专利名称：一种六味地黄纳米微囊剂及其制备工艺的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种六味地黄纳米微囊剂及其制备工艺，属于中药药物剂型制备技术领域。
背景技术：
六味地黄由熟地、山茱萸、山药、泽泻、牡丹皮、茯苓六味中药组成。六味药材中含有多糖、苷类、萜类等多种活性成分，研究表明六味地黄中酸性多糖CA4-3可直接作用于 B细胞，提高机体免疫力。山茱萸中多糖PFCAIII可有效抑制植物油氧化，有清除自由基作用。山茱萸中萜类熊果酸有降血脂、降血糖功效。牡丹皮中丹皮酚已广泛应用于骨折手术后镇痛消炎、促进骨愈合及抗焦虑药物制备等方面，与常规镇痛类药物相比毒副作用小，治疗后缓解作用持久。六味地黄用于滋阴补肾、头晕耳鸣、腰膝酸软、盗汗遗精等症状，具有抗癌、提高人体免疫、抗衰老作用，在临床上被广泛用于治疗数十种疾病，如高血压、糖尿病、 慢性肾炎、更年期综合症、老慢支及肿瘤化疗等。六味地黄原方以药材原粉入药，服用量大，极为不便。为浓缩、精炼药品有效成分， 现已有六味地黄浓缩丸、六味地黄口服液、六味地黄胶囊、六味地黄颗粒等剂型问世。现有常规六味地黄制备工艺的主要利弊如下1、全粉入药如药典收载的六味地黄丸制法及某些药厂生产的蜜丸及水丸都是将中药经普通粉碎成全粉，再制成制剂。这种制剂从表面上看是患者能把药物全部服下，没丢任何成分。但其弊端一是服用量太大；二是采用常规粉碎很难破碎植物药材的细胞壁，活性成分难以释放而被人体吸收。2、水煎工艺如六味地黄口服液和浓缩丸等。从表面上看中药的所有成分全部包含在浸膏中，不再担心细胞破壁问题。 但长时间的煎煮、浓缩、反复干燥会使相当多的药效成分破坏和损失。如山茱萸中熊果酸为醇溶性，不溶于水提液；牡丹皮中丹皮酚50°C以上易随水蒸汽挥发。这两种重要的药用成分几乎一点也得不到。3、水提丹皮酚和醇提熊果酸如六味地黄口服液和浓缩胶囊，为保留丹皮酚和熊果酸，采用水提醇沉法。优点是明显地减少了服药量，缺点是醇沉除去了鞣质、淀粉、蛋白质，也除去了具有重要生物活性的多糖。此法对六味地黄这类制剂或以混合多糖为有效成分的制剂是不妥当的，且制备工艺复杂，成本较高。当然，由于熊果酸的水不溶性，该工艺也将会使熊果酸的收率明显降低。4、大孔树脂吸附工艺如六味地黄胶囊，为了满足代表成分含量达标，先用乙醇对山茱萸回流得到熊果酸；对牡丹皮蒸馏得到丹皮酚， 然后再将中药水煮液经大孔树脂吸附，制成制剂。但大孔树脂吸附法不适宜制备多糖，药物虽能浓缩但除去了具重要药理作用的多糖。
发明内容
本发明的目的在于克服现有六味地黄制备工艺存在的缺陷，设计一套技术方案制备一种六味地黄纳米微囊剂，在高效保留药材有效成分的同时，达到理想浓缩复方中药制剂的目的。同时，还可以延长药效，减少服药次数和服药量，降低或消除传统常规用药而产生的毒副作用。本发明采用超微粉碎技术将山茱萸、牡丹皮、山药纳米化一则提高其有效成分的溶出度；二则使植物药材纤维质点增多，利于药物崩解溶出；三则避免高温和水提对易挥发活性成分丹皮酚和醇溶性成分熊果酸的损失；四则使山药中淀粉、多糖的良好的抗吸潮作用得以充分发挥和利用。本发明对温度影响较小的药材熟地黄、泽泻、茯苓采用多级溶媒循环动态热回流技术，进行提取浓缩，使具有一定的粘度的水提浓缩液刚好可包裹于纳米细粉上，干燥后形成纳米微囊，达到对药品进一步浓缩、精炼的目的。本发明采用冷冻干燥或喷雾干燥取代传统的常压加热或鼓风干燥处理技术，可高效完整地保留多糖、 熊果酸、丹皮酚等重要药效成分。制备过程不添加任何辅料，100%原药材来源组分即可做进一步的制粒、压片等剂型加工。六味地黄纳米微囊剂，其原药材配方为熟地黄1408克、山茱萸704克、牡丹皮5 克、山药704克、茯苓528克、泽泻538克。将熟地黄、茯苓、泽泻加水采用多级溶媒循环动态热回流法提取浓缩，浓缩液过滤并降温处理后低温储藏备用；将山茱萸、牡丹皮、山药先进行粗粉碎，再进行超微或纳米级粉碎；再将纳米细粉与浓缩液按比例均勻混合，进行冷冻真空干燥或喷雾干燥处理后，而制得的六味地黄纳米微囊剂；最后，再根据临床使用要求， 制成临床上适用的剂型。所述纳米微囊的平均粒径为500 士 50nm。六味地黄纳米微囊剂的制备工艺包括以下步骤第一步根据六味药材的理化特性和功效，对药材活性成分进行分类提取浓缩制备A.多级溶媒循环动态热回流提取浓缩工艺熟地黄1408克、茯苓5 克、泽泻538 克，加水10-100L，多级溶媒循环动态热回流提取浓缩l-4h。药液浓缩至5L-30L，药液过滤，B.超微粉碎工艺山茱萸704克、牡丹皮5 克、山药704克先进行常规粉碎，过 80目筛，再进行纳米级粉碎，纳米级细粉过1250目以上筛，备用；超微粉碎最适工艺参数 主轴转速 300r/min-450r/min，粉碎 1- ；第二步混合C.将上述浓缩后的药液和纳米粉均勻混合，至悬浮液状或膏状，备用；第三步冷冻真空干燥或喷雾干燥第二步制得的六味地黄纳米悬浮液或药膏；第四步根据需要对干燥后的样品进行碎化处理或不处理，过磨过筛后，即得六味地黄纳米微囊剂；第五步根据临床使用要求，采用相应的制剂技术方法制成临床上适用的剂型。在上述制备工艺中制备工艺的多级溶媒循环动态热回流提取浓缩条件由以下因子构成熟地黄1408克、茯苓528克、泽泻538克，加提取用水10L-100L，放入动态热回流提取器，T = 900C _100°C，回流提取Ih 4h，提取液过滤浓缩至5L-30L，备用。制备工艺的超微粉碎条件由以下因子构成山茱萸704克、牡丹皮5 克、山药704克先进行常规粉碎，过80目筛，再进行纳米级粉碎，超微粉碎最适工艺参数主轴转速300r/min-450r/min，粉碎1- ；纳米级细粉过1250目筛，纳米粉平均粒径250士30nm，备用。制备工艺的混合条件及比例由以下因子构成
将提取浓缩的药液和纳米粉在常温下均勻混合，纳米粉与浓缩药液的最适体积比为1 0. 5-1 20;至悬浮液状或膏状，备用。制备工艺的冷冻真空干燥条件为由以下因子构成将制备纳米悬浮液或药膏_20°C预冷30min-Mh，放入冷冻真空干燥机进行干燥， 最适工艺参数温度-50°C —40°C，真空度7. 90-120. OPa，冻干6h_24h。对采用由A — C工艺制备的纳米悬浮液进行喷雾干燥的具体工艺条件为进口温度 110°C -160°c，出口温度 50°C -100°c，风机功率 1. 5kw，干燥 2_10s。该六味地黄纳米微囊剂，可直接作为药物中间体应用；或者在不添加或添加辅料或助剂的条件下，直接制粒，压片，充胶囊或制备口服液，做成临床上适用的剂型或直接作为粉剂使用。六味地黄纳米微囊剂可以作为散剂直接服用，每日只需服用一次，0. 9-1. Sg/次， 本品为现有市场上六味地黄类产品浓缩倍数的3倍以上，总日用量可比传统浓缩六味地黄丸等产品减少3-6倍。该六味地黄纳米微囊体，因具有药粉流动性好、稳定性高、吸湿率极低的特征，亦可作为药物中间体使用不需添加任何辅料、不需反复干燥即可制成片剂、胶囊、颗粒剂或制备口服液(口服液仅需加入一定量的溶剂无菌温开水或纯净水搅勻即可)。本发明制备六味地黄纳米微囊技术工艺方法具有操作简单，工艺流程短，参数易控、成本低廉、无有机试剂产生毒副作用的影响等特点，符合工业大规模生产要求。制成的六味地黄纳米微囊剂平均粒径为500士50nm(见表1)，粉体休止角θ最低达31° (见表 2)，24h六味地黄纳米微囊的沉降比0. 95(见表3)，丹皮酚溶出度比传统产品水蜜丸高出 68. 18% (见表4)，丹皮酚含量比药典中规定的浓缩丸标准高出19. 83%，纳米微囊制成品的浓缩程度比市场现有六味地黄剂型高出3倍以上。六味地黄纳米微囊粉体中丹皮酚溶出度显著增加，粉体均勻分散，流动性好、稳定性高，可直接作为散剂，亦可作为颗粒剂、片剂和胶囊填充等的中间体。表1常规粉碎粗粉和超微粉碎纳米粉的显微特征比较
权利要求
1.一种六味地黄纳米微囊剂，其特征在于其原药材配方为熟地黄1408克、山茱萸704 克、牡丹皮528克、山药704克、茯苓5 克、泽泻538克，是将熟地黄、茯苓、泽泻加水采用多级溶媒循环动态热回流法提取浓缩，浓缩液过滤并降温处理后低温储藏备用；将山茱萸、 牡丹皮、山药先进行粗粉碎，再进行超微或纳米级粉碎；再将纳米细粉与浓缩液按比例均勻混合，进行冷冻真空干燥或喷雾干燥处理后，而制得的六味地黄纳米微囊剂；最后，制成临床上适用的剂型。
2.按照权利要求1所述的六味地黄纳米微囊剂，其特征在于所述纳米微囊的平均粒径为 500 士 50nm。
3.一种按照权利要求1所述六味地黄纳米微囊剂的制备工艺，其特征在于该制备工艺包括以下步骤第一步根据六味药材的理化特性和功效，对药材活性成分进行分类提取浓缩制备A.多级溶媒循环动态热回流提取浓缩工艺熟地黄1408克、茯苓5 克、泽泻538克， 加水10 — 100L，动态热回流提取浓缩1 一4h，药液浓缩至5L—30L过滤，备用；B.超微粉碎工艺山茱萸704克、牡丹皮5 克、山药704克先进行常规粉碎，过80 目筛，再进行超微或纳米级粉碎，纳米级细粉过1250目以上筛，备用；超微粉碎最适工艺参数主轴转速300r/min — 450r/min，粉碎1 一汕；第~■步混合C.将上述浓缩后的药液和纳米粉均勻混合，至悬浮液状或膏状，备用；第三步冷冻真空干燥或喷雾干燥第二步制得的六味地黄纳米悬浮液或药膏；第四步根据需要对干燥后的样品进行碎化处理或不处理，过磨过筛后，即得六味地黄纳米微囊剂；第五步根据临床使用要求，采用相应的制剂技术方法制成临床上适用的剂型。
4.按照权利要求3所述的六味地黄纳米微囊剂制备工艺，其特征在于制备工艺的多级溶媒循环动态热回流提取浓缩条件由以下因子构成熟地黄1408克、茯苓528克、泽泻538克，加提取用水IOL— 100L，放入动态热回流提取器，T=90° C—100° C，回流提取Ih— 4h，提取液过滤浓缩至5L—30L，备用。
5.按照权利要求3所述的六味地黄纳米微囊剂制备工艺，其特征在于制备工艺的超微粉碎条件由以下因子构成山茱萸704克、牡丹皮5 克、山药704克先进行常规粉碎，过80目筛，再进行超微或纳米级粉碎，超微粉碎最适工艺参数主轴转速300r/min—450r/min，粉碎1- ；纳米级细粉过1250目筛，纳米粉平均粒径250士30nm，备用。
6.按照权利要求3所述的六味地黄纳米微囊剂制备工艺，其特征在于制备工艺的混合条件及比例由以下因子构成将提取浓缩的药液和纳米粉在常温下均勻混合，纳米粉与浓缩药液的最适体积比为 1 0. 5——1 20 ；至悬浮液状或膏状，备用。
7.按照权利要求3所述的六味地黄纳米微囊剂制备工艺，其特征在于制备工艺的冷冻真空干燥条件为由以下因子构成将制备的纳米悬浮液或药膏-20° C预冷30min-Mh，放入冷冻真空干燥机进行干燥， 最适工艺参数温度-50° C一-40° C，真空度7.90—120.(^￡1，冻干611—2411。
8.按照权利要求3所述的六味地黄纳米微囊剂制备工艺，其特征在于对采用由A—C 工艺制备的纳米悬浮液进行喷雾干燥的具体工艺条件为进口温度110°C — 160°C，出口温度 50°C—100°C，风机功率 1. 5kw，干燥 2-10s。
9.一种如权利要求1所述的六味地黄纳米微囊剂，可直接作为药物中间体应用；或者在不添加或添加辅料或助剂的条件下，直接制粒，压片，充胶囊或制备口服液，做成临床上适用的剂型或直接作为粉剂使用。
全文摘要
本发明公开了一种六味地黄纳米微囊剂及其制备工艺，是以传统六味地黄丸配方为基础，将熟地黄、茯苓、泽泻采用多级动态热回流法提取浓缩；将山茱萸、牡丹皮、山药进行纳米级粉碎；将纳米细粉与浓缩液按一定比例均匀混合，进行冷冻或喷雾干燥处理后制成纳米微囊剂，最后，采用相应的制剂技术制成临床上适用的剂型。该工艺具有操作简单，工艺流程短，参数易控、成本低廉、无有机试剂产生毒副作用等优点。该六味地黄纳米微囊剂既可直接使用，亦可作为药物中间体。可以明显延长药效，减少服药次数和服药量，降低或消除传统常规用药而产生的毒副作用。本品为现有市场上六味地黄类产品浓缩倍数的3倍以上，总日用量可比传统浓缩六味地黄丸等产品减少3-6倍。
文档编号A61K9/51GK102430029SQ20111038171
公开日2012年5月2日 申请日期2011年11月25日 优先权日2011年11月25日
发明者丁金聚, 侯启昌, 古亚楠, 孟甜甜, 崔羽佳, 张鹏, 李鹏, 王卫国, 赵永亮 申请人:河南工业大学, 王卫国