专利名称:一种丹参酮ⅱa琥珀酸酚酯衍生物的制备方法
技术领域:
本发明属制药领域,涉及一种丹参酮II A琥珀酸酚酯衍生物的制备方法,该丹参酮II A琥珀酸酚酯衍生物可作为制备治疗肿瘤、心脑血管疾病的前药。 丹参酮II A是丹参中主要的有效成分之一,近年来对其进行深入研究发现,丹参酮II A具有来越广泛、突出的生物活性,如可抑制Ang II所诱导的心肌细胞的凋亡和肥大 (谢辉,郑智.丹参酮II A对血管紧张素II诱导的心肌细胞肥大、凋亡的影响.高血压杂志,2004,12 (4) :359)、显著改善自发性高血压大鼠的左心室肥厚(柳锋,郑智,钟强.丹参酮II A对自发性高血压大鼠左心室肥厚心肌细胞凋亡的影响。中华实用中西医杂志, 2004 ,17 (8) :1096),对大鼠肝星状细胞氧应激所致脂质过氧化的抑制作用,在细胞水平上表现出显著的抗肝纤维化效应(杨伟峰,陈厚昌,夏笔军.丹参酮II A对肝星状细胞增殖及分泌细胞外基质的影响。实用医学杂志,2003 ,19 (11) :1191)以及通过改善脑线粒体能量代谢、抗氧化作用对脑缺血再灌注损伤的保护作用(胡霞敏,周密妹,胡先敏, 王君.丹参酮II A对脑缺血再灌注大鼠脑损伤的保护作用及对能量代谢的影响。中国临床药学杂志,2006,15 (3),176-179)。实验表明,它对乳腺癌(Lu Q, Zhang P, Zhang
X, Chen J. Experimental study of the anti-cancer mechanism of tanshinone IIA against human breast cancer. International Journal of Molecular Medicine. 2009, 24(6),773-780)、白血病(Zhou LL, Chan WK, Xu NH, Xiao K, Luo, HW, Luo K Q, Chang DC. Tanshinone IIA, an isolated compound from Sal via miltiorrhiza Bunge, induces apoptosis in HeLa cells through mitotic arrest. Life Sciences, 2008, 83
(11-12),394-403.)等肿瘤疾病也显示出较好的治疗价值。随着研究的深入展开,可望将丹参酮II A开发成对心脑血管疾病、肿瘤等具有良好治疗作用的新药。丹参酮IIA结构
权利要求
1. 一种丹参酮II A琥珀酸酚酯类衍生物及其制备方法,其特征在于,通过以下方案实现按重量/体积比为1 10-1 100,将丹参酮II A溶于有机溶剂中,经过氢化还原后,按照摩尔比1 1. 1-1 1. 5加入琥珀酸酐,再加入丹参酮II A质量10-300%的碱性催化剂,反应完成后经过柱层析分离纯化,以石油醚乙酸乙酯9:1洗脱,得到丹参酮II A琥珀酸酚酯的目标产物,反应式为
2.根据权利要求1所述的一种丹参酮IIA琥珀酸酚酯类衍生物及其制备方法,其特征在于,有机溶剂选自丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种丹参酮IIA琥珀酸酚酯类衍生物及其制备方法,其特征在于,所述的氢化还原方法选用钯碳/氢气还原,兰尼镍及加入锌粉还原,加入的碱性催化剂选用DMAP、三乙胺、吡啶、N,N- 二甲基苯胺或N,N- 二异丙基乙胺。
全文摘要
本发明提供一种丹参酮ⅡA琥珀酸酚酯类衍生物及其制备方法,将丹参酮ⅡA溶于有机溶剂,经过氢化还原后,加入琥珀酸酐,再加入丹参酮ⅡA的碱性催化剂,反应完成后经过柱层析分离纯化,以石油醚乙酸乙酯9:1洗脱,得到目标产物。本发明通过一步反应,中间体无需分离纯化,通过酯键将琥珀酸分子引入丹参酮ⅡA母体结构中。利用琥珀酸末端羧基和碱成盐的性质,与碱可以形成水溶性很好的有机盐,能够方便地制成注射剂等多种剂型,从而提高生物利用度,在体内快速发挥药效。该类化合物在体内可转化为丹参酮ⅡA,发挥治疗作用。该方法设计合理,工艺简便、成本低,适合工业化生产。可作为制备治疗肿瘤、心脑血管疾病等的重要前药。
文档编号A61P35/00GK102492014SQ20111043282
公开日2012年6月13日 申请日期2011年12月21日 优先权日2011年12月21日
发明者周长新, 王真真, 甘礼社, 莫建霞 申请人:浙江大学