专利名称：川芎嗪微乳以及川芎嗪透皮贴剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种川芎嗪微乳以及川芎嗪透皮贴剂及其制备方法。
背景技术：
缺血性脑血管疾病是以脑循环血流量减少为特征的中枢神经系统疾病。目前我国脑血管病患者多于心脏病及癌症，缺血性脑血管病居三大死因首位。川芎嗪是中药川芎中的主要活性生物碱。动物实验和临床实践证明其对脑缺血再灌造成的脑损伤具有良好的保护作用。川芎嗪经静脉注射后10分钟内即可穿透大鼠血脑屏障，但消除迅速。为了保持脑内平稳有效的药物浓度，临床上治疗缺血性脑血管疾病多采用大剂量磷酸川芎嗪静脉滴注给药，每天给药一次，每次4-6小时，治疗周期至少为两周。 但是，静脉滴注给药患者的顺应性较差。因此，研究川芎嗪新型给药系统，采用血管外给药的方式、单次给药后在较长时间内维持较平稳的血药浓度，具有重要的实际应用价值。目前报道的川芎嗪新型给药系统主要有(1) 口服给药口服渗透泵片、凝胶骨架片、胃内漂浮缓释片、口服定时释药微丸；(2)经鼻腔给药鼻腔喷雾剂、鼻腔给药脂质体、 鼻用温敏凝胶、鼻用PH敏感原位凝胶；C3)经皮给药常规压敏胶贴片、醇质体压敏胶贴片。 川芎嗪口服生物利用度低(10% -30% )，制成口服缓、控释制剂可能进一步降低其生物利用度；经鼻腔给药，川芎嗪可迅速吸收、迅速到达脑部，但消除迅速，制成温敏、PH敏感原位凝胶、制成纳米脂质体延长制剂在鼻腔内的滞留时间等方法可在一定程度上增强经鼻腔给药的缓释效果，但在给药2小时后，大鼠脑内川芎嗪浓度已经无法检测。与这两种途径相比，经皮给药可能是实现川芎嗪缓释较理想的途径。但是，如何提高川芎嗪的透皮量，从而维持脑内平稳药效的血药浓度是研发川芎嗪经皮给药系统是亟待解决的重要问题。微乳是由水相，油相，表面活性剂和助表面活性剂按一定的比例混合，自发形成的透明，各向同性，粒径为10 lOOnm，热力学及动力学稳定的体系。近年来大量研究表明微乳作为经皮给药系统的载体，具有明显优于常规载体的促进药物透皮吸收的作用。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一在于提供一种川芎嗪微乳。本发明另一需要解决的技术问题是提供一种基于液态微乳的川芎嗪透皮贴剂，该川芎嗪透皮贴剂可提高川芎嗪的经皮渗透量和控制药物释放速度，以达到单次给药在至少 M小时内维持较为平稳的血药浓度和脑内药物浓度，提高川芎嗪对缺血性脑血管病的疗效，增强患者的顺应性。本发明另一需要解决的技术问题是提供上述川芎嗪透皮贴剂的制备方法。为了解决上述技术问题，本发明通过如下技术方案实现在本发明的一个方面，提供了一种川芎嗪微乳，其由以下重量百分比的材料组成油相1.0-54.0%;
4表面活性剂助表面活性剂水
8. 3-56. 3% ； 2. 7-18. 7% ； 10. 0-86. 0%
上述油相、表面活性剂、助表面活性剂和水构成的微乳液的组成为100%，
川芎嗪与微乳液的重量百分比0. 5-2. 0% ；
透皮促进剂与微乳液的重量百分比 0. 5-2. 0% ；
高分子材料与微乳液的重量百分比 0. 5-1. 0%。
其优选比例为
油相
表面活性剂助表面活性剂水
2. 0-53. 6% ； 13. 5-51. 2% 4. 5-17. 0% ； 10. 7-80. 0%
上述油相、表面活性剂、助表面活性剂和水构成的微乳液的组成为100%，
川芎嗪与微乳液的重量百分比透皮促进剂与微乳液的重量百分比高分子材料与微乳液的重量百分比其最优选比例为 油相
表面活性剂助表面活性剂水
0. 5-2. 0% ； 0. 5-2. 0% ；
0. 5-1. 0%o
11. 0% 33. 0% 11. 0% 45. 0%
上述油相、表面活性剂、助表面活性剂和水构成的微乳液的组成为100%， 川芎嗪与微乳液的重量百分比1. 0% ；
透皮促进剂与微乳液的重量百分比 1. 0% ； 高分子材料与微乳液的重量百分比 0. 5%。
优选地，所述的油相为肉豆蔻酸异丙酯，表面活性剂为聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol )，助表面活性剂为聚甘油脂肪酸酯(Plurol Oleique CC 497)，透皮促进剂为氮酮，高分子材料为黄原胶。在本发明的一个方面，提供了一种川芎嗪透皮贴剂，其依次由防粘层，黏附在防粘层上的含药压敏胶层，控制药物释放速度的均质膜层，作为药物贮库的上述川芎嗪微乳，负载药物贮库的背衬层构成；所述防粘层为表面经硅油防粘处理的聚酯膜；所述含药压敏胶层，以丙烯酸为材料，川芎嗪载药量为0.8-1. 2% (W/W)；所述均质膜层为乙烯醋酸乙酯膜 (3MCoTran 受控厚度乙烯醋酸乙烯酯膜)，膜层厚度为50. 0-100. 0 μ m,醋酸乙烯酯含量为 9. 0-19.0% (W/W)；所述背衬层为含铝聚乙烯复合膜。在本发明的一个方面，提供了上述川芎嗪透皮贴剂的制备方法，包括如下步骤(1)涂胶丙烯酸压敏胶和川芎嗪用乙酸乙酯溶解后，均勻涂布在硅酮处理过的聚酯膜上形成薄层，干燥；(2)覆膜在压敏胶薄层上覆盖一层乙烯醋酸乙烯酯膜；(3)贮库将川芎嗪和透皮促进剂溶解在油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的混合液中，逐滴加水至处方量，再加入高分子材料(黄原胶)，在密闭条件下搅拌过夜，制得川芎嗪微乳；(4)热封将川芎嗪微乳定量加在上述膜上，覆盖含铝聚乙烯复合膜，热压密封， 冲切成合适的大小，即得川芎嗪透皮贴剂。本发明所述的川芎嗪微乳均在IOOnm以下、多分散系数较小，体系的黏度较小。本发明将微乳与均质膜相结合，既保留了微乳在促进药物透皮吸收方面的独特优势，提高了川芎嗪的透皮吸收量以满足治疗需求；又可控制药物以较为恒定的速率透皮吸收，在至少 M小时内维持较为平稳的血药浓度和脑内药物浓度，因而具有良好的社会效益和经济效
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图1是本发明川芎嗪透皮贴剂的示意图。图2是本发明川芎嗪微乳的伪三元相图。图3是川芎嗪体外累积透皮量-时间曲线。图4是按“实施例3”制备的川芎嗪微乳的透射电镜照片。图5是大鼠血浆中川芎嗪浓度-时间曲线。图6是大鼠脑组织勻浆中川芎嗪浓度-时间曲线。附图标记说明1 防粘层；2 含药压敏胶层；3 均质控释膜；4 川芎嗪微乳贮库层；5 背衬层。
具体实施例方式1.伪三元相图的绘制将表面活性剂和助表面活性剂按照3 1的重量比(Km =3 1)混勻后，再与油相按照 9 1、8 2、7 3、6 4、5 5、4 6、3 7、2 8、1 9 的重量比混合均勻， 于室温下逐滴加入蒸馏水，观察系统由澄清变混浊，由混浊变澄清的临界点，绘制伪三元相图。油相肉豆蔻酸异丙酯；表面活性剂(S)聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯；助表面活性剂(Cos)聚甘油脂肪酸酯；S与Cos的重量比为3 1 ;A :0/ff型微乳区；B和C为W/0型微乳区。如图2所示。以下实施中，所述的油相为肉豆蔻酸异丙酯，表面活性剂为聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol )，助表面活性剂为聚甘油脂肪酸酯(Plurol Oleique CC 497)，透皮促进剂为氮酮，高分子材料为黄原胶实施例1本实施例所述的川芎嗪微乳具体有以下重量份的原料组成油相2.0%;表面活性剂13.5%;助表面活性剂4.5%;水80.0%;上述油相、表面活性剂、助表面活性剂和水构成的微乳液的组成为100%，川芎嗪与微乳液的重量百分比1.0%;
透皮促进剂与微乳液的重量百分比 1.0%;高分子材料与微乳液的重量百分比 0.5%。制备工艺将川芎嗪和透皮促进剂溶解在油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的混合液中，逐滴加水至处方量，再加入高分子材料，在密闭条件下搅拌过夜，制得川芎嗪微乳。实施例2本实施例所述的川芎嗪微乳具体有以下重量份的原料组成油相7.6%;表面活性剂51.2%助表面活性剂17.0%水上述油相、表面活性剂、助表面活性剂和水构成的微乳液的组成为100%，川芎嗪与微乳液的重量百分比1.0%;透皮促进剂与微乳液的重量百分比 1.0%;高分子材料与微乳液的重量百分比 0. 75%。制备工艺将川芎嗪和透皮促进剂溶解在油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的混合液中，逐滴加水至处方量，再加入高分子材料，在密闭条件下搅拌过夜，制得川芎嗪微乳。实施例3本实施例所述的川芎嗪微乳具体有以下重量份的原料组成油相11.0%表面活性剂33.0%助表面活性剂11.0%水45.0%上述油相、表面活性剂、助表面活性剂和水构成的微乳液的组成为100%，川芎嗪与微乳液的重量百分比1.0%;透皮促进剂与微乳液的重量百分比 1.0%;高分子材料与微乳液的重量百分比 0.5%。制备工艺将川芎嗪和透皮促进剂溶解在油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的混合液中，逐滴加水至处方量，再加入高分子材料，在密闭条件下搅拌过夜，制得川芎嗪微乳。按“实施例3”制备微乳的透射电镜照片见图4，所得微乳为近圆形，粒径分布较为均勻。实施例4本实施例所述的川芎嗪微乳具体有以下重量份的原料组成 油相14.3%表面活性剂42.8%助表面活性剂14.3%水28.6%
上述油相、表面活性剂、助表面活性剂和水构成的微乳液的组成为100%，川芎嗪与微乳液的重量百分比2.0%;透皮促进剂与微乳液的重量百分比 1.0%;高分子材料与微乳液的重量百分比 0.5%。制备工艺将川芎嗪和透皮促进剂溶解在油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的混合液中，逐滴加水至处方量，再加入高分子材料，在密闭条件下搅拌过夜，制得川芎嗪微乳。实施例5本实施例所述的川芎嗪微乳具体有以下重量份的原料组成 油相32.3%;表面活性剂36.3%;助表面活性剂12.1%; 水19.4%;上述油相、表面活性剂、助表面活性剂和水构成的微乳液的组成为100%，川芎嗪与微乳液的重量百分比1.0%;透皮促进剂与微乳液的重量百分比 1.0%;高分子材料与微乳液的重量百分比 0.5%。制备工艺将川芎嗪和透皮促进剂溶解在油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的混合液中，逐滴加水至处方量，再加入高分子材料，在密闭条件下搅拌过夜，制得川芎嗪微乳。实施例6本实施例所述的川芎嗪微乳具体有以下重量份的原料组成 油相53.6%;表面活性剂沈.8%;助表面活性剂8.9%; 水10.7%;上述油相、表面活性剂、助表面活性剂和水构成的微乳液的组成为100%，川芎嗪与微乳液的重量百分比1.0%;透皮促进剂与微乳液的重量百分比 1.0%;高分子材料与微乳液的重量百分比 0.5%。除去川芎嗪、透皮促进剂和高分子材料外，其他所有原料的组成为100%。制备工艺将川芎嗪和透皮促进剂溶解在油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的混合液中，逐滴加水至处方量，再加入高分子材料，在密闭条件下搅拌过夜，制得川芎嗪微乳。实施例7本实施例所述的川芎嗪透皮贴剂的构成为依次由防粘层，黏附在背衬层上的含药压敏胶层，控制药物释放速度的均质膜层，作为药物贮库的上述川芎嗪微乳，负载药物贮库的背衬层构成，具体地，参见图1，由以下组成一个背衬层5;
一个负载于背衬层上的川芎嗪微乳贮库层4，；一个覆盖于微乳贮库层上的均质膜层3 ；一个覆盖于均质膜层上的丙烯酸压敏胶制成的含药压敏胶层2 ；一个覆盖于胶粘层上的经硅酮处理的聚酯制成的防粘层1。所述防粘层为防粘层为表面经硅油防粘处理的聚酯膜；所述含药压敏胶层，以丙烯酸为材料，川芎嗪载药量为0.8-1. 2% (W/W)，丙烯酸压敏胶的浓度为5-15% (W/W)；所述均质膜层为乙烯醋酸乙烯酯膜(3M CoTran 受控厚度乙烯醋酸乙烯酯膜)，膜层厚度为 50. 0-100.0 μ m，醋酸乙烯酯含量为9. 0-19.0% (W/W)；所述背衬层为含铝聚乙烯复合膜。 川芎嗪微乳在透皮贴剂中含量约为0. 16-0. 18mL/cm2所述的川芎嗪透皮贴剂的制备如下(1)涂胶丙烯酸压敏胶和川芎嗪用乙酸乙酯溶解后，均勻涂布在硅酮处理过的聚酯膜上形成薄层，在40°C下干燥30min ；(2)覆膜在压敏胶薄层上覆盖一层乙烯醋酸乙烯酯膜；(3)贮库如实施例1-6制备相应的川芎嗪微乳；(4)热封将川芎嗪微乳定量加在上述膜上，覆盖含铝聚乙烯复合膜为材料的背衬层，热压密封，冲切成合适的大小，即得川芎嗪透皮贴剂。实施例8在伪三元相图的指导下，在0/W型微乳区域内选择六个处方，处方组成见表一，以压敏胶基质型贴剂和)11芎嗪饱和溶液为对照，进行体外透皮实验优选处方。表一微乳处方一至处方六的组成
权利要求
1.一种川芎嗪微乳，其特征在于其由以下重量百分比的原料组成油相1.0-54.0% 表面活性剂 8.3-56.3% 助表面活性剂 2.7-18.7% 水 10.0-86.0%;上述油相、表面活性剂、助表面活性剂和水构成的微乳液的组成为100%， 川芎嗪与微乳液的重量百分比0. 5-2. 0% ；透皮促进剂与微乳液的重量百分比 0. 5-2. 0% ； 高分子材料与微乳液的重量百分比 0. 5-1. 0%。
2.根据权利要求1所述的川芎嗪微乳，其特征在于其由以下重量百分比的原料组油相2.0-53.6%;表面活性剂13.5-51.2%;助表面活性剂4.5-17.0%;水10.7-80.0%;上述油相、表面活性剂、助表面活性剂和水构成的微乳液的组成为100%， 川芎嗪与微乳液的重量百分比为 0. 5-2. 0% ； 透皮促进剂与微乳液的重量百分比为0. 5-2. 0% ； 高分子材料与微乳液的重量百分比为0. 5-1. 0%。
3.根据权利要求1所述的川芎嗪微乳，其特征在于其由以下重量百分比的原料组成油相11.0%表面活性剂33.0%助表面活性剂11.0%水45.0%上述油相、表面活性剂、助表面活性剂和水构成的微乳液的组成为100%， 川芎嗪与微乳液的重量百分比为 1. 0% ； 透皮促进剂与微乳液的重量百分比为1.0%; 高分子材料与微乳液的重量百分比为0.5%。
4.根据权利要求1-3任一所述的川芎嗪微乳，其特征在于所述油相为肉豆蔻酸异丙酯；所述表面活性剂为聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯，所述助表面活性剂为聚甘油脂肪酸酯，所述透皮促进剂为氮酮，所述高分子材料为黄原胶。
5.一种川芎嗪透皮贴剂，其特征在于其依次由防粘层，黏附在背衬层上的含药压敏胶层，控制药物释放速度的均质膜层，权利要求1-4任一所述的川芎嗪微乳的贮库层和负载贮库层的背衬层构成；所述的均质膜为乙烯醋酸乙烯酯膜；所述的压敏胶为丙烯酸压敏胶，川芎嗪载药量为0. 8-1.2%。
6.根据权利要求5所述的川芎嗪透皮贴剂，其特征在于所述的背衬层为含铝聚乙烯复合膜。
7.根据权利要求5所述的川芎嗪透皮贴剂，其特征在于所述的防粘层为表面经硅油防粘处理的聚酯膜。
8.一种制备权利要求5所述的川芎嗪透皮贴剂的方法，其特征在于包括如下步骤(1)涂胶丙烯酸压敏胶和川芎嗪用乙酸乙酯溶解后，均勻涂布在硅酮处理过的聚酯膜上形成薄层，干燥；(2)覆膜在压敏胶薄层上覆盖一层乙烯醋酸乙烯酯膜；(3)贮库将川芎嗪和透皮促进剂溶解在油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的混合液中，逐滴加水至处方量，再加入高分子材料，在密闭条件下搅拌过夜，制得川芎嗪微乳；(4)热封将所述川芎嗪微乳定量加在上述膜上，覆盖表含铝聚乙烯复合膜为材料的背衬层，热压密封，冲切成合适的大小，即得川芎嗪透皮贴剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于川芎嗪微乳在透皮贴剂中含量为 0. 16-0. 18mL/cm2。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于丙烯酸压敏胶的浓度为5-15%(W/ W)，所述均质膜的厚度为50. 0-100. Oym,醋酸乙烯酯含量为9. 0-19. 0%
全文摘要
本发明公开了川芎嗪微乳以及川芎嗪透皮贴剂及其制备方法。本发明的微乳包括0.5-2.0％的川芎嗪，1.0-54.0％的油相，8.3-56.3％的表面活性剂，2.7-18.7％的助表面活性剂，10.0-86.0％的水，0.5-2.0％的透皮促进剂和的0.5-1.0％高分子材料。本发明公开的川芎嗪透皮贴剂为贮库型，由背衬层、微乳贮库层、均质控释膜、含药压敏胶层及防粘层构成；均质膜为乙烯醋酸乙烯酯膜，膜厚度为50.0-100.0μm，醋酸乙烯酯含量为9.0-19.0％。本发明将微乳与均质膜相结合，既保留了微乳在促进药物透皮吸收方面的独特优势，提高了川芎嗪的透皮吸收量以满足治疗需求；又可控制药物以较为恒定的速率透皮吸收，在至少24小时内维持较为平稳的血药浓度和脑内药物浓度。
文档编号A61K9/70GK102266286SQ20111021251
公开日2011年12月7日 申请日期2011年7月26日 优先权日2011年7月26日
发明者冯年平, 吉莉, 王晖, 赵继会 申请人:上海中医药大学