专利名称：具有改进药物特性的喹啉酮类化合物的药学上可接受的盐的利记博彩app
技术领域：
本发明总地涉及制备水溶性和其它所需物化特性(如稳定性、吸湿性、结晶性和压实性)有所改进的抑制特定蛋白激酶的喹啉酮类化合物的药学上可接受的盐。所述喹啉酮类化合物可用于治疗特征为新生血管发生的疾病(包括癌症)。更具体说，本文所述的本发明涉及水溶性和所需药物特性有所改进的抑制特定蛋白激酶的喹啉酮类化合物的药学上可接受的盐。本发明所提供的这些盐是血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，并可用于治疗需要抑制血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶的患者的方法中。
背景技术：
将药物形式从其游离碱或游离酸改变为盐形式是一种可用于提高药物的药代动力学特性或理学特性如吸收性、生物利用度、水溶性、稳定性、吸湿性、结晶性和加工性的技术(《药物盐类的特性、选择和应用手册》(Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use) ；P. H. Stahl, C. G. Wermuth(编)第五章药物盐形式白勺L双jS (Biological effects of the drug salt form) ；F. Pfannkuch, H. Rettig, P. H. Stahl.(以药物盐形式保存药物产品和吸收性)，《药物技术百科全书》(!^reservation of Pharmaceutical Products to Salt Form of Drugs and Absorption， Encyclopedia of Pharmaceutical Technology) ； J· Swarbick，J· C· Boylan ；第 13 卷，第 453-476 页)。然而，迄今还没有可准确预测改变盐将对其理化特性或药代动力学特性产生何种作用的可靠方法。也没有可预测哪种成盐剂或抗衡离子会在药物化合物或物质中产生最佳药物特性的可靠方法。根据所需剂量，一般将范围在o.l-l. 0mg/mL的水中溶解度用于口服剂型。胃肠道外制剂可能需要更高的溶解性，如lOmg/mL或更高(《药物盐的特性、选择和应用手册》(Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use) ；P. H. Stahl, C. G. Wermuth (编)第 7 章。《盐的选择和优化方法》(A Procedure for Salt Selection and Optimization) ；M. J. Bowker)。通常，可通过在合适介质(溶液或树脂)中混合酸和碱来生成盐。诱导盐从介质中结晶的常用方法包括冷却、蒸发、改变PH和加入逆溶剂等。例如，可通过将碱性化合物与无机酸、有机酸、酸性氨基酸反应来制备这种化合物的盐。“药学上可接受的盐”的定义也包括通过将无机碱和有机碱，如胺阳离子、铵和季铵化合物加入药物形成的盐。经选择的盐离子可显著影响药物的药代动力学特性，尤其是吸收性或膜转运 (membrane-transfer)过程。已知药物的盐形式会影响改变生物利用度的因素。盐的溶解性分布和溶出速率不同，这会影响药物的吸收速率及其生物利用度。可通过将游离碱或游离酸转化成盐形式来增加药物的溶解性。药物的溶解性影响药代动力学特性、化学稳定性和最终剂型组成的最终配方。化合物的溶解性取决于该药物的物理和化学特性以及其它因素如温度、压力和溶剂特性ΟΠρΗ)。各种盐形式的物理和化学特性可互不相同。药物的具体盐形式可影响其稳定性，而稳定性可显著影响剂型选择、生产工艺、包装和药物成品的最终治疗益处。影响稳定性的因素包括吸湿性和结晶性。通常，优选用非吸湿盐以及结晶、非无定形盐开发具有优化的储存、处理和加工特性的制剂。加工性(即晶体形态和压实性)是选择盐形式时需要考虑的另一个特征。通常，片状晶体比针形晶体更优选，因为它们的散装粉末(bulk powder)流动特性较好。压实性的定义为粉末材料被压制成具有一定抗张强度的片剂的能力，它在高剂量药物中特别重要。从药物的游离酸或游离碱形成盐的能力提供了改变药物产品的化学、物理和/或生物学特性，而不改变其化学式的方法。这种改变使得开发溶解性、稳定性、加工性和生物利用度比母体药物有所提高的制剂成为可能。毛细血管到达几乎所有人体组织中，向组织提供氧气和营养物，以及带走代谢废物。在一般条件下，排列在毛细血管上的内皮细胞不分裂，因此，在正常情况下成人的毛细血管的数量和大小不增加。然而，在某些正常条件下，如当组织损伤，或在月经周期的某个阶段，毛细血管开始快速增殖。这个从现有血管形成新毛细血管的过程称为新生血管发生或新血管形成。参见 Folkman，J. Scientific American 275,150-154(1996) 伤口愈合期间的新生血管发生是成人期病理生理学新血管形成的例子。在伤口愈合期间，额外的毛细血管提供氧气和营养物、促进肉芽组织，并促进代谢废物排出。愈合过程终止后，这些毛细血管通常退化。Lymboussaki，A. “在胚胎、成人以及在肿瘤中的血管内皮生长因子及其受体，，(Vascular Endothelial Growth Factor and their Receptors in Embryos, Adults,and in Tumors),学位论文，University of Helsinki,Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999)。在癌细胞生长中新生血管发生也起到重要作用。已知一旦癌细胞巢达到一定尺寸，直径大致为约l-2mm时，由于扩散已不足以向癌细胞提供足够的氧气和营养物，癌细胞必须发展血液供应以使肿瘤生长得更大。因此，期望可通过抑制新生血管发生来阻止癌细胞生长。受体酪氨酸激酶(RTK)是调节发育细胞生长和分化、成人组织重塑和再生的跨膜多肽。Mustonen，T.等，J. Cell Biology 129,895-898(1995) ；van der Geer,P.等Ann Rev. Cell Biol. 10,251-337(1994)。已知称为生长因子或细胞因子的多肽配体能激活RTK。RTK 信号传导包括配体结合和受体的胞外结构域构象改变导致其二聚化。Lymboussaki，Α.在胚胎、成人以及在肿瘤中的血管内皮生长因子及其受体”(Vascular Endothelial Growth F actor and their Receptors in Embryos,Adults,and in Tumors)学位论文，University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory 禾口 Department of Pathology, Haartman Institute, (1999) ；Ullrich, A.等，Cell 61，203_212(1990)。配体与 RTK 的结合导致受体的特定酪氨酸残基的转磷酸化，然后活化催化结构域，以磷酸化胞质底物。同上 (Id)。FLT-3是属于PDGF受体家族的受体酪氨酸激酶，它在大多数急性成髓细胞性白血病(AML)患者的细胞上表达，可以野生形式存在，或含有导致激酶功能被组成性激活的活
4化突变。在约25%的AML患者中表达有内部串联重复(ITD)突变，它与AML患者的不良预后相关。Levis, Μ.等，Blood 99，11;2002。c-Kit是另一种属于PDGF受体家族的受体酪氨酸激酶，正常情况下，它在造血祖细胞、肥大细胞和生殖细胞中表达。C-kit表达涉及多种癌症，包括肥大细胞白血病、生殖细胞肿瘤、小细胞性肺癌、胃肠道基质瘤、急性成髓细胞性白血病(AML)、成神经细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌。Heinrich, M. C.等，J. Clin. One. 20，6 1692-1703，2002 (综述)； Smolich, B. D.等，Blood,97, 5 ；1413-1421。c-ABL是最初从Abelson鼠白血病病毒基因组中作为癌基因产物鉴定出的酪氨酸激酶。约90%慢性髓细胞性白血病(CML)、20-30%急性淋巴细胞性白血病(ALL)和约
急性成髓细胞性白血病(AML)在染色体9和22之间发生交互易位。易位产生'费城'染色体，且是嵌合BCR/ABL转录体表达的原因。FGFR3是与各种癌症相关的酪氨酸激酶。成纤维细胞生长因子受体3 (FGFR3)是 IV型受体酪氨酸激酶。由于在约15-20%多发性骨髓瘤患者中W4，14)易位，FGFR3失调。 此易位引起可在诸如骨微环境中，能应答FGFl的功能性FGFR3的表达。在一些情况下，鉴定出了使FGFR3配体非依赖性的活化突变。发现这些活化FGFR3突变能引起Ras样肿瘤进展，且有证据表明它利用了类似信号途径(Chesi，等，Blood2001 97 7^-736.)。CSF-I (集落刺激因子-1)及其受体巨噬细胞CSFR-I (Fms)是巨噬细胞增殖和分化以及血小板生成所必需的。在孕期和哺乳期，它在乳腺中表达。CSFRl的异常表达与乳腺癌患者的晚期和不良预后相关。C-Met是与HGF(肝细胞生长因子)结合的受体酪氨酸激酶。C-Met涉及肿瘤发生、肿瘤进展和多发性肿瘤(包括结肠癌、多发性骨髓瘤、小细胞性和非小细胞性肺癌以及肾细胞癌)的转移。已在多种癌症中发现C-Met突变、扩增和过度表达。RTK的两个亚家族是血管内皮特有的。它们包括血管内皮生长因子(VEGF)亚家族和 Tie 受体亚家族。V 型 RTK 包括 VEGFR-1、VEGFR-2 和 VEGFR-3。Shibuya，Μ.等， Oncogene 5,519-525(1990) ；Terman, B.等，Oncogene 6,1677-1683(1991) ；Aprelikova, 0.等，Cancer Res. 52，746-748 (1992)。之前已经描述过，VEGF亚家族的成员能够诱导血管通透性和内皮细胞增殖，并被进一步鉴定为新生血管发生和血管生成的主要诱导剂。i^errara，N.等，Endocrinol. Rev. 18,4-25(1997)。已知 VEGF 能与 RTK(包括 VEGFR-I 和 VEGFR-2)特异性结合。 DeVries, C.等，kience 255,989-991(1992) ；Quinn, T.等，Proc. Natl. Acad. Sci. 90， 7533-7537(1993)。VEGF刺激内皮细胞的迁移和增殖，并在体外和体内诱导新生血管发生。Connolly, D. J. Biol. Chem. 264,20017-20024(1989) ；Connolly, D.等，J. Clin. Invest. 84,1470-1478 (1989) ；Ferrara, N.等，Endocrino. Rew. 18，4-25 (1997) ；Leung, D.等，Science 246，1306-1309 (1989) ；Plouet, J.等，EMBO J 8，3801-3806 (1989)。由于已知新生血管发生对癌生长很重要，而新生血管发生受VEGF和VEGF-RTK控制，因此付出很大努力来开发VEGF-RTK拮抗剂疗法来抑制或阻滞新生血管发生，并希望能干扰或停止肿瘤增殖。III型RTK的特征是胞外区含有五个免疫球蛋白样结构域和分开的酪氨酸激酶结构域。受式I化合物抑制的一些III型RTK包括但不限于KIT、FMS、FLT3、PDGFR α和PDGFR β 。IV型RTK的胞外区中含有三个免疫球蛋白样结构域。例如，FGFR是受式I化合物抑制的IV型RTK。受式I化合物抑制的V型RTK的例子包括但不限于VEGFR-l、VEGFR-2和VEGFR-3。据报道，多种化学化合物和组合物具有抗多种VEGF-RTK中的一种的活性。例子包括如WO 98/13350所述的喹啉衍生物、氨基烟酰胺衍生物(参见例如W001/55114)、反义化合物(参见例如WO 01/5四04)、肽模拟物(参见例如WO 01/5观75)、喹唑啉衍生物(参见例如美国专利号6，258，951)、单克隆抗体(参见例如欧洲专利1086705A1)、各种5，10，15， 20-四芳基-卟啉和5，10，15-三芳基-corroles (参见例如W000/27379)、杂环烷基磺酸和烷基羧酸衍生物(参见例如DE19841985)、氧代吲哚基(oxindolyl)喹唑啉衍生物(参见例如WO 99/10349)、1，4-二氮炭疽菌素衍生物(参见例如美国专利号5，763，441)和噌啉衍生物(参见例如WO 97/34876)，以及各种吲唑化合物(参见例如WO 01/02369和WO 01/53268)。最近，WO 01/29025, WO 01/62251和WO 01/62252中公开了各种吲哚基取代的化合物，WO 01/28993中公开了各种苯并咪唑基化合物。据报道，这些化合物能够抑制、调整和/或调节受体型和非受体酪氨酸激酶的信号转导。一些公开的化合物含有与吲哚基或苯并咪唑基连接的喹诺酮片段。许多参考文献中公开了 4-羟基喹诺酮和4-羟基喹啉衍生物的合成。例如，Ukrainets等公开了 3-(苯并咪唑-2-基)-4-羟基-2-氧代-I，2- 二氢喹啉的合成。Ukrainets，I.等，Tet. Lett. 42, 7747-7748 (1995) ；Ukrainets, I.等，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii，2，239-241 (1992)。Ukrainets 也公开了其它 4-羟基喹诺酮类化合物和含硫类似物(如1H-2-氧代-3-(2-苯并咪唑基)-4-羟基喹啉(quinolinine))的合成、抗惊厥活性和抗甲状腺活性。Ukrainets, I.等，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii,1,105-108(1993) ；Ukrainets, I. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii,8,1105-1108 (1993) ；Ukrainets, I.等，Chem. Heterocyclic Comp. 33，600-604，(1997)。WO 97/48694公开了各种喹啉衍生物的合成。公开的这些化合物能够与核激素受体结合，用于刺激成骨细胞增殖和骨生长。还公开了这些化合物可用于治疗或预防与核激素受体家族相关的疾病。WO 92/18483公开了喹诺酮的苯环被含硫基团取代的各种喹啉衍生物。公开了这些化合物可用于药物制剂和作为药品。已公开喹诺酮和香豆素衍生物可用于与药品和药物制剂无关的各种应用中。描述用于可光聚合的组合物或具有发光特性的喹诺酮衍生物制备的参考文献包括=Okamoto 等发表的美国专利号 5，801, 212 JP 8-29973、JP 7-43896、JP 6-9952、JP63-258903、EP 797376 和 DE 23 63 459。2002年8月8日公开为US 2002/0107392的美国专利申请序列号09/951，265和 2002年3月21日公开为WO 02/22598A1的PCT申请中公开了喹啉酮衍生物，它们可用作 VEGF-RTK抑制剂。将上述两篇参考文献全文纳入本文作为参考用于所有目的。然而，需要不断提高抑制毛细血管增殖、抑制肿瘤生长和/或抑制血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物以及通过将游离碱和游离酸转化为其相应盐形式而含有这些化合物的药物制剂的生物利用度、稳定性、溶解性和吸湿性。抑制各种RTK的结果是，阻断了其它配体刺激的细胞功能，包括激活下游信号分子、细胞增殖和存活。用作特定RTK抑制剂的物质除了具有抗新生血管生成活性，还可用于治疗弥散性疾病和白血病以及实体瘤。即，诸如WO 01/60814所述的对不同RTK和PTK具有广泛活性的化合物是抗新生血管生成剂以及抗肿瘤剂。作为一种恶性B细胞病的多发性骨髓瘤(MM)的特征是在骨髓(BM)和溶骨性骨损(bone lesion)中累积无性繁殖的浆细胞。自体干细胞移植(ASCT)和支持疗法的进展对该疾病和长期存活有重大影响。Attal, M.等，N. Engl. J. Med.，1996 ；335 :91-97 ；和 Barlogie, B.等，Blood, 1997 ；89 :789_793。然而，患者总是会复发，MM仍然是普遍的致命疾病。在MM中鉴定非随机染色体易位导致开发出了强有力的预后工具和鉴定到新的分子靶点。近一半匪患者过度表达推定的癌基因，它由于五种免疫球蛋白重链(IgH)交互易位之一而调节异常llql3(细胞周期蛋白Dl)、6p21(细胞周期蛋白D3)、4pl6 (FGFR3和 MMSET)、16q23(c-maf)*20qll(mafB)。Kuehl，W.M.等，Nat Rev Cancer, 2002 ；2 :175-187 ； 和 Avet-Loiseau，H.等，Blood, 2002 ；99 :2185-2191。在 MM 发展中，这些易位可能代表了早期和可能的原始事件。近年来，已明确这些特定IgH易位对预后产生重要影响。具体说， 发生在约20% MM患者中的t G ； 14)易位似乎产生的预后特别差且ASCT对其没有明显治疗益处。Fonseca, R.等，Blood, 2003 ；101 :4569-4575 ；Keats, J. J.等，Blood, 2003 ；101 1520-1529 ；Moreau,P.等，Blood，2002 ； 100 :1579-1583 ；和 Chang，H.等，Br. J. Haematol.， 2004 ；125 :64-68。很明显，这些患者需要新的治疗方法。t(4;14)易位较为特别，这是因为它似乎使得两种潜在的癌基因der(4)上的 MMSET 和 der(14)上的 FGFR3 失调。Chesi，M.等，Nat. Genet.，1997 ；16 :260-265 ；和 Chesi, M.等，Blood, 1998 ；92 :3025_3034。还不知道这些基因中一种或两种的调节异常是否对匪发病机理很关键，然而，多组证据支持FGFR3在肿瘤起始和进展中的作用。WT FGFR3(—种RTK)的活化能促进骨髓瘤细胞的增殖和存活，且在造血小鼠模型中弱转化。 Plowright, Ε. E.等，Blood, 2000 ；95 :992-998 ；Chesi, M.等，Blood, 2001 ；97 :729-736 ；和 Pollett, J. B.等，Blood，2002 ； 100 :3819_3821。在一些 MM 中随后获得的 FGFR3 的活化突变与晚期骨髓瘤进展相关，并在数种实验模型中发生强转化。Chesi，M.等，Blood，2001 ； 97 :729-736 ；和 Li, Z.等，Blood, 2001 ；97 :2413_2419。体外研究表明，FGFR3 可影响化学抗性，由临床数据支持的观察结果证明其对常规化疗反应差且t G ;14)MM患者的平均存活期缩短。Fonseca, R.等，Blood, 2003 ；101 :4569-4575 ；Keats, J. J.等，Blood, 2003 ；101 1520-1529 ；Moreau,P.等，Blood，2002 ； 100 :1579-1583 ；和 Chang，H.等，Br. J. Haematol.， 2004 ；125 :64-68。这些发现说明，FGFR3异位表达可能在骨髓瘤癌发生中起到虽不单一但很重要的作用，从而使此RTK成为分子治疗的靶点。在W4 ； 14)匪细胞系中抑制FGFR3能诱导细胞毒性反应，说明这些细胞仍然依赖于FGFR3信号，尽管在获自晚期患者的这些细胞中发生了复杂的遗传改变。TrUdel，S.等， Blood, 2004 ；103 :3521-3528 ；Paterson, J. L.等，Br. J. Haematol.，2004 ；124 :595-603 ； 和Grand，Ε. K.等，Leukemia, 2004 ； 18 :962_966。这些发现与一部分人恶性肿瘤中受体酪氨酸失活的结果一致，由此记录下了成功的临床病例并鼓舞了用于治疗这些预后差的患
7者的 FGFR3 抑制剂的临床开发。Druker, B. J.等，N. Engl. J. Med.，2001 ；344 :1031-1037 ； Demetri, G. D.等，N. Engl. J. Med.，2002 ；347 :472-480 ；Slamon, D. J.等，N. Engl. J. Med. 2001 ；344 :783-792 ；禾口 Smith, B. D.等，Blood, 2004 ；103 :3669_3676。
发明内容
本发明提供各种化合物的药学上可接受的盐，制造这些盐的方法、包括这些盐的药物制剂和药品，这些盐在制备用于治疗各种病症的药品和药物制剂中的用途，以及用本发明的药学上可接受的盐或药物制剂进行治疗的方法。因此，本发明一方面提供式I化合物或该化合物互变异构体的乳酸盐。该乳酸盐可以各种摩尔比存在，以致在一些实施方式中，酸与游离碱的摩尔比包括0. 5-4. 5之间的任何分数比。在一些这种实施方式中，此盐包括单乳酸盐或双乳酸盐。式I化合物具有以下结构
R6式中，R1、R2、R3禾Π R4可以相同或不同，独立地选自H、Cl、Br、F、 I、-CN、-NO2、-OH、-OR15、-NRlfiR17、取代和未取代的脒基、取代和未取代的胍基、取代和未取代的伯、仲和叔烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的杂环基烷基以及_C( = 0)R18 ；
R5、R6、R7 和 R8 可以相同或不同，独立地选自 H、Cl、Br、F、I、_N02、_0H、-OR19、-NR2qR 21、-SH、-SR22、-S( = o)R23、-s( = O)2R24、-CN、取代和未取代的脒基、取代和未取代的胍基、取代和未取代的伯、仲和叔烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的 (烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的杂环基烷基、-C ( = 0)R25、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基以及取代和未取代的杂环氧基烷基； R9 是 H ；
R12选自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基和取代和未取代的杂环基；R13选自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂环基、-0H、烷氧基、芳氧基、-NH2、取代和未取代的杂环基烷基、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的芳基氨基、取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的二芳基氨基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基、_C( = 0)H、_C( = 0)-烷基、-C (= 0)-芳基、-C( = 0)0-烷基、-C( = 0)0-芳基、-C( = 0)NH2、-C( = 0)ΝΗ(烷基)、-C(= 0)朋(芳基)、-((=0川(烷基)2、-(( = 0川(芳基)2、-(( = 0川(烷基)(芳基)、-((= 0)-杂环基、-C( = 0)-0-杂环基、-C( = 0)ΝΗ(杂环基)、-C( = 0)_N(杂环基)2、_C(= 0)_N(烷基)(杂环基)、_C( = 0)-N(芳基)(杂环基)、取代和未取代的杂环基氨基烷基、 取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基以及取代和未取代的杂环氧基烷基；Rw 是 H ；R15和R19可以相同或不同，独立地选自取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环基烷基、"C( = 0)H、-C( = 0)-烷基、-C( = 0)-芳基、_C( = 0)NH2、-C( = 0)ΝΗ(烷基)、-C( = 0)NH(芳基)、-C( = 0)N(烷基)2、-C( = 0)N(芳基)2、-C( = 0)N(烷基)(芳基)、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的二杂环基氨基烷基、取代和未取代的(杂环基)(烷基) 氨基烷基、取代和未取代的(杂环基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基以及取代和未取代的杂环氧基烷基；R16和R2tl可以相同或不同，独立地选自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基以及取代和未取代的杂环基；R17和R21可以相同或不同，独立地选自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂环基、-C ( = 0) H、-C ( = 0)-烷基、-C ( = 0)-芳基，-C ( = 0) NH2、-C (= 0)ΝΗ(烷基)、-C( = 0)ΝΗ(芳基)、-C( = 0)N(烷基)2、-C( = 0)N(芳基)2、_C( = 0)N(烷基)(芳基)、_C( = 0)0-烷基、_C( = 0)0-芳基、取代和未取代的杂环基烷基、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基) 氨基烷基、-C ( = 0)-杂环基、_C( = 0)-0-杂环基、-C ( = 0)ΝΗ(杂环基)、-C( = 0)_N(杂环基)2、-C ( = 0) -N (烷基)(杂环基)、-C ( = 0) -N (芳基)(杂环基)、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基以及取代和未取代的杂环氧基烷基；R18、R23、R24和R25可以相同或不同，独立地选自H、-NH2, -NH(烷基)、-NH(芳基)、_N(烷基)2、-N(芳基)2、-N(烷基)(芳基)、_NH(杂环基)、-N(杂环基)(烷基)、_N(杂环基)(芳基)、_N(杂环基)2、取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基、-0H、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的杂环基、-ΝΗ0Η、-N(烷基)0H、-N(芳基)OH、-N(烷基)0-烷基、-N(芳基)0-烷基、-N(烷基)0-芳基以及-N(芳基)0-芳基； 和妒2选自取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基以及取代和未取代的杂环基。在式I化合物或其互变异构体的乳酸盐的一些实施方式中，R5、R6、R7或R8中至少一个选自取代和未取代的脒基、取代和未取代的胍基、取代和未取代的饱和杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的杂环基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基以及取代和未取代的杂环氧基烷基；-0R19，其中R19选自取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环基烷基、-C( = 0)H、-C( = 0)-芳基、-C( = 0)ΝΗ2、-C( = 0)NH(烷基)、-C( = 0)NH(芳基)、-C( = 0)N(烷基)2、-C( = 0)N(芳基)2、-C( = 0)N(烷基)(芳基)、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的二杂环基氨基烷基、取代和未取代的(杂环基)(烷基)氨基烷基、取代和未取代的(杂环基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基以及取代和未取代的杂环氧基烷基；-NR2°R21基团，其中R2tl选自取代和未取代的杂环基；_NR2°R2，其中R21 选自取代和未取代的杂环基、-C( = 0)H、-C( = 0)-芳基、-C( = 0)ΝΗ2、-C( = 0)NH(烷基)、-C( = 0)NH(芳基)、-C( = 0)N(烷基)2、-C( = 0)N(芳基)2、-C( = 0)N(烷基)(芳基)、-C( = 0)0-烷基、-C( = 0)0-芳基、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基、取代和未取代的杂环基烷基以及取代和未取代的杂环氧基烷基；_C( = 0)R25，其中R25 选自H、-NH2、-NH(烷基)、-NH(芳基)、-N(烷基)2、-N(芳基)2、-N(烷基)(芳基)、-NH(杂环基)、_N(杂环基)(烷基)、_N(杂环基)(芳基)、_N(杂环基)2、取代和未取代的芳基、 取代和未取代的芳氧基以及取代和未取代的杂环基。在一个实施方式中，式I化合物或其互变异构体的乳酸盐在22°C下在水中的溶解度约为5mg/mL 400mg/mL。在一些实施方式中，式I化合物或其互变异构体的盐在水中的溶解度约为lOOmg/mL 400mg/mL。在其它实施方式中，式I化合物或其互变异构体的盐在水中的溶解度约为200mg/mL 400mg/mL。在一些实施方式中，式I化合物或其互变异构体的盐在水中的溶解度大于30mg/mL。在其它实施方式中，式I化合物或其互变异构体的盐在水中的溶解度约为150mg/mL 250mg/mL。在另一实施方式中，式I化合物或其互变异构体的盐能够在PH约小于7，如pH 1-7、pH 3_7或pH 4_7的水性介质中溶解。在一些实施方式中，乳酸盐是晶体，在一些这种实施方式中含有片状结晶。在一些实施方式中，式I化合物或其互变异构体的乳酸盐是DL-乳酸盐。在其它实施方式中，式I化合物的盐是L-乳酸盐。在其它实施方式中，式I化合物的盐是D-乳酸盐。在又一实施方式中，式I化合物的盐是D-乳酸盐和L-乳酸盐的混合物。该盐可以一种以上的形式存在。根据本发明，可使用外消旋化合物或特定的对映异构体来制备本发明
Τττ . ο在一些实施方式中，式I化合物的乳酸盐是4-氨基-5-氟甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮或其互变异构体的盐。在一些这种实施方式中，该盐是4-氨基-5-氟-3-[6-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)_酮或其互变异构体的单乳酸盐或双乳酸盐。在更优选的上述方式中，该盐是 4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑_2_基]喹啉-2 (IH)-酮或其互变异构体的DL-乳酸盐。在其它这种实施方式中，该盐是4-氨基-5-氟甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮或其互变异构体的L-乳酸盐。在又一实施方式中，该盐是4-氨基-5-氟-3-[6- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑_2_基]喹啉-2 (IH)-酮或其互变异构体的D-乳酸盐。在式I化合物的乳酸盐的一些实施方式中，R12和R13都是H。在式I化合物的乳酸盐的一些实施方式中，R1选自F、C1、取代和未取代的烷氧基、 取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷氧基、 取代和未取代的芳基氨基烷氧基、取代和未取代的二烷基氨基烷氧基、取代和未取代的二芳基氨基烷氧基以及取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷氧基。在式I化合物的乳酸盐的一些实施方式中，R1选自H和F。在一些这种实施方式中，R1是F。在一些实施方式中，R2是H。在式I化合物的乳酸盐的一些实施方式中，R5、R6、R7和R8中至少一个是取代或未取代的杂环基。在一些这种实施方式中，R6或R7中至少一个是取代或未取代的杂环基。在其它这种实施方式中，R5> R6> R7和R8中至少一个是含有至少一个0或N原子的取代或未取代的杂环基。在一些这种实施方式中，R6或R7中至少一个是含有至少一个0或N原子的取代或未取代的杂环基。在一些这种实施方式中，取代或未取代的杂环基或杂环基选自吗啉、 哌嗪、哌啶、吡咯烷、硫代吗啉、高哌嗪、四氢噻吩、四氢呋喃或四氢吡喃。在其它这种实施方式中，R5、R6、R7和R8中至少一个，以及在一些这种实施方式中，R6或R7之一选自取代或未取代的吗啉基或取代和未取代的哌嗪基。在式I化合物的乳酸盐的一些实施方式中，R6或R7中至少一个选自取代或未取代的吗啉基，或取代或未取代的哌嗪基。在一些这种实施方式中，R1是F。在一些这种实施方式中，R2是H。在一些这种实施方式中，R12和R13都是H。在其它这种实施方式中，R5是H， 且R8是H。在其它这种实施方式中，R3是H且R4是H。在式I化合物的乳酸盐的一些实施方式中，R5和R8都是H。在式I化合物的乳酸盐的一些实施方式中，R6或R7中至少一个选自_NR2°R21，其中俨选自取代和未取代的杂环基；-NR2°R21，其中R21选自取代和未取代的杂环基、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基) 氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基、取代和未取代的杂环基烷基以及取代和未取代的杂环氧基烷基。在一些这种实施方式中，R1选自H和F。在一些这种实施方式中，R2是H。 在一些这种实施方式中，R12和R13都是H。在一些这种实施方式中，R5是H，R8是H。在一些这种实施方式中，R3是H，R4是H。本发明也提供式II化合物或该化合物互变异构体的乳酸盐。在一些这种实施方式中，该盐包括单乳酸盐或双乳酸盐。式II化合物具有以下通式
R27式中L 是共价键、-(CH2) m_、-CHR30-或-N (R31)-；X 是 CH 或 N ；W 是 CH、0 或 N ；Rai选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氨基、取代或未取代的二烷基氨基、-0H、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的二烷基氨基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基；如果W是0，则R26不存在，R27不存在或选自-N02、-OH、F、Cl、Br、I、-NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氨基、取代或未取代的二烷基氨基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的二烷基氨基烷基以及取代或未取代的烷氧基；R28选自F、Cl、Br、I、_0H、-NH2和取代或未取代的烷基；R29、R30和R31独立地选自H、F、Cl、Br、I、取代和未取代的烷基、_0H、烷氧基、取代和未取代的芳氧基、-NH2、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的二芳基氨基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基、_C( = 0)H、-C( = 0)-烷基、-C( = 0)-芳基、-C( = 0)0-烷基、-C( = 0)0-芳基、-C( = 0)ΝΗ2、-C( = 0)ΝΗ(烷基)、-C( = 0)NH(芳基)、-C( = 0)N(烷基)2、-C( = 0)N(芳基)2、-C( = 0)N(烷基)(芳基)、-C( = 0)-杂环基、-C( = 0)-0-杂环基、-C( = 0)ΝΗ(杂环基)、-C( = 0)_N(杂环基)2、-C ( = 0) -N (烷基)(杂环基)、-C ( = 0) -N (芳基)(杂环基)、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基以及取代和未取代的杂环氧基烷基；η 是 0、1 或 2;和m 是 1、2、3 或 4。在一个实施方式中，式II化合物或其互变异构体的乳酸盐在22°C下在水中的溶解度约为5mg/mL 400mg/mL。在一些实施方式中，式II化合物的盐或其互变异构体在水中的溶解度约为lOOmg/mL 400mg/mL。在其它实施方式中，式II化合物或互变异构体的盐在水中的溶解度约为200mg/mL 400mg/mL。在一些实施方式中，式II化合物或其互变异构体的盐在水中的溶解度大于30mg/mL。在其它实施方式中，式II化合物或其互变异构体的盐在水中的溶解度约为150mg/mL 250mg/mL。在另一实施方式中，式II化合物或其互变异构体的盐能够在PH约小于7，如pH 1-7、pH3-7或pH 4-7的水性介质中溶解。在一些实施方式中，式II化合物或其互变异构体的乳酸盐是DL-乳酸盐。在其它实施方式中，式II化合物的乳酸盐是L-乳酸盐。在又一实施方式中，式II化合物的乳酸盐是D-乳酸盐。在式II化合物的乳酸盐的一些实施方式中，R28是F，R29是H。在一些这种实施方式中，η是1。在式II化合物的乳酸盐的一些实施方式中，η是1。在一些实施方式中，本发明提供制备式I或式II化合物化合物或其互变异构体的乳酸盐的方法。这种方法一般包括(a)将式I或式II化合物或其互变异构体的游离碱悬浮于溶剂或溶剂混合物中；(b)将乳酸、乙酸与式I或式II化合物或其互变异构体接触，产生混合物；(c)加热该混合物；(d)冷却该混合物；(e)分离盐。在制备式I或式II化合物或其互变异构体的乳酸盐的一些方法中，冷却该混合物，使盐从溶液中沉淀析出。在制备式I或式II化合物的乳酸盐的一些方法中，加热并回流该混合物，然后冷却。在制备式I或式II化合物的乳酸盐的一些方法中，溶剂是质子性溶剂。在用于制备式I或式II化合物的乳酸盐的方法的一些实施方式中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、2-丁醇、丙酮、丁酮、二噁烷、水、四氢呋喃、或其组合。在用于制备式I或式II化合物化合物或其互变异构体的乳酸盐的方法的优选实施方式中，所述分离步骤包括过滤混合物。本发明还提供含有式I化合物或其互变异构体的乳酸盐或式II化合物或其互变异构体的乳酸盐的片剂的组合物。本发明还提供药物制剂和药品。所述制剂和药品包括与药学上可接受的载体混合的式I或式II的乳酸盐。本发明也提供治疗需要血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的患者的方法。 所述方法包括将有效量的乳酸盐或包括该该乳酸盐药物制剂或药品给予需要它的患者。从以下详述中可明白本发明的其它目的、特征和优点。
图1显示4-氨基-5-氟-3-[6-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑_2_基]喹啉-2 (IH)-酮能抑制包括KMS11、0PM-2和的多发性骨髓瘤细胞系的增殖。图2的Western印迹显示0. 5 μ M 4-氨基_5_氟甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮能在KMSll细胞中抑制FGFR3磷酸化。
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图 3A、;3B 和 3C 的 Western 印迹显示 0. 5 μ M 4_ 氨基 _5_ 氟 _3_ [6- (4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮能在KMSl 1细胞中抑制ERK磷酸化(图 3Α)，0. 1 μ M能在0ΡΜ-2细胞中抑制ERK磷酸化(图，而在细胞中高达5 μ M对ERK 磷酸化无影响(图3C)。图4显示当KMSll细胞与各种浓度的4_氨基_5_氟-3- - -甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮一起孵育时的凋亡，用膜联蛋白VPE染色测定。图5显示当各种浓度的4-氨基-5-氟-3-[6-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮与KMSll细胞一起孵育72小时时，对KMSll细胞的细胞周期影响很小，但诱导凋亡。图6显示当0PM-2细胞与各种浓度的4_氨基_5_氟-3- - -甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮一起孵育时的凋亡，用膜联蛋白VPE染色测定。图7显示当各种浓度的4-氨基-5-氟-3-[6-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮与0PM-2细胞一起孵育72小时时，对0PM-2细胞的细胞周期影响很小，但诱导凋亡。图8显示各种浓度的4-氨基-5-氟-3-[6-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮与细胞一起孵育时，对119 细胞的细胞周期影响很小或无影响。图9显示当小鼠成髓细胞M-NFS-60与4_氨基_5_氟-3- - -甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮一起孵育时，该细胞系的M-CSF介导的增殖被抑制(EC5tl为220nM)。图10显示4-氨基-5-氟-3-[6-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑_2_基]喹啉-2(1!1)-酮能抑制表达？6 1 3的B9细胞的活力，但不抑制亲代白介素-6(IL6)刺激的细胞。数值代表四次独立试验的平均值+/_标准差。图11显示各种人骨髓瘤细胞系的凋亡，用膜联蛋白V结合和碘化丙锭排斥的流式细胞术测定。KMS11、KMS18、0PM2、H929和82 细胞与介质一起孵育(无阴影柱)； 与100nM(阴影柱)4-氨基-5-氟-3-[644-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基] 喹啉-2(1Η)-酮一起孵育；以及与500ηΜ(斜线柱)4-氨基-5-氟-3-[644-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮一起孵育。数值代表四次独立试验的平均值+/_标准差。图12六-120显示4-氨基-5-氟-3_[644-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑_2_基] 喹啉-2 (IH)-酮抑制FGF-介导的ERK1/2磷酸化，并在表达FGFR3的原代多发性骨髓瘤细胞中诱导细胞毒性。图12Α是用FGFR3抗体(空白的(open))或兔预免疫血清(填充的(filled))染色，然后用山羊抗兔FITC染色的细胞经流式细胞术测定获得的图。用 CD138标记鉴定骨髓瘤细胞。图12B是在不存在(填充的)或存在aFGF(-)的条件下孵育的，或者与500nM 4-氨基-5-氟-3-[644-甲基哌嗪-1-基)_1Η_苯并咪唑_2_基] 喹啉-2 (IH)-酮预孵育2小时然后用aFGF刺激的原代骨髓瘤细胞经流式细胞术测定获得的图。用流式细胞术评价ERK1/2磷酸化。图12C和12D是在存在DMSO(图12C)或500nM4-氨基-5-氟-3-[6-甲基哌嗪-1-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]喹啉_2(1Η)_酮(图 12D)的生长培养基中培养的原代骨髓瘤细胞经流式细胞术测定获得的图。7天后收获细胞，用膜联蛋白V-FITC染色，用流式细胞术分析。通过⑶38+7⑶45_标记来鉴定骨髓瘤细胞。⑶38+7⑶457膜联蛋白V+细胞的总百分数见右上象限。图13Α和13Β显示4-氨基-5-氟-3-[6-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮在白介素-6 (IL6)、胰岛素生长因子(IGF-I)和骨髓瘤细胞 (BMSC)存在下抑制KMSll细胞的活力。图13Α中将KMSll细胞与DMSO —起培养(无阴影柱)；与100ηΜ(阴影柱(shaded bar))4_氨基_5_氟-3- - -甲基哌嗪基)_1Η_苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮一起培养；以及在存在或不存在50ng/mL IL6或50ng/ mL IGF-I的情况下与500nM (斜线柱(hatched bar)) 4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮一起培养。48小时后用MTT测定评价细胞活力。图1 中单独将BMSC或将BMSC和KMS 11与DMSO (无阴影柱)一起培养；与IOOnM (阴影柱)4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑_2_基]喹啉-2 (IH)-酮一起培养；以及与500nM (斜线柱)4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮一起培养。96小时后用MTT测定评价细胞活力。数值代表四份培养物的平均值+/_标准差。图14显示4-氨基-5-氟-3-[6-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑_2_基]喹啉-2 (IH)-酮抑制M-NFS-60的增殖，M-NFS-60是一种M-CSF生长驱动性小鼠成髓细胞系， 其EC5tl为220nM。将M-NSF-60细胞在存在M-CSF和不存在GM-CSF的情况下与连续稀释的 4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑_2_基]喹啉-2 (IH)-酮一起孵育。72小时后用Cell Titer-Glo 测定评价活细胞数。图15显示4-氨基-5-氟-3-[644-甲基哌嗪-1-基)_1Η_苯并咪唑_2_基] 喹啉-2(1Η)-酮抑制FGFR3磷酸化，证明其体内抗肿瘤效果。当肿瘤尺寸达到200mm3 时，将小鼠随机分组(8-10只/组)，通过经口管饲法仅给予介质或不同剂量的4-氨基-5-氟-3-[6- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮，进行21天。 图中显示了肿瘤体积(平均值+/_标准差)对治疗天数的函数。
具体实施例方式本发明提供了式I和式II的喹啉酮类化合物的新药学盐，用作受体酪氨酸激酶拈抗齐U，具体说是 FGFRl 禾口 FGFR3、PDGFR α 和 PDGFR β、巨噬细胞 CSFR-I、FLT-3、c-KIT 禾口 / 或VEGF-RTK功能的抑制剂。这些激酶也可包括IGFRl、EphA2、FGFR2和FGFR4。可将本文提供的盐制成药物制剂，用于治疗需要VEGF-RTK抑制剂的患者，尤其在特定实施方式中， 用以提供降低毛细血管增殖和治疗癌症的组合物和方法。药学上可接受的盐包括与无机酸、有机酸、碱性氨基酸或酸性氨基酸的盐。本发明中无机酸盐包括例如盐酸、氢硼酸、硝酸、硫酸和磷酸。本发明中有机酸盐包括例如 乳酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、延胡索酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。酸性氨基酸包括例如甘氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。在上述盐中优选某些盐，因为它们赋予式(I)化合物某些特性。因此，在一些实施方式中，所述盐是酒石酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、双盐酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、双甲磺酸盐、双乙酸盐和甲磺酸盐。这些盐所赋予的一些改进特性包括溶解性、吸湿性、结晶性、压实性 (compactibility)禾口形态。以下缩写和定义用于整个本申请缩写“bFGF”代表碱性成纤维细胞生长因子；缩写“bFGFR”，也称为FGFRl，代表与成纤维细胞生长因子FGF相互作用的受体酪
氨酸激酶；缩写“C-MET”，也称为“HGF受体”，代表met基因的细胞产物或肝细胞生长因子受体；与肝细胞生长因子(HGF)相互作用的受体酪氨酸激酶也称为Matter因子；缩写“CSF-1”代表集落刺激因子-1及其受体。巨噬细胞CSFR-I (Fms)是CSF-1 的受体； ECK ；
缩写“EGFR1”代表表皮生长因子受体1，与表皮生长因子“EGF”结合； 缩写“EphA2”代表肝配蛋白受体A2，也称为上皮细胞受体蛋白-酪氨酸激酶或
缩写“ERK”代表胞外调节激酶； 缩写“FACS”代表荧光激活细胞分选； 缩写“ras”代表胎牛血清；
缩写“Flk-1”代表胎肝酪氨酸激酶1，也称为激酶-插入域酪氨酸激酶或 KDR(人)，也称为血管内皮生长因子受体-2或VEGFR2 (KDR(人)，Flk-I (小鼠))；缩写“FLT-1”代表fms样酪氨酸激酶_1，也称为血管内皮生长因子受体_1或 VEGFRl ；缩写“FLT-3”代表fms样酪氨酸激酶-3，也称为干细胞酪氨酸激酶I (STK I)；缩写“FLT-4”代表fms样酪氨酸激酶_4，也称为VEGFR3 ；缩写“FGFR2”和“FGFR4”分别代表成纤维细胞生长因子受体2和成纤维细胞生长因子受体4。FGFR2和FGFR4是IV型受体酪氨酸激酶；缩写“FGFR3”代表在15_20%多发性骨髓瘤-类癌症中表达的酪氨酸激酶成纤维细胞生长因子受体3;缩写“G/’代表标准真核细胞周期的一期。在标准细胞周期中，G1期是S期之前和 M期之后的间隙，G2期是S期之后和M期之前的间隙；缩写‘缩写‘缩写‘缩写‘缩写( “VEGFR2”；缩写‘缩写‘缩写' 相互作用；缩写‘
iGM-CSF"代表粒细胞巨噬细胞集落刺激因子；
iIGFRl"代表胰岛素样生长因子受体-1。ITORl是II型受体酪氨酸激酶； iHEI^''代表人表皮生长因子受体2 ； iIIiT'代表白介素6;
‘KDR”代表激酶-插入域-包含受体，也称为血管内皮生长因子受体-2或
iMAPIT代表促分裂原活化蛋白激酶； iM-CSF"代表巨噬细胞集落刺激因子；
'PDGF”代表血小板衍生生长因子。PDGF与酪氨酸激酶PDGFR α和PDGFRi^ iRTIT代表受体酪氨酸激酶；
缩写“Tie-2”代表具有Ig和EGF同源结构域的酪氨酸激酶；缩写“VEGF”代表血管内皮生长因子；缩写“VEGF-RTK”代表血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶。通常，提到某种元素如氢或H，旨在包括该元素的所有同位素。例如，如果将R定义为包括氢或H，它也包括氘和氚。术语“未取代的烷基”指不含杂原子的烷基。因此，该术语包括直链烷基如甲基、 乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、i^一烷基、十二烷基等。该术语也包括直链烷基的支链异构体，包括但不限于以下例子-CH(CH3)2、-CH(CH3) (CH2CH3)、-CH(CH2 CH3) 2 > -C (CH3) 3、-C (CH2CH3) 3、-CH2CH (CH3) 2、-CH2CH (CH3) (CH2CH3)、-CH2CH (CH2CH3) 2、-CH2C (CH 3) 3、-CH2C (CH2CH3) 3、-CH (CH3) CH (CH3) (CH2CH3)、-CH2CH2CH (CH3) 2、-CH2CH2CH (CH3) (CH2CH3)、—C H2CH2CH (CH2CH3) 2、-CH2CH2C (CH3) 3、-CH2CH2C (CH2CH3) 3、-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2、-CH (CH3) CH (CH3) CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3) (CH2CH3)等。该术语也包括环烷基如环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、环庚基和环辛基以及用上述直链和支链烷基取代的这些环。该术语也包括多环烷基，例如但不限于金刚烷基、降冰片烷基(norbornyl)和双环[2. 2. 2]辛基以及用上述直链和支链烷基取代的这些环。因此，术语未取代的烷基包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。未取代的烷基可与母体化合物中的一个或多个碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子连接。未取代的烷基优选包括含有1-20碳原子的直链和支链烷基以及的环烷基。这种未取代的烷基最优选含有1-10个碳原子，而这些基团更优选含有1-5或1-6个碳原子。未取代的烷基最优选包括含有1-3个碳原子的直链和支链烷基，包括甲基、乙基、丙基和-CH(CH3)2。术语“取代的烷基”指上述未取代的烷基中与碳或氢的一个或多个键被与非氢和非碳原子的键取代，例如但不限于卤化物中的卤原子如F、Cl、Br和I ；诸如羟基、烷氧基、 芳氧基和酯基等基团中的氧原子；诸如硫醇基(thio group)、烷基和芳基硫醚基团、砜基、 磺酰基和亚砜基等基团中的硫原子；诸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、 二芳基胺、N-氧化物、亚胺和烯胺等基团中的氮原子；诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基等基团中的硅原子；以及各种其它基团中的其它杂原子。取代的烷基也包括与碳原子或氢原子的一个或多个键被与杂原子的键取代的基团，杂原子如羰基、羧基和酯基中的氧；诸如亚胺、肟、腙和腈等基团中的氮。取代的烷基优选包括与碳原子或氢原子的一个或多个键被与氟原子的一个或多个键取代的烷基等。 取代的烷基的一个例子是三氟甲基和含有三氟甲基的其它烷基。其它烷基包括与碳原子或氢原子的一个或多个键被与氧原子的键取代的烷基，以致该取代的烷基含有羟基、烷氧基、 芳氧基或杂环氧基。又一种烷基包括含有胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、(烷基) (芳基)胺基、二芳基胺基、杂环基胺基、(烷基)(杂环基)胺基、(芳基)(杂环基)胺基或二杂环基胺基的烷基。术语“未取代的芳基”指不含杂原子的芳基。因此，该术语包括但不限于诸如苯基、联苯基、蒽基、萘次甲基等基团。虽然术语“未取代的芳基”包括含有稠合环如萘的基团， 但它不包括环原子上连接有其它基团如烷基或卤基的芳基，在本文中认为芳基如甲苯基是取代的芳基，如下所述。在一些实施方式中，芳基含有6-14个碳原子。未取代的芳基优选苯基。然而，未取代的芳基可与母体化合物中的一个或多个碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子连接。
术语“取代的芳基”相对于未取代的芳基的含义与取代的烷基相对于未取代的烷基的含义相同。然而，取代的芳基也包括一个芳环碳与一个上述非碳或非氢原子连接的芳基，也包括芳基中一个或多个芳环碳与本文所定义取代的和/或未取代的烷基、烯基或炔基连接的芳基。这包括芳基中两个碳原子与烷基、烯基或炔基中的两个原子连接的连接方式，以确定稠合环系统(如二氢萘基或四氢萘基)。因此，术语“取代的芳基”包括但不限于甲苯基和羟基苯基等。术语“未取代的烯基”指直链和支链基团以及环状基团，如上述未取代的烷基中所述，除了至少在两个碳原子之间存在一个双键。例子包括但不限于乙烯基、-CH = C(H) (CH3)、-CH = C (CH3) 2、-C (CH3) = C (H) 2、-C (CH3) = C(H) (CH3)、-C (CH2CH3) = CH2、环己烯基、 环戊烯基、环己二烯基、丁间二烯基、戊二烯基和己二烯基等。在一些实施方式中，烯基含有 2-8个碳原子。术语“取代的烯基”相对于未取代的烯基的含义与取代的烷基相对于未取代的烷基的含义相同。取代的烯基包括非碳或非氢原子连接于与另一碳原子形成双键的碳原子上的烯基，和一个非碳或非氢原子连接于不与另一碳原子形成双键的碳原子上的烯基。术语“未取代的炔基”指直链和支链基团，如上述未取代的烷基中所述，除了在两个碳原子之间至少存在一个三键。例子包括但不限于-C = C(H)、-C ε C(CH3) ,-C ^ C (CH2CH3 )、-C (H2) C = C(H),-C (H) 2C = C (CH3)和-C (H) 2C = C (CH2CH3)等。在一些实施方式中，炔基含有2-8个碳原子。术语“取代的炔基”相对于未取代的炔基的含义与取代的烷基相对于未取代的烷基的含义相同。取代的炔基包括非碳或非氢原子连接于与另一碳原子形成三键的碳原子上的炔基，和非碳或非氢原子连接于不与另一碳原子形成三键的碳原子上的炔基。术语“未取代的芳烷基”指上述的未取代的烷基中，未取代的烷基的氢键或碳键被与芳基的键所取代，如上所述。例如，甲基(-CH3)是未取代的烷基。如果甲基的氢原子被与苯基的键所取代，如果甲基的碳原子与苯的碳连接，那么该化合物是未取代的芳烷基(即苄基)。因此，该术语包括但不限于诸如苄基、二苯基甲基和1-苯基乙基(-CH(C6H5) (CH3)) 等基团。术语“取代的芳烷基”相对于未取代的芳烷基的含义与取代的芳基相对于未取代的芳基的含义相同。然而，取代的芳烷基也包括基团中烷基部分的碳键或氢键被与非碳或非氢原子的键取代的基团。取代的芳烷基的例子包括但不限于-CH2C( = 0) (C6H5) 和-CH2 O-甲基苯基)等。术语“未取代的杂环基”指芳环和非芳环化合物，包括单环、双环和多环化合物，例如但不限于奎宁基，它含有3个或多个环原子，其中一个或多个是杂原子，例如但不限于 N、0和S。虽然术语“未取代的杂环基”包括稠合杂环如苯并咪唑基，但它不包括一个环原子上连接有其它基团如烷基或卤基的杂环基，诸如2-甲基苯并咪唑基等化合物是取代的杂环基。杂环基的例子包括但不限于含有1-4个氮原子的3-8元不饱和环，例如但不限于吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基、(如IH-四唑基、2H-四唑基等)；含有1-4个氮原子的3-8元饱和环，例如但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基；含有1-4个氮原子的稠合不饱和杂环基团，例如但不限于吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的3-8元不饱和环，例如但不限于噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)；含有1_2个氧原子和1-3个氮原子的3-8元饱和环，例如但不限于吗啉基；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基团，如苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基(如2H-1，4-苯并噁嗪基等)；含有1-3个硫原子和1-3个氮原子的3-8元不饱和环，例如但不限于噻唑基、 异噻唑基、噻二唑基(如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的3-8元饱和环，例如但不限于噻唑烷基 (thiazolodinyl)；含有1_2个硫原子的饱和和不饱和的3_8元环，例如但不限于噻吩基、 二氢二硫杂环己二烯基(dihydrodithiinyl)、二氢二亚硫酰基(dihydrodithionyl)、四氢噻吩、四氢噻喃；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环，例如但不限于苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻嗪基(如2H-1，4-苯并噻嗪基等)、二氢苯并噻嗪基(如 2H-3，4- 二氢苯并噻嗪基等)，含有氧原子的3-8元不饱和环，例如但不限于呋喃基；含有 1-2个氧原子的不饱和稠合杂环，如苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)(如，1,3-苯并间二氧杂环戊烯基等)；含有一个氧原子和1-2个硫原子的3-8元不饱和环，例如但不限于二氢氧硫杂环己二烯基(dihydrooxathiinyl)；含有1_2个氧原子和1_2个硫原子的 3-8元饱和环，如1，4_氧硫杂环己烷；含有1-2个硫原子的不饱和稠合环，如苯并噻吩基， 苯并二硫杂环己二烯基(benzodithiinyl)；以及含有氧原子和1_2个氧原子的不饱和稠合杂环，如苯并氧硫杂环己二烯基。杂环基也包括环中一个或多个S原子与一个或多个氧原子形成双键的上述基团(亚砜和砜)。例如，杂环基包括四氢噻吩、四氢噻吩氧化物和四氢噻吩1，1- 二氧化物。杂环基优选含有5或6个环原子。杂环基更优选包括吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、硫代吗啉、硫代吗啉(硫代吗啉的 S原子与一个或多个0原子连接)、吡咯、高哌嗪、噁唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、噁唑、奎宁环、噻唑、异噁唑、呋喃和四氢呋喃。术语“取代的杂环基”指上述未取代的杂环基中一个环原子与非氢原子连接，如上述取代的烷基和取代的芳基中所述。例子包括但不限于2-甲基苯并咪唑基、5-甲基苯并咪唑基、5-氯苯并噻唑基、1-甲基哌嗪基和2-氯吡啶基等。术语“未取代的杂环基烷基(heterocyclylalkyl) ”指上述未取代的烷基，其中未取代的烷基的氢键或碳键被与杂环基的键取代，如上所述。例如，甲基(-CH3)是未取代的烷基。如果甲基的氢原子被与杂环基的键取代，例如如果甲基的碳原子与吡啶的碳2(与吡啶的N连接的碳原子之一)或者吡啶的碳3或4连接，那么该化合物是未取代的杂环基烷基。术语“取代的杂环基烷基”相对于未取代的杂环基烷基的含义与取代的芳烷基相对于未取代的芳烷基的含义相同。然而，取代的杂环基烷基也包括非氢原子连接于杂环基烷基的杂环基中的杂原子，例如但不限于哌啶基烷基的哌啶环中的氮原子的基团。术语“未取代的烷基氨基烷基”指上述未取代的烷基中碳键或氢键被与氢原子和未取代的烷基连接的氮原子的键取代，如上所述。例如，甲基(-CH3)是未取代的烷基。如果甲基的氢原子被与氢原子和乙基连接的氮原子上的键取代，那么得到的化合物-CH2-N(H) (CH2CH3)是未取代的烷基氨基烷基。术语“取代的烷基氨基烷基”指上述未取代的烷基氨基烷基中一个或两个烷基中与碳原子或氢原子的一个或多个键被与非碳或非氢原子的键所取代，如上述关于取代的烷基中所述，但是所有烷基氨基烷基的氮原子上的键本身不能证明(qualify)所有烷基氨基烷基是被取代的。然而，取代的烷基氨基烷基包括连接到该基团氮原子上的氢被非碳和非氢原子取代的基团。术语“未取代的二烷基氨基烷基”是指如上面定义的未取代的烷基，其中碳键或氢键被与氮原子的键取代，所述氮原子连接到其它两个相同或不同的如上定义的未取代的烷基。术语“取代的二烷基氨基烷基”是指如上定义的未取代的二烷基氨基烷基，其中一个或多个连接到一个或多个烷基中碳或氢原子的键被与非碳或非氢原子的键取代，如对取代的烷基的描述。所有二烷基氨基烷基中氮原子上的键自身不能证明所有的二烷基氨基烷基是被取代的。术语“未取代的杂环氧基烷基(heterocyclyloxyalkyl) ”指上文定义的未取代的烷基，其中的碳键或氢键被与氧原子的键取代，所述氧原子连接到上文定义的未取代的杂环基。术语“取代的杂环氧基烷基”指上文定义的未取代的杂环氧基烷基，其中与杂环氧基烷基的烷基部分的碳或氢的键被连接到上文在取代的烷基部分中所述的非碳和非氢原子，或者，其中所述杂环氧基烷基的杂环基是上文定义的取代的杂环基。术语“未取代的芳基氨基烷基”是指如上定义的未取代的烷基，其中碳键或氢键被与氮原子的键取代，所述氮原子连接到至少一个上述的未取代芳基。术语“取代的芳基氨基烷基”是指如上定义的未取代的芳基氨基烷基，但是，芳基氨基烷基的烷基是上述取代的烷基，或者芳基氨基烷基的芳基是取代的芳基，但与所有芳基氨基烷基中氮原子的键自身不能证明所有的芳基氨基烷基是被取代的。然而，取代的芳基氨基烷基的确包括其中与该基团的氮原子连接的氢被非碳和非氢原子取代的基团。术语“未取代的杂环基氨基烷基”是指如上定义的未取代的烷基，其中碳键或氢键被与氮原子的键取代，所述氮原子连接到至少一个上述的未取代杂环基。术语“取代的杂环基氨基烷基”是指如上定义的未取代的杂环基氨基烷基，其中， 杂环基是上述取代的杂环基和/或烷基是上述取代的烷基。与所有杂环基氨基烷基中氮原子的键自身不能证明所有的杂环基氨基烷基是被取代的。然而，取代的杂环基氨基烷基的确包括其中与该基团的氮原子连接的氢被非碳和非氢原子取代的基团。术语“未取代的烷基氨基烷氧基”是指如上定义的未取代的烷基，其中碳键或氢键被与氧原子的键取代，所述氧原子连接母体化合物，且其中所述未取代的烷基的另一个碳或氢键连接到氮原子，所述氮原子连接到氢原子和如上定义的未取代的烷基。术语“取代的烷基氨基烷氧基”是指如上定义的未取代的烷基氨基烷氧基，其中， 与连接在母体化合物的氧原子连接的烷基的碳或氢原子的键被一个或多个与非碳和非氢原子的键取代，如以上对取代的烷基的描述，和/或如果连接到氨基的氢连接到非碳和非氢原子和/或如果连接到胺的氮的烷基连接到非碳和非氢原子，如以上对取代的烷基的描述。所有烷基氨基烷氧基基团中出现的胺和烷氧基官能团(functionality)自身不能证明所有这种基团是取代的烷基氨基烷氧基。术语“未取代的二烷基氨基烷氧基”是指如上定义的未取代的烷基，其中的碳或
20氢键被与氧原子的键取代，所述氧原子连接到母体化合物，且其中未取代的烷基的另一个碳或氢键连接到氮原子，所述氮原子连接两个其它的相同或不同的如上定义的未取代的烷基。术语“取代的二烷基氨基烷氧基”是指如上定义的未取代的二烷基氨基烷氧基，其中与连接在母体化合物的氧原子上的烷基的碳或氢原子的键被一个或多个与非碳和非氢原子的键取代，如以上对取代的烷基的描述，和/或如果连接到胺的氮的一个或多个烷基连接到非碳和非氢原子，如以上对取代的烷基的描述。所有二烷基氨基烷氧基基团中出现的胺和烷氧基官能团自身不能证明所有这种基团是取代的二烷基氨基烷氧基。术语“未取代的杂环氧基”指羟基(-0H)，其中与氢原子的键被与上文定义的其它未取代的杂环基的环原子的键取代。术语“取代的杂环氧基”指羟基(-0H)，其中与氢原子的键被与上文定义的其它取代的杂环基的环原子的键取代。用于羟基、胺基和巯基的术语“保护”是指用精通此领域的技术人员已知的保护基保护这些官能团使其不参与不希望发生的反应的形式，所述保护基列于，例如《有机合成中的保护基团》(Proective Groups in Organic Synthesis), Greene, Τ. W. ；Wuts, P. G. Μ., John Wiley & Sons,New York，NY，(第三版，1999)，可以其中所述的方法加入或除去。被保护的羟基的例子包括但不限于甲硅烷醚，如将羟基和一种试剂反应所得到的那些，所述试剂如，但不限于叔丁基二甲基-氯硅烷、三甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、三乙基氯硅烷； 取代的甲基和乙基醚，例如但不限于甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、苄氧基甲基醚、叔丁氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、四氢吡喃基醚、1-乙氧基乙基醚、烯丙基醚、苄基醚； 酯，例如但不限于苯甲酰甲酸酯、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯和三氟乙酸酯。保护胺基的例子包括但不限于酰胺如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺；酰亚胺如邻苯二甲酰亚胺和二硫琥珀酰亚胺等。保护巯基的例子包括但不限于硫醚如S-苄基硫醚和S-4-吡啶甲基硫醚；取代的S-甲基衍生物如半硫代、二硫代和氨基硫代缩醛等。可通过将式I或式II化合物的碱溶解于合适的有机溶剂或溶剂和一当量、两当量或多当量的乳酸、乙酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、盐酸或甲磺酸的混合物中，来制备式I 和式II化合物的乳酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐和柠檬酸盐。加热混合物，通常回流，然后冷却。一般用过滤或蒸干回收形成的盐。合适的有机溶剂包括但不限于低级醇和醚，优选甲醇、乙醇、乙醚及其组合。可用本领域已知方法将该盐制成许多已知剂型或递送系统中的任意一种，例如用于口服、胃肠道外、透皮或局部应用。在一些实施方式中，该盐是晶体，在一些实施方式中，该晶体是片状或针状。可将该盐压制成片剂。本发明盐优选用于制备式I或式II化合物的水性制剂。总的来说，本发明盐相对于式 I或式II化合物的游离碱或酸来说，水溶性提高。例如，4-氨基-5-氟甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮乳酸盐在蒸馏水中的溶解度约为330mg/
mLo本发明涉及式I化合物或该化合物互变异构体的药学上可接受的盐。在一些这种实施方式中，该盐选自乳酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐或马来酸盐。在一些这种实施方式中，该盐选自乳酸盐、苹果酸盐、 甲磺酸盐、乙酸盐或酒石酸盐。在一些这种实施方式中，该盐选自乳酸盐、双乳酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、双甲磺酸盐、双乙酸盐或酒石酸盐。在其它实施方式中，该盐选自乳酸盐、苹果酸盐或甲磺酸盐。式I化合物具有下式
R6其中，R1、R2、R3禾Π R4可以相同或不同，独立地选自H、Cl、Br、F、 I、-CN、-NO2、-OH、-ORi5、-NRlfiR17、取代和未取代的脒基、取代和未取代的胍基、取代和未取代的伯、仲和叔烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的杂环基烷基以及_C( = 0)R18 ；R5、R6、R7 和 R8 可以相同或不同，独立地选自 H、Cl、Br、F、I、_N02、_0H、-OR19、-NR2qR 21、-SH、-SR22、-S( = o)R23、-s( = O)2R24、-CN、取代和未取代的脒基、取代和未取代的胍基、取代和未取代的伯、仲和叔烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的 (烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的杂环基烷基、-C ( = 0)R25、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基以及取代和未取代的杂环氧基烷基；R9 是 H ；R12选自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基和取代和未取代的杂环基；R13选自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂环基、-0H、烷氧基、芳氧基、-NH2、取代和未取代的杂环基烷基、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的芳基氨基、取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的二芳基氨基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基、_C( = 0)H、-C( = 0)-烷基、-C (= 0)-芳基、-C( = 0)0-烷基、-C( = 0)0-芳基、-C( = 0)NH2、-C( = 0)ΝΗ(烷基)、-C(= 0)朋(芳基)、-((=0川(烷基)2、-(( = 0川(芳基)2、-(( = 0川(烷基)(芳基)、-((= 0)-杂环基、-C( = 0)-0-杂环基、-C( = 0)ΝΗ(杂环基)、-C( = 0)_N(杂环基)2、_C(=0)_N(烷基)(杂环基)、_C( = 0)_N(芳基)(杂环基)、取代和未取代的杂环基氨基烷基、 取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基以及取代和未取代的杂环氧基烷基；R14 ^ H ；R15和R1可以相同或不同，独立地选自取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环基烷基、"C( = 0)H、-C( = 0)-烷基、-C( = 0)-芳基、_C( = 0)NH2、-C( = 0)ΝΗ(烷基)、-C( = 0)NH(芳基)、-C( = 0)N(烷基)2、-C( = 0)N(芳基)2、-C( = 0)N(烷基)(芳基)、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的二杂环基氨基烷基、取代和未取代的(杂环基)(烷基) 氨基烷基、取代和未取代的(杂环基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基以及取代和未取代的杂环氧基烷基；R16和R2tl可以相同或不同，独立地选自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基以及取代和未取代的杂环基；R17和R21可以相同或不同，独立地选自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂环基、-((=0)!1、-(( = 0)-烷基、-((=0)-芳基、-((=0)冊2、-((= 0)ΝΗ(烷基)、-C( = 0)ΝΗ(芳基)、-C( = 0)N(烷基)2、-C( = 0)N(芳基)2、_C( = 0)N(烷基)(芳基)、_C( = 0)0-烷基、_C( = 0)0-芳基、取代和未取代的杂环基烷基、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基) 氨基烷基、-C ( = 0)-杂环基、_C( = 0)-0-杂环基、-C ( = 0)ΝΗ(杂环基)、-C( = 0)_N(杂环基)2、-C ( = 0) -N (烷基)(杂环基)、-C ( = 0) -N (芳基)(杂环基)、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基和取代和未取代的杂环氧基烷基；R18、R23、Rm和妒5可以相同或不同，独立地选自H、-NH2, -NH(烷基)、-NH(芳基)、_N(烷基)2、-N(芳基)2、-N(烷基)(芳基)、_NH(杂环基)、-N(杂环基)(烷基)、_N(杂环基)(芳基)、_N(杂环基)2、取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基、-0H、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的杂环基、-ΝΗ0Η、-N(烷基)OH、-N(芳基)OH、-N(烷基)0-烷基、-N(芳基)0-烷基、-N(烷基)0-芳基以及-N(芳基)0-芳基； 和妒2选自取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基以及取代和未取代的杂环基。在式I化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐的一些实施方式中，R5、R6、R7 或R8中至少一个选自取代和未取代的脒基、取代和未取代的胍基、取代和未取代的饱和杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、 取代和未取代的杂环基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的羟基烷基、 取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基以及取代和未取代的杂环氧基烷基；-0R19，其中R19选自取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环基烷基、-C( = 0)H、-C( = 0)-芳基、-C( = 0)ΝΗ2、-C( = 0)NH(烷基)、-C( = 0)NH(芳基)、-C( = 0)N(烷基)2、-C( = 0)N(芳基)2、-C( = 0)N(烷基)(芳基)、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的二杂环基氨基烷基、取代和未取代的(杂环基)(烷基)氨基烷基、取代和未取代的(杂环基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基以及取代和未取代的杂环氧基烷基；-NfR21，其中俨选自取代和未取代的杂环基；_NR2°R21，其中R21选自取代和未取代的杂环基、-C ( = 0)H、-C( = 0)-芳基、-C ( = 0)NH2、-C( = 0)ΝΗ(烷基)、-C(= 0)朋(芳基)、-((=0川(烷基)2、-(( = 0川(芳基)2、-(( = 0川(烷基)(芳基)、-((= 0)0-烷基、-C( = 0)0-芳基、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、 取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、 取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基、取代和未取代的杂环基烷基以及取代和未取代的杂环氧基烷基；和_C( = 0)R25，其中Rm选自 H、-NH2, -NH(烷基)、-NH(芳基)、-N(烷基)2、_N(芳基)2、-N(烷基)(芳基)、-NH(杂环基)、_N(杂环基)(烷基)、_N(杂环基)(芳基)、_N(杂环基)2、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳氧基以及取代和未取代的杂环基。在一个实施方式中，本发明涉及4-氨基-5-氟-3- [6- (4_甲基哌嗪基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮的药学上可接受的盐。在一些这种实施方式中，该盐选自酒石酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、乙酸盐、双乙酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、双甲磺酸盐和双盐酸盐。在一些这种实施方式中，该盐选自酒石酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、双乳酸盐、双乙酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、双甲磺酸盐和双盐酸盐。在一些特定实施方式中，结构I的化合物是4-氨基-5-氟-3_[644-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮或其互变异构体的乳酸盐。在式I化合物或其互变异构体的一些实施方式中，R1选自F、Cl、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷氧基、取代和未取代的芳基氨基烷氧基、取代和未取代的二烷基氨基烷氧基、取代和未取代的二芳基氨基烷氧基以及取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷氧基。在式I化合物或其互变异构体的其它一些实施方式中，R5、R6、R7和R8中至少一个是取代或未取代的杂环基。在式I化合物或其互变异构体的又一实施方式中，R5、R6、R7和R8中至少一个是至少含有一个0或N原子的取代或未取代的杂环基。在式I化合物或其互变异构体的又一实施方式中，R5、R6、R7和R8中至少一个是取代或未取代的杂环基，且所述杂环基选自吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、硫代吗啉、高哌嗪、四氢噻吩、四氢呋喃和四氢吡喃。在式I化合物或其互变异构体的又一实施方式中，R6或R7中至少一个是取代或未取代的杂环基。在式I化合物或其互变异构体的又一实施方式中，R6或R7中至少一个是至少含有一个0或N原子的取代或未取代的杂环基。在式I化合物或其互变异构体的又一实施方式中，R6或R7之一是取代或未取代的杂环基，且所述杂环基选自吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、硫代吗啉、高哌嗪、四氢噻吩、四氢呋喃和四氢吡喃。在式I化合物或其互变异构体的又一具体实施方式
中，R6或R7之一选自取代和未取代的吗啉基以及取代和未取代的哌嗪基。在式I化合物或其互变异构体的又一具体实施方式
中，R6或R7中至少一个，在一些实施方式中R6或R7之一选自-NR2°R21，其中R2q选自取代和未取代的杂环基；和-NR2°R21，其中R21选自取代和未取代的杂环基、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、 取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基、取代和未取代的杂环基烷基以及取代和未取代的杂环氧基烷基。在式I化合物或其互变异构体的又一实施方式中，R1选自H和F。在一些这种实施方式中，R1是F，在一些这种实施方式中，R2是H。在一个实施方式中，式I化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐在22°C下在水中的溶解度约为5mg/mL 400mg/mL。在一些实施方式中，该盐在水中的溶解度约为 100mg/mL 400mg/mL。在其它实施方式中，该盐在水中的溶解度约为200mg/mL 400mg/ mL。在一些实施方式中，式I化合物或其互变异构体的盐在水中的溶解度大于30mg/mL。在其它实施方式中，式I化合物或其互变异构体的盐在水中的溶解度约为150mg/mL 250mg/ mL。在另一实施方式中，式I化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐能够在pH约小于 7，如pH 1-7、pH 3-7或pH 4_7的水性介质中溶解。本发明也提供式II或该化合物互变异构体的药学上可接受的盐。在一些这种实施方式中，该盐选自乳酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐或马来酸盐。在一些这种实施方式中，该盐选自乳酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐或酒石酸盐。在其它实施方式中，该盐选自乳酸盐、苹果酸盐或甲磺酸盐。式 II化合物具有下式
R27式中L 是共价键、-(CH2) m_、-CHR30-或-N (R31)-；
X 是 CH 或 N ；W 是 CH、0 或 N ；Rai选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氨基、取代或未取代的二烷基氨基、-0H、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的二烷基氨基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基；如果W是0，R26不存在；R27不存在或选自-N02、-OH、F、Cl、Br、I、-NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氨基、取代或未取代的二烷基氨基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的二烷基氨基烷基以及取代或未取代的烷氧基；R28选自H、F、Cl、Br、I,-OH, -NH2以及取代或未取代的烷基；R29、R30和R31独立地选自H、F、Cl、Br、I、取代和未取代的烷基、_0H、烷氧基、取代和未取代的芳氧基、-NH2、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的二芳基氨基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基、_C( = 0)H、-C( = 0)-烷基、-C( = 0)-芳基、-C( = 0)0-烷基、-C( = 0)0-芳基、-C( = 0)ΝΗ2、-C( = 0)ΝΗ(烷基)、-C( = 0)NH(芳基)、-C( = 0)N(烷基)2、-C( = 0)N(芳基)2、-C( = 0)N(烷基)(芳基)、-C( = 0)-杂环基、-C( = 0)-0-杂环基、-C( = 0)ΝΗ(杂环基)、-C( = 0)_N(杂环基)2、-C ( = 0) -N (烷基)(杂环基)、-C ( = 0) -N (芳基)(杂环基)、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的羟基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基和取代和未取代的杂环氧基烷基；η 是 0、1 或 2;和m 是 1、2、3 或 4。在式II化合物的药学上可接受的盐的一些实施方式中，该盐选自乳酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐或马来酸盐。在一些这种实施方式中，该盐选自乳酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐或酒石酸盐。在一些这种实施方式中，该盐选自乳酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、双乙酸盐或酒石酸盐。在式II化合物的药学上可接受的盐的一些实施方式中，所提供的盐是乳酸盐。在其它实施方式中，所提供的盐是酒石酸盐。在其它实施方式中，所提供的盐是苹果酸盐。在其它实施方式中，所提供的盐是双乙酸盐。在其它实施方式中，所提供的盐是酒石酸盐、甲磺酸盐、双盐酸盐、柠檬酸盐或双甲磺酸盐。在式II化合物的药学上可接受的盐的一些实施方式中，R28是F和R29是H。在一些这种实施方式中，η是1。在式II化合物的药学上可接受的盐的一些实施方式中，η是1。在一个实施方式中，式II化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐在水中的溶解度约为20mg/mL 100mg/mL。在一些实施方式中，式II化合物或其互变异构体的盐在水中的溶解度大于30mg/mL。在其它实施方式中，式I化合物或其互变异构体的盐在水中的溶解度约为150mg/mL 250mg/mL。在更优选的实施方式中，式II化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐能够在PH小于7的水性介质中溶解。
本发明还提供药物制剂和药品。这种制剂和药品包含与药学上可接受的载体混合的式I或式II的药学上可接受的盐。本发明也提供治疗需要血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶的抑制剂的患者的方法。这种方法包括将有效量的药学上可接受的盐或包含药学上可接受的盐的药物制剂或药品给予需要它的患者。本发明也涉及制备式I或式II化合物的药学上可接受的盐的方法。该方法包括(a)将式I或式II化合物或其互变异构体的游离碱悬浮于溶剂或溶剂混合物中；(b)将选自酒石酸、苹果酸、乳酸、乙酸、柠檬酸、盐酸或甲磺酸的酸与式I或式II 化合物或其互变异构体接触，产生混合物；(c)加热该混合物；(d)冷却该混合物；(e)分离盐。在制备式I或式II化合物的药学上可接受的盐的一些方法中，冷却该混合物，使盐从溶液中沉淀析出。在制备式I或式II化合物的药学上可接受的盐的一些方法中，加热并回流该混合物，然后冷却。在式I或式II化合物的药学上可接受的盐的制备方法的一些实施方式中，分离步骤包括过滤该混合物。在一些实施方式中，该酸是乳酸，可以是D型和L型乳酸的混合物或可以是D乳酸或L乳酸。在一些实施方式中，该盐的制备方法中所用溶剂是质子性溶剂。在本发明的其它实施方式中，该盐的制备方法中所用溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、 异丙醇、丁醇、2-丁醇、丙酮、丁酮、二噁烷、水、四氢呋喃及其组合。从简单的起始分子容易地合成式I和式II化合物，如以下实施例所述。通常可用以腈或羧酸基团和其它任选基团取代的苯制备式I和式II化合物。可从简单的起始分子合成式I和式II化合物及其类似物，如方案1-4所示和实施例中所述。如方案1所示，通常可用胺和羧酸基团取代的芳族化合物制备式I和式II化合物的4-羟基类似物。方案权利要求
1.4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑_2_基]喹啉-2 (IH)-酮或其互变异构体的苹果酸盐或甲磺酸盐。
2.如权利要求1所述的盐，其特征在于，所述盐包括单甲磺酸盐或双甲磺酸盐。
3.如权利要求1所述的盐，其特征在于，所述盐包括L-苹果酸盐。
4.如权利要求1所述的盐，其特征在于，所述盐包括半苹果酸盐。
5.如权利要求1所述的苹果酸盐或甲磺酸盐，其特征在于，所述盐是结晶。
6.如权利要求1所述的苹果酸盐或甲磺酸盐或包含所述苹果酸盐或甲磺酸盐的药物制剂在制备治疗需要血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的患者的药物中的用途。
7.如权利要求1所述的苹果酸盐或甲磺酸盐在制备在需要降低毛细血管增殖的患者中降低毛细血管增殖的药物中的用途。
8.如权利要求1所述的苹果酸盐或甲磺酸盐在制备治疗癌症的药物中的用途。
9.一种药物制剂，其包含权利要求1所述的苹果酸盐或甲磺酸盐和药学上可接受的载体。
10.一种制备权利要求1所述的苹果酸盐或甲磺酸盐的方法，所述方法包括(a)将4-氨基-5-氟-3-[644-甲基哌嗪-1-基)_1Η_苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮或其互变异构体悬浮于溶剂或溶剂混合物中；(b)使苹果酸或甲磺酸与4-氨基-5-氟-3-W- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮或其互变异构体相接触，产生混合物；(c)加热所述混合物；(d)冷却所述混合物；和(e)分离盐。
全文摘要
本发明总地涉及具有改进药物特性的喹啉酮类化合物的药学上可接受的盐，具体说，本发明涉及制备水溶性和其它所需物化特性有所改进的抑制特定蛋白激酶的喹啉酮类化合物的药学上可接受的盐。本发明提供了式I化合物或该化合物互变异构体的乳酸盐，其中式I具有以下结构，R1-R9和R12-R14的定义见说明书正文。
文档编号A61K31/4375GK102225926SQ20111009632
公开日2011年10月26日 申请日期2004年11月5日 优先权日2003年11月7日
发明者D·里克曼, E·哈伍德, J·周, S·朱, S·蔡, T·D·马查朱斯基, X·尚 申请人:诺华疫苗和诊断公司