专利名称：二苯甲醇类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种新的二苯甲醇类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为肾素抑制剂和在制备治疗抗高血压等与肾素活性有关疾病的药物的用途。
背景技术：
天冬氨酸蛋白酶(Aspartic Proteinase)是一类重要的蛋白水解酶，参与机体的新陈代谢及生物调控作用。一般来说，它们的活性中心由两个高度保守的催化性天冬氨酸残基组成。常见的天冬氨酸蛋白酶包括胃蛋白酶，肾素(Renin)，分泌酶(β淀粉样前体蛋白裂角军酶，β -site amyloid precursor protein cleaving enzyme，BACE)，人类免疫缺陷病毒蛋白酶，人类T细胞白血病病毒蛋白酶等。它们其与许多疾病的发生相关，如在高血压病人中，由于肾素的催化作用使得血管紧张素I水平升高；还有目前普遍认为阿尔茨海默病主要发病机制之一是由于BACE作用于淀粉样前体蛋白后的产物β淀粉样蛋白的异常沉积而形成。此外，人类免疫缺陷病毒及人类T细胞白血病病毒在其成熟过程中均需各自的天冬氨酸蛋白酶的参与。肾素(Renin)，又称血管紧张素原酶，它由肾脏肾小球合成并释放，随后在血液中将血管紧张素原裂解为十肽血管紧张素I (angiotensin I, Ang I)，在血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme, ACE)的作用下，AngI被裂解成八肽血管紧张素 II (angiotensin II, Ang II)，高生物活性的AngII可以通过动脉血管收缩直接升高血压， 也可以通过调节肾上腺释放醛固酮间接升高血压。这个从肾素开始到生成醛固酮为止的调节机制，称为肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotension-aldosterone system, RAAS)。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是药物治疗心血管系统疾病的关键作用靴点(Zaman Μ. A.等 Nature Reviews Drug Discovery 2002 ;1 :621-36)，它可以通过抑制肾素的分泌、活性、阻止血管紧张素II的生成和阻断血管紧张素II受体来实现。目前， 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEi)和血管紧张素受体的阻断剂(AngiotensinATl receptor blockers,ARBS)均已上市，有些药物成为抗高血压的一线药物。但是，当前的ACEi抑制剂和ABRs还存在一些问题，如ACEi的非特异性导致RAAS系统不完全阻断，从而产生如干咳、 头痛、血钾过高等副作用。由于肾素直接调节RAAS系统中的起始环节——AngI生成，且对于内源性血管紧张素有高度特异性，因此一直是作用于RASS药物的研究焦点。此外，通过抑制肾素阻断RASS除了能降血压外，还能降低因高血压造成的患糖尿病和其它心血管疾病的风险。如阻断RAAS可用于治疗肝、肾纤维化(Gaedeke J等Contrib Nephrol.2001 ；135 :153-60, Regina M. P.等 World JGastroenterol. 2009 ； 15 (21) 2579-86)，动脉粥样硬化、心肌肥厚、心肌纤维化、舒张功能障碍、糖尿病并发症(如肾病、 眼部疾病)等疾病。第一代肾素抑制剂是肽类底物类似物，体内稳定性差，作用时间短，只能肠道外给药(Cumin F等人J. Biol.Chem，1985 ;260(16) :9154-57.)。此后在其基础上进行化学修饰，合成了第二代口服拟肽类肾素抑制剂，已公开的相关专利有W02005051895、 W02005070871、W02007031557等。目前阿利吉伦(aliskiren)已成功上市。近年来， 随着药物研发技术的发展，设计出第三代非肽类小分子肾素抑制剂。已公开的专利有 W02006042150, W02008036216, W02008156817。尽管目前已公开了一系列的Renin抑制剂，但仍需要开发新的具有更好的药效、 药代结果和生物利用度的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，以及它们的互变异构体、对
映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。
权利要求
1.通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中包括通式(II)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中包括通式(III)和(IV)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐
4.根据权利要求1 3任一项所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中R4选自氰基、烷基、烷氧基、杂环基、环烷基或芳基。
5.根据权利要求1 3任一项所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中p为1。
6.根据权利要求1 3任一项所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中R3和R4或R4和R5与相连接的原子一起形成一个5 6元杂环基，其中所述的杂环基内含有一个0原子。
7.根据权利要求6所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中包括通式(V)和(VI)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐
8.根据权利要求1 7任一项所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中η为1，R2为卤素。
9.根据权利要求1 8任一项所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中P为1，R12选自环烷基或杂环基，优选为环己基或四氢吡喃基。
10.根据权利要求1 9任一项所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中该化合物为
11. 一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐的方法，该方法包括
12. —种通式(IA)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中
13. 一种制备根据权利要求12所述的通式(IA)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐的方法，该方法包括
14. 一种制备根据权利要求12所述的通式(IA)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐的方法，该方法包括
15.一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的如权利要求1 10任一项所述的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，及可药用的载体或赋形剂。
16.如权利要求1 10任一项所述的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，如权利要求15所述的药物组合物在制备治疗与肾素活性有关的疾病的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述的与肾素活性有关的疾病选自高血压、 动脉粥样硬化、不稳定型冠状动脉综合症、充血性心衰、心肌肥厚、心肌纤维化、梗塞后心肌病、不稳定型冠状动脉综合症、舒张功能障碍、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症、 冠状动脉疾病、血管成形术后的再狭窄、眼房压力升高、青光眼、异常血管生长、高醛甾酮症、认知损害、阿尔茨海默病、痴呆、焦虑状态或认知紊乱，其中所述的糖尿病导致的并发症包括肾病、血管病和神经病。
18.如权利要求1 10任一项所述的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，如权利要求15所述的药物组合物在制备肾素抑制剂中的用途。
19.一种抑制肾素的方法，该方法包括给予治疗的患者有效剂量的如权利要求1 10 任一项所述的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，如权利要求15所述的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及二苯甲醇类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示新的二苯甲醇类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为肾素(Renin)抑制剂和在制备治疗抗高血压等与肾素活性有关疾病的药物的用途，其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。
文档编号A61P27/06GK102372653SQ201110112168
公开日2012年3月14日 申请日期2011年4月25日 优先权日2010年8月10日
发明者吴晓, 吴清泉, 嵇雯浩, 邓炳初, 郑震 申请人:上海恒瑞医药有限公司, 江苏恒瑞医药股份有限公司