专利名称：马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及马来酸噻吗洛尔制剂。
背景技术：
马来酸噻吗洛尔是一种非选择性的β肾上腺受体阻滞剂，没有明显的内源性拟交感活性和局部麻醉作用，对心肌无直接抑制作用。马来酸噻吗洛尔滴眼液是治疗青光眼最常用的药物之一，对高眼压患者和正常人均有降眼内压作用，适用于原发性开角型青光眼、继发性青光眼、高眼压症及部分原发性闭角型青光眼。对于采用其他药物或手术治疗无效的青光眼，也可应用本品进行治疗。但噻吗洛尔滴眼剂用量过大或全身吸收较多时，也会产生明显的全身性副作用，如心动过缓、心率失常、支气管痉挛等。马来酸噻吗洛尔外用滴眼的降眼压作用起效快，给药后20 30分钟眼压即开始下降，经1 2小时达最大效应。但由于眨眼及泪液分泌的影响，普通滴眼液给药后在眼部的保留时间短，吸收的药量通常仅占给药剂量的极小部分，这就要求溶液型滴眼剂反复给药。虽然马来酸噻吗洛尔的降眼压作用可持续较长时间，但国内市场上的噻吗洛尔滴眼液仍要求每天给药2次。另一方面，高眼压尤其是青光眼患者，通常需要长期用药，而目前市售的马来酸噻吗洛尔滴眼液中均含有防腐剂。大量研究表明，长期使用含有防腐剂的眼用制剂不可避免地会给眼睛带来刺激性和危害。美国FDA批准了默克公司的一种眼用噻吗洛尔即型凝胶(Timoptic-XE， ge 1 formingsolution)，其凝胶基质为离子敏感性洁冷胶，且该处方中含有新洁尔灭 (0.012%)作防腐剂。另一种由爱尔康公司生产的眼用噻吗洛尔即型凝胶(Tim0last，gel formingsolution)，其凝胶基质为蛋白敏感性黄原胶，处方中也含有新洁尔灭(0.012% ) 作防腐剂。中国专利CN101342176公开了一种马来酸噻吗洛尔眼用即型凝胶，其凝胶基质选自甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇、聚丙烯酸及聚丙烯酸钠中的一种或多种，且处方中含有防腐剂。中国专利CN1634071公开了一种噻吗洛尔眼用凝胶，其凝胶基质为纤维素衍生物如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等。中国专利CN101401791公开了一种噻吗洛尔脂质体及其制备方法，其目的是延长制剂在眼中的保留时间。中国专利 CN101474146公开了一种不含抑菌剂的马来酸噻吗洛尔滴眼液及其制备方法，但专利为溶液型滴眼剂，未解决药物在眼部保留时间短这一问题。总之，上述产品和专利均未同时解决马来酸噻吗洛尔滴眼剂在眼部保留时间短和防腐剂长期使用的刺激性问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂及其制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。本发明所述的马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂，在IOOg凝胶中，含有如下重量的组分马来酸噻吗洛尔0. 10-0. 70g,优选0. 30 0. 68g，最优选0. 34 0. 68g
凝胶基质 0. 10 2. Og,优选0. 2 2. Og,最优选0. 5 1. 6g渗透压调节剂0. 2 5. Og,优选2. 0 4. 5g，最优选3. 0 4. 5g水补足 IOOg所述凝胶基质为纤维素衍生物和聚羧乙烯的混合物，重量比为纤维素衍生物聚羧乙烯=1 0. 02 1 ；优选的纤维素衍生物聚羧乙烯=1 0. 04 0. 67 ；所述纤维素衍生物包括甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素中的一种或其任意组合，优选羟丙甲纤维素(简称HPMC，下同)，更优选黏度为1000 30000cP的羟丙甲纤维素，如卡乐康公司规格为HPMC E4M或HPMC ElOM等产品；其中，HPMCE4M 黏度为 4000cP，HPMC ElOM 黏度为 15000cP ；HPMC黏度的测试条件为20°C时，重量浓度为2%的羟丙甲纤维素水溶液；所述聚羧乙烯包括聚丙烯酸、聚丙烯酸盐或交联聚丙烯酸树脂中的一种，优选交联聚丙烯酸树脂(简称卡波普，下同)，更优选采用黏度为2000-30000cP的卡波普，如 Lubrizol公司规格为卡波普971或卡波普981等产品；卡波普971的黏度为7000cP，卡波普981黏度为6000cP ；卡波普的黏度的测试条件为20°C时，重量浓度为0. 5%的卡波普水溶液；纤维素衍生物和聚羧乙烯在水溶液中可产生显著的流变协同作用。例如，将羟丙甲纤维素E4M/E10M水溶液和卡波普971水溶液混合时，溶液的黏度显著高于各自相同浓度下的黏度之和，具有显著的流变协同作用，如下表1所示。这表明，纤维素衍生物和和聚羧乙烯在水溶液中可形成聚合物互穿网络凝胶，因此本发明将纤维素衍生物和聚羧乙烯组合用作凝胶剂的基质，实现噻吗洛尔的缓释作用。表1羟丙甲纤维素(HPMC)和卡波普(CP971)的流变协同作用(黏度值采用 BrookField黏度计测得)
权利要求
1.马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂，其特征在于，在IOOg凝胶中，含有如下重量的组分0. 10-0. 70 g 0.10 2. Og 0. 2-5. Og 补足IOOg马来酸噻吗洛尔凝胶基质渗透压调节剂水所述凝胶基质为纤维素衍生物和聚羧乙烯的混合物，重量比为 纤维素衍生物聚羧乙烯=1 0. 02 1 ；所述纤维素衍生物包括甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素中的一种以上；所述聚羧乙烯包括聚丙烯酸、聚丙烯酸盐或交联聚丙烯酸树脂中的一种。
2.根据权利要求1所述的马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂，其特征在于，含有如下重量的组分马来酸噻吗洛尔凝胶基质渗透压调节剂水0. 30 0. 68g 0. 2 2. Og 2.0 4. 5g 补足IOOg;纤维素衍生物聚羧乙烯=1 0. 04 0. 67。
3.根据权利要求2所述的马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂，其特征在于，含有如下重量的组分马来酸噻吗洛尔凝胶基质渗透压调节剂水0. 34 0. 68g 0.5 1.6 g 3. 0 4. 5g 补足IOOg0
4.根据权利要求1所述的马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂，其特征在于，所述的渗透压调节剂为甘露醇、山梨醇、葡萄糖、甘油或丙二醇。
5.根据权利要求2所述的马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂，其特征在于，所述的渗透压调节剂为甘露醇、山梨醇、葡萄糖、甘油或丙二醇。
6.根据权利要求3所述的马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂，其特征在于，所述的渗透压调节剂为甘露醇、山梨醇、葡萄糖、甘油或丙二醇。
7.根据权利要求1 6任一项所述的马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂，其特征在于，所述的羟丙甲纤维素的黏度为1000 30000CP，所述的交联聚丙烯酸树脂黏度为2000-30000CP ；羟丙甲纤维素黏度的测试条件为20°C时，重量浓度为2%的羟丙甲纤维素水溶液；交联聚丙烯酸树脂的黏度的测试条件为20°C时，重量浓度为0. 5%的卡波普水溶液。
8.根据权利要求7所述的马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂，其特征在于，所述纤维素衍生物为HPMC E4M或HPMC E10M，所述聚羧乙烯为卡波普971或卡波普981。
9.根据权利要求8所述的马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂，其特征在于，IOOg凝胶中，还包含稳定剂0. 01 0. 05g,所述稳定剂为EDTA或EDTA_2Na。
10.根据权利要求1 5任一项所述的马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤将羟丙甲纤维素和卡波普分别于总重量25 35%的注射用水中浸泡过夜，搅拌获得羟丙甲基纤维素和卡波普溶液的混合溶液，备用；将马来酸噻吗洛尔和渗透压调节剂和稳定剂，加入总重量25 35%的注射用水，溶解，滤过，然后将滤液加入到上述制备的羟丙甲基纤维素和卡波普 混合溶液中，加入重量浓度为3 15 %的NaOH溶液调至 PH为6. 0-7. 5，然后加入水至总重量为100克，获得马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂。
全文摘要
本发明提供了一种马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂及其制备方法，所述眼用凝胶剂，在100g凝胶中，含有如下重量的组分马来酸噻吗洛尔0.10-0.70g，凝胶基质0.10～2.0g，渗透压调节剂0.2～5.0g，水补足100g，所述凝胶基质为纤维素衍生物和聚羧乙烯的混合物，重量比为纤维素衍生物∶聚羧乙烯＝1∶0.02～1；纤维素衍生物包括甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素中的一种以上；聚羧乙烯包括聚丙烯酸、聚丙烯酸盐或交联聚丙烯酸树脂中的一种。本发明为青光眼和高眼压患者提供一种一天给药一次的缓释马来酸噻吗洛尔眼用制剂，处方中不含防腐剂，降低了长期使用时对眼的刺激性，提高了用药安全性。
文档编号A61K47/32GK102178644SQ201110113130
公开日2011年9月14日 申请日期2011年4月29日 优先权日2011年4月29日
发明者侯惠民, 王健 申请人:上海现代药物制剂工程研究中心有限公司