专利名称：联苯环辛烯型木脂素在抗sars冠状病毒感染中的应用的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体而言涉及联苯环辛烯型木脂素类化合物的应用。
背景技术：
严重急性呼吸综合征(severeacute respiratory syndrome, SARS)又称传染性非典型肺炎，是一种严重的急性呼吸系统传染病。SARS病原体是冠状病毒属的一种病毒(Peiris J et al.Lancet, 2003, 361:1319-1325)。冠状病毒属隶属于冠状病毒科，冠状病毒是正链RNA病毒，在目前已知的正链RNA病毒中，它们的基因组是最大的(SiddelI，
S.G et al.Coronaviruses, toroviruses and arteriviruses.1n Topley&ffilson ' sMicrobiology and Microbia Infections, 10th edition, Vol.Virology(eds.Mahy,B.ff.J.&ter Meulen，V.) 823-856 (Hodder Arnold.London, 2005))。这个属含有约 26 个种；按照它们的自然宿主、基因序列以及血清型关系，这个属又可以被分为三个组群:其中第一组群有猪传染性胃肠炎病毒(Porcine Transmissible Gastroenteritis Virus, TGEV)等；第二组群有SARS冠状病毒等；第三组群有禽传染性支气管炎病毒(Avian InfectiousBronchitis Virus, AIBV)等(Spaan, ff.J.M.and Cavanagh, D.Coronaviridae.1n Virustaxonomy, VIIIth Report of the ICTV.945-62(Elsevier-Academic Press., London,2004)。SARS冠状病毒2/3到3/4的基因组编码了两个复制酶多蛋白(replicasepolyproteins)ppla和 pplab(Ziebuhr, Snijder et al.2000 ；Thiel, Herold et al.2001 ；Anand，Yang et al.2005 ；Ziebuhr 2005)，它们只有在病毒编码的蛋白酶切割成独立亚基之后才能使病毒完成正常转录、复制功能(Ziebuhr, Snijder et al.2000 ；Anand, Yang etal.2005 ；Bartlam, Yang et al.2005)，SARS冠状病毒主要蛋白酶(简称主蛋白酶，mainprotease)在这个过程中起主要作用。如果能够抑制SARS冠状病毒主蛋白酶的水解作用，那么将会有效地抵御SARS冠状病毒对人体的侵染。因此，SARS冠状病毒的主蛋白酶是抗SARS药物筛选的一个主要靶标。天然产物又称次级代谢产物，具有结构多样性和生物活性多样性。天然产物及其衍生物在以往的疾病治疗中发挥了无可限量的作用，也是当今药物研发过程中最具潜力的资源之一(Newman DJ, Gragg GM, Snader KM.Nat Prod Rep, 2000,17 (3):215-234 ;LeeK-H.J Nat Prod.2004,67(2):273-283)。现在对中药等传统药物、海洋生物以及微生物代谢过程中的天然产物研究方兴未艾，每年都会有大量结构新颖的化合物被发现，这些新颖化合物是合成方法所无法实现的药物和药物先导化合物的重要源泉，在新药和先导化合物的发现中起着重要作用。对于天然产物尤其是来源于中药等的天然产物的研究是很有必要的，因为中药在我国已有数千年应用的历史，是药物小分子化合物的一个巨大的宝库，因此从中药等天然产物中进行重要病毒或重要疾病相关靶蛋白抑制剂的筛选是很有必要的。
陈建操等在CN1539426A中公开了利用植物多酚用于制备药物和保健品抗SARS病毒以及治疗和/或预防SARS病毒所致的疾病；在CN1568945A中公开了姜黄素在制备治疗SARS的药物中的应用；在CN1568968A中公开了黄烷醇多酚在制备治疗SARS的药物中的应用。邵宁生等在CN1443770A中公开了抑制SARS病毒感染的小RNA分子及其作用靶点。赵原在CN1453030A中公开了一种治疗和预防SARS病的中药，它由下述重量配比的原料制成，徐长卿3-10份、僵蚕3-10份、蝉蜕3-10份、鬼白3-10份、女青3_10份、贯众10-15份、槟榔6-15份、厚朴3-10份、草果3-6份、女贞子6-15份、大黄3_12份。所述中药可制成水剂、冲齐U、丹丸、胶囊的口服药物或针剂，救治已患SARS病的病人。王一飞等在CN1452967A中公开了千金藤素在制备抗SARS病毒药物中的应用。高平在CN1552387A中公开了一种治疗SARS的清热、润肺药物，是由藿香、茅术、滑石、明雄、前胡、寸香、厚朴、半夏、甘草、青皮、瓜萎、贝母组成的；在0附552388八中公开了一种治疗SARS的清热、解毒药物，是由榔片、厚朴、草果、甘草、元芩、双花、明白矾、牛子、知母、柴胡、青皮组成；在CN1552390A中公开了一种治疗SARS的清肺药物，是由知母、甘草、当归、元芩、陈皮、麦冬、地骨皮、百合、石膏、柴胡、半夏组成的；在CN1552391A中公开了一种治疗SARS的消炎、退热药物，是由陈皮、双花、元芩、元柏、连翘、甘草、附子、柴胡、川贝、花粉、龙胆组成的；在0附552395八中公开了一种预防SARS病毒的中药制剂，由连翘、黄芩、赤芍、归尾、双花、麻黄、防风、大黄、牛子、青叶、花粉、皂角刺、佩兰磨成细粉，制成中药散剂，该发明是在古秘方治疗古代瘟疫病的基础上，在辨证施治的过程中不断修改完善的经验之方。萧伟等在CN1488380A中公开了一种中药组合物在制备抗SARS病毒的药物中的应用，该种中药组合物由羚羊角、平贝母、大黄、黄芩、青礞石、生石膏、人工牛黄和甘草等原料制成。于灵恩在CN1449817A中公开了抗SARS病毒、治疗心脑血管栓塞的中药，其组成为禹白附、黑附子、元胡。丁润泉在CN1454665A中公开了一种治疗SARS病毒的中药，主要包括黄芩、银花、连翘、石苇、黄芪、灵芝、丹参、赤芍、佩兰。李建青等在CN1552321A中公开了阿比朵尔在制备预防和治疗SARS病毒药物中的用途，通过体外细胞实验证明阿比朵尔对SARS病毒有显著的抑制作用。楼士荣在CN1451434A中公开了治疗和预防SARS病毒的中药，包含一枝黄花的原料制成的药物对SARS病毒和冠状病毒有十分明显的针对性杀灭和抑制效果。罗伟生等在CN1721387A中公开了一种从中药大黄中分离提取的大黄蒽醌类化合物具有强大的抑制SARS病毒的作用，体外实验表明，对SARS冠状病毒3C-like proteinase (3C-蛋白酶)药物剂量在100 μ g/mL时抑制率达85%以上。木脂素是一类 由两分子苯丙素衍生物(即C6-C3单体)聚合而成的天然化合物，多数呈游离状态，少数与糖结合成苷而存在于植物的木部和树脂中，故而得名。通常所指其二聚体，少数可见三聚体、四聚体。组成木脂素的单体有桂皮酸、桂皮醇、丙烯苯、烯丙苯等。联苯环辛烯型木脂素是五味子属植物特有的化合物，这类木脂素的结构中既有联苯的结构，又具有联苯与侧链环合成的八元环结构。目前文献报道的联苯环辛烯型木脂素己超过300多个。多年研究表明，该类化合物具有广泛的生物活性，如杨光宇等在CN102070414A中公开了鹤庆木脂素D (Wilsonilignan D)具有抗氧化活性；林国强等在CN101844970A中公开了具有抗乙肝病毒的联苯环辛烯型木脂素衍生物；陈道峰等在CN102050733A中公开了一些具有抗肺癌、前列腺癌、鼻咽癌和大肠癌药效的联苯环辛烯型木脂素类化合物；他们还在CN101375842A中公开了五味子甲素、戈米辛O、五味子酯丙、鹤庆五味子丁素等具有抗乙肝病毒活性；陈新滋等在CN 1660067A中公开联苯环辛烯型木脂素Schisantherin I具有对血液瘤和实体瘤的细胞毒作用，能诱导肿瘤细胞凋亡和Gl期阻滞的细胞形态学和细胞周期的变化；肖培根等在CN 1634854A公开了 1，12-二羟基-2，3，13，14-四甲氧基-6-己酸酯基-7-羟基-8-甲基-9-苯甲酸酯基-联苯环辛二烯木脂素具有显著的抗肿瘤作用；李贺然等在CN101555242A中公开了联苯环辛烯型木脂素的制备方法以及其抗炎作用；罗焕敏等在CN1593391A中公开了含有联苯环辛烯结构的物质在制备治疗阿尔茨海默病(AD，Alzheimer’ s disease)即老年性痴呆的药物中的应用。虽然联苯环辛烯型木质素具有抗肿瘤、抗肝炎、抗过敏、抗菌消炎、抗氧化等多种活性。但是尚未见到联苯环辛烯型木脂素类化合物在抑制SARS冠状病毒主蛋白酶活性中的应用。
发明内容
在对中药五味子进行研究的过程中，我们发现五味子乙醇提取物具有抑制SARS冠状病毒主蛋白酶活性的作用。对其进行活性追踪分离，从其乙酸乙酯活性部位中，通过硅胶柱层析法、Sephadex LH-20凝胶柱层析法、制备HPLC等各种色谱法进行分离，得到一系列联苯环辛烯型木脂素，经活性测定，发现它们对SARS冠状病毒主蛋白酶具有抑制作用。在一个方面，本发明提供了联苯环辛烯型木脂素类化合物在预防或者治疗SARS
冠状病毒感染中的应用，所述联苯环辛烯型木脂素类化合物具有下列结构通式(I):
权利要求
1.联苯环辛烯型木脂素类化合物在制备预防或者治疗SARS冠状病毒感染的药物中的应用，所述联苯环辛烯型木脂素类化合物具有下列通式(I):
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述通式⑴中的RpR2> R3、R4、R5和R6分别独立地选自甲基；R7选自氢；R8选自氢或者羟基；R9选自氢或者羟基；以及Rltl选自氢或者苯甲酰氧基。
3.根据权利要求1所述的应用，其中，所述通式⑴中的凡、R2、R3和R4分别独立地选自甲基；R5与R6联合起来形成亚甲基；R7选自氢；R8选自氢或者羟基；R9选自氢或者羟基；以及Rltl选自氢或者苯甲酰氧基。
4.根据权利要求1所述的应用，其中，所述联苯环辛烯型木脂素类化合物具有下列结构:
5.根据权利要求4所述的应用，其中所述联苯环辛烯型木脂素类化合物来自五味子。
6.根据权利要求5所述的应用，其中所述联苯环辛烯型木脂素类化合物来自五味子的乙醇提取物。
7.根据权利要求6所述的应用，其中所述联苯环辛烯型木脂素类化合物来自五味子乙醇提取物的乙酸乙酯萃取物。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的应用，所述联苯环辛烯型木脂素类化合物用于制备SARS冠状病毒主蛋白酶抑制剂。
全文摘要
本发明提供了具有结构通式(I)的联苯环辛烯型木脂素类化合物在预防或者治疗SARS冠状病毒感染中的应用其中R1、R2、R3、R4、R5和R6分别独立地选自氢或者甲基，或者R1与R2、R3与R4、或R5与R6联合起来形成亚甲基(-CH2-)；R7选自氢、羟基、乙酰氧基(-OCOCH3)或者苯甲酰氧基(-OCOC6H5)；R8选自氢或者羟基；R9选自氢或者羟基；以及R10选自氢、羟基、乙酰氧基或者苯甲酰氧基。
文档编号A61K31/36GK103156828SQ201110415538
公开日2013年6月19日 申请日期2011年12月13日 优先权日2011年12月13日
发明者饶子和, 杨诚, 娄智勇, 王波, 牛国君, 师恩芝, 冯金磊, 李金楠, 陈卫强 申请人:天津市国际生物医药联合研究院