾形态是通过使用抗-活性胱天蛋白酶-3抗体和抗-⑶10抗体的标准组织学和组织化学来评价的。在图I和2中以图的形式给出了所获得的关于肾功能的结果，图I和2代表-图I:D7和D14天的肌酐廓清率-图2:D7和D14天的蛋白尿。正如所指出的，图I清楚地显示氩特别有效，因为它保存了 A组的移植的肾的良好的肌酐廓清率。肌酐廓清率测量是肾功能评价的主要生物学参数。相反地，就B组、C组和D组而言，用氮和空气处理的组的肌酐廓清率非常低，用氙处理的组的肌酐廓清率略微好些，但显著低于用氩处理的组。因此，在使用氩的最优条件下保存了肾的排泄功能。此外，图2显示，在氩组中，蛋白尿(在尿中存在白蛋白(正常时尿不含有任何白蛋白)，其表明肾的肾小球结构的相当大的破坏)在A组中是其它组的一半，特别是与氮和空气相比。这证明氩保护了肾的结构，这将被其余实验(组织学)进一步证实。关于通过标准组织学评价的肾形态，对照组C和D (空气和氮)的肾显示出细胞溶解，具有分会合性凝固坏死。接近1/3的B组(氙)的肾显示出相同类型的损伤，但在氩气氛下的A组的肾没有显示出任何细胞溶解或坏死的迹象。
此外，关于通过组织化学评价的肾形态，A组(本发明的Ar)的器官显得比其它组的器官保存得更好。CDlO标记保存得非常好(其意味着肾小管功能结构的保存)，而胱天蛋白酶-3标记是离散的并且在病灶中，从而显示了非常低的细胞变性，这不同于在氙组(B组)以及尤其是对照组(C组和D组)所发现的。最后，根据本发明 在氩下保存的肾保留了它们的功能性能力以及它们的物理完整性(在细胞和组织意义上)，因为氩减少缺血/再灌注损伤并改善肾功能。氩能在单一性或多发性的、急性或慢性的缺陷(其以短暂的或确定的、器质性的和/或功能性的异常为特征)期间保护这些器官(特别是肾、心脏、肝和肺)的作用机制尚未确定地建立。然而，可以设想，氩能通过维持有效的内稳态、氧合作用、血管形成和/或细胞凋亡机制(即导致细胞死亡的机制)的调节等发挥作用。无论如何，这些测试证明氩能用作可吸入的药物，用于预防或治疗患者的一个或多个外周器官、特别是肝、肾和肺的缺陷或衰竭，无论所述器官衰竭是由于局部或全身性的感染、局部或全身性的急性或慢性炎症、原发性或继发性的自身免疫性现象、创伤、器官-变性引起的，还是由于另外的原因引起的。
权利要求
1.一种气体组合物，其含有有效量的氩气，通过吸入使用，用于预防或治疗患者的至少一个外周器官的缺陷或衰竭，所述至少一个外周器官选自肝、肾和肺。
2.前面的权利要求所述的组合物，其特征在于它含有以体积计15%至80%的氩。
3.前面的权利要求之一所述的组合物，其特征在于它含有以体积计至少30%的氩。
4.前面的权利要求之一所述的组合物，其特征在于它含有以体积计小于75%的氩。
5.前面的权利要求之一所述的组合物，其特征在于所述的器官缺陷或衰竭是由器质性和/或功能性异常导致的。
6.前面的权利要求之一所述的组合物，其特征在于所述的器官缺陷或衰竭涉及数个器官。
7.前面的权利要求之一所述的组合物，其特征在于所述的器官缺陷或衰竭是短暂的，优选从小于一小时至数天或数周，或者是确定的。
8.前面的权利要求之一所述的组合物，其特征在于所述器官选自肝、肾、心脏和肺。
9.前面的权利要求之一所述的组合物，其特征在于它还含有氧，优选含有以体积计至少21%的氧。
10.前面的权利要求之一所述的组合物，其特征在于它还含有选自N20、Xe、He、Ne、N0、CO、H2S和N2的另外的化合物。
全文摘要
本发明涉及一种气体组合物，其含有有效量的氩气，通过吸入使用，用于预防或治疗患者的至少一个外周器官的缺陷或衰竭。优选地，其含有以体积计15%至80%的氩，以及氧，优选以体积计至少21%的氧。因此所治疗的器官缺陷或衰竭是短暂的，优选从小于一小时至数天或数周，或者是确定的。所涉及的器官可以是肝、肾或肺。
文档编号A61K33/00GK102740864SQ201180008097
公开日2012年10月17日 申请日期2011年1月21日 优先权日2010年2月15日
发明者M·勒迈尔 申请人:乔治洛德方法研究和开发液化空气有限公司