专利名称：预防及/或治疗骨质流失的医药组合物的利记博彩app
技术领域：
本发明是关于一种医药组组合物，且特别关于一种预防及/或治疗骨质流失的医药组合物。
现有技术骨质疏松症可分为两大类一是因女性荷尔蒙缺乏所造成的“停经后骨质疏松症”，此病症好发于停经后的女性身上；而另一类发生的原因则是由于老化而产生的，我们称之为“老年型骨质疏松症”，此症不论男女只要活得够老，都可能会发生。从临床的研究报告中可发现，当更年期妇女的女性荷尔蒙分泌不足时，骨头流失的速率一年可高达百分之三至百分之五。骨头加速流失后，就会造成骨质疏松症，当骨头结构变的不良时，就可能在外力的作用下，造成骨折的发生。更年期后骨质疏松症有一些特定好发部位，人体的骨头可粗分为两大部份，一个是外层较坚硬致密的部份，我们称为硬骨；另外骨头中间较松软的部份也就是一般俗称骨髓的部位，我们称之为松骨，更年期后骨质疏松症好发的部位就是所谓松骨的部份。以人体来讲，不同部位骨头所含松骨和硬骨的比例都不相同，而更年期骨质疏松症好发于人体中松骨为主要构成成份的部位，其中最主要就是脊椎部位，所以容易造成腰椎的压迫性骨折；另外就是长骨的终端，即四肢骨的终端部位，亦容易造成手腕部的骨折。更年期后骨质疏松症的妇女，易造成骨折的类型就是此二种。停经后骨质疏松(postmenopausal osteoporosis)是老年妇女常患的一种代谢性骨病。临床的研究报告中可发现，当更年期妇女的女性荷尔蒙分泌不足时，骨头流失的速率一年可高达百分之三至百分之五，随着人类平均寿命的延长，停经后骨质疏松的发病率呈上升趋势。停经后妇女骨质疏松发病机转主要因停经所致女性贺尔蒙缺乏所导致熟知此的技术人员骨质大量流失(每年约下降3 6%甚至更高)。因正常时动情激素能刺激“造骨细胞”(osteoblast)产生细胞介质，一方面抑制“破骨细胞”(osteoclast)的活性，令一方面刺激“造骨细胞”以使骨质维持平衡状态。一旦缺乏女性激素，则骨质大量流失，钙离子从骨中大量释出，压抑了副甲状腺浓度，引致活性维生素D合成减少，故减低了钙离子在胃肠道熟知此的技术人员吸收，导致钙离子“负平衡”，加速骨质疏松症的发生。台湾已渐渐步入高龄化社会，由此联想，将有更多人发生骨质疏松症。停经后骨质疏松(postmenopausal osteoporosis)是老年妇女常患的一种代谢性骨病。随着国人平均寿命的延长，停经后骨质疏松的发病率呈上升趋势。现代医学对停经后骨质疏松的治疗方法主要是雌激素替代疗法，但长期使用有一定副作用(Colditz GA, Hankinson SE, Hunter DJ. The use of estrogen and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women. N Eng J Med，1995，332 :1589-1593 ；Grady D，Gebretsadik T，Kelikowske K. Hormonereplacement therapy and endometrial cancer risk :ameta-analysis. ObstetGynecol, 1995,85 :304-313)，因此，目前亟需一种可用来预防及 / 或治疗骨质流失的医药组合物。
发明内容
本发明的目的为提供一种医药组合物，可用来预防及治疗老人或停经妇女的骨质流失。为达成上述目的，本发明提供一种预防及/或治疗骨质流失的医药组合物，包括有效量的甘草、黑豆、蛇床子及鹿角，其中各成份的重量比为甘草黑豆蛇床子鹿角= 1-10 2-10 1-10 1-10。为达成上述目的，本发明另提供一种预防及/或治疗骨质流失的医药组合物，包括有效量的欧前胡素(imperatorin)，以及药学上可接受的载体或赋形剂。为达成上述目的，本发明另提供一种预防及/或治疗骨质流失的医药组合物，包括有效量的香柠檬烯(bergapten)，以及药学上可接受的载体或赋形剂。图式简单说明第1图显示本发明医药组合物对大鼠体重的影响。第2图显示服用本发明医药组合物大鼠熟知此的技术人员骨组织切片。第3A-3B图显示本发明医药组合物中各成份对细胞增殖的影响。第4图显示医药组合物中各成份对骨细胞碱性磷酸酶(ALP)活性的影响。第5A-5B图显示医药组合物中各成份对骨细胞矿化的影响。第6A图显示医药组合物中各成份对破骨细胞分化的影响。第6B图显示医药组合物中各成份对破骨细胞再吸收作用的影响。第7A图显示欧前胡素及香柠檬烯对骨细胞存活的影响。第7B图显示欧前胡素及香柠檬烯对骨细胞增殖的影响。第8A图显示欧前胡素及香柠檬烯对骨细胞ALP活性的影响。第8B图显示欧前胡素及香柠檬烯对骨细胞分泌胶原蛋白(collagen)的影响。第8C-8D图显示欧前胡素及香柠檬烯对骨细胞矿化的影响。第9A-9B图显示欧前胡素及香柠檬烯对骨形态发生蛋白(bonemorphogenetic protein, BMP-2)基因的表达。第9C图显示欧前胡素、香柠檬烯及BMP拮抗剂(noggin)对骨细胞ALP活性的影响。第10A图显示欧前胡素对SMADs、p38及EI3K蛋白磷酸化的影响。第10B图显示香柠檬烯对SMADs、p38及EI3K蛋白磷酸化的影响。第1IA-IIB 图显示 p38 抑制剂(SB203580)及 ERK 抑制剂(PD98059)对 p38 及 EPK
蛋白磷酸化的影响。第IlC图显示p38抑制剂(SB203580)及ERK抑制剂(PD98059)对骨细胞ALP活
性的影响。第IlD图显示p38突变株(DN_p38)及ERK突变株(DN-ERK)对骨细胞ALP活性的影响。第12图显示欧前胡素及香柠檬烯进行动物实验。
为了让本发明熟知此的技术人员上述和其它目的、特征和优点能更明显易懂，下文特别列举优选实施例，并配合所附附图
，作详细说明如下实施方式本发明是提供一种预防及/或治疗骨质流失的医药组合物。在一种实施例中， 本发明的医药组合物包括甘草、黑豆、蛇床子、鹿角等，其中各成份的重量比为甘草黑豆蛇床子鹿角=1-10 2-10 1-10 1-10，优选为 2-4 4-6 1-3 1-3。且本发明的医药组合物中亦包含蛇床子素(osthol)、欧前胡素(imperatorin)及香柠檬烯 (bergapten)0本发明医药组合物的利记博彩app为特殊的加工制程，首先，将甘草加热以萃取液萃取，其中使用的萃取液可为水、乙醇等。再将黑豆和蛇床子以乙醇浸泡约2-40小时，优选约 10-20小时，再加热萃取。之后，将黑豆、蛇床子萃取液与甘草萃取液合并，彼此的体积比为甘草黑豆+蛇床子=1 2，经减压浓缩后得浓缩液10-100公升，将10-40公斤的鹿角粉加至浓缩液中后并干燥，将干燥物粉碎、造粒并制成剂型，即为本发明医药组合物。本发明的医药组合物可用于预防及/或治疗骨质流失，其中骨质流失包括骨质疏松症或骨质疏松性骨折。此医药组合物可增加个体的骨密度(BMD)、骨含量(BMC)及骨细胞碱性磷酸酶(ALP)活性。一般而言，本发明的医药组合物可增加5. 15%的骨密度、3. 77%的骨含量及30. 0%的骨细胞碱性磷酸酶(ALP)活性，在优选实施中可增加10. 30%的骨密度、 11. 32%的骨含量及68.0%的骨细胞碱性磷酸酶(ALP)活性。且此医药组合物亦可增加个体骨组织的最大应力(maximal load)、断裂力量(ultimate loading)、杨氏系数(young's modulus)及断裂强度(ultimate stress) 0 一般而言，本发明的医药组合物可增加3. 14% 的最大应力、5. 23%的断裂力量、7. 49%的杨氏系数及15. 65%的断裂强度，在优选实施中可增加10. 的最大应力、13. 15%的断裂力量、10. 07%的杨氏系数及37. 39%的断裂强度。本发明的医药组合物可依实际需要制作成各种不同形式的剂型，例如锭剂、胶囊、 颗粒、粉末、液剂、或丸剂等。在另一种实施例中，本发明的医药组合物包括有效量的欧前胡素(imperatorin) 以及药学上可接受的载体或赋形剂，其可为口服或注射剂型，注射剂型可为肌肉注射或皮下注射。此医药组合物可增加个体的骨密度、骨含量及骨细胞碱性磷酸酶活性，一般而言， 本发明的医药组合物可增加12. 22%的骨密度、28. 91%的骨含量及6.0%的骨细胞碱性磷酸酶活性，在优选实施中可增加90%的骨细胞碱性磷酸酶活性。在另一种实施例中，本发明的医药组合物包括有效量的香柠檬烯(bergapten)以及药学上可接受的载体或赋形剂，其可为口服或注射剂型，注射剂型可为肌肉注射或皮下注射。此医药组合物可增加个体的骨密度、骨含量及骨细胞碱性磷酸酶(ALP)活性，一般而言，本发明的医药组合物可增加12. 22%的骨密度、33. 73%的骨含量及5%的骨细胞碱性磷酸酶活性，在优选实施中可增加75%的骨细胞碱性磷酸酶(ALP)活性。本发明中所提及的个体为动物，包括人类或非人类的动物，如狗、猫、小鼠、大鼠、 牛、绵羊、猪、山羊、或非人熟知此的技术人员灵长类。在一种实施例中，哺乳类动物为人，在另一种实施例中，哺乳类动物为啮齿类动物，如小鼠或大鼠。以下通过实施例以更进一步说明本发明的特征及优点。实施例1.本发明医药组合物熟知此的技术人员制备本发明的医药组合物，由甘草(购自金保安贸易有限公司)30公斤、黑豆(购自迪泰贸易有限公司)60公斤、蛇床子(购自易承贸易有限公司)10公斤、鹿角(购自迪泰贸易有限公司)8公斤组成。首先，将甘草加热至100°C，以水萃取，取萃取液150公升。再将黑豆和蛇床子以30%的乙醇浸泡20小时，再加热至80°C萃取，与甘草萃取液合并，彼此的体积比为甘草黑豆+蛇床子=1 2，经减压浓缩得浓缩液30公升，于浓缩液中加入鹿角粉后于60°C下干燥48小时。干燥物粉碎后造粒并制成剂型。2.动物实验熟知此的技术人员步骤采用国科会国家实验动物繁殖及研究中心，Sprague-Dawley品种、8周龄的雌性大鼠，经饲养4周后，进行切除卵巢手术。随机分为⑴假手术组，(2)卵巢切除控制组和 (3)卵巢切除给予医药组合物治疗三组，将Sprague-Dawley大鼠用400mg/kg的三氯乙醛 (trichloroacetaldehyde)麻醉，无菌操作，经腰椎旁切口进入大鼠腹腔背侧，将去卵巢控制组及卵巢切除+股立补组的大鼠双侧卵巢完全切除，假手术组不切卵巢，止血缝合。术后摄食和饮水如前。隔天后医药治疗组开始经口灌服医药组合物，每公斤体重每天1. 2克，每天1次，假手术组和去卵巢组则灌服羧基甲基纤维素(Carboxymethyl cellulose,CMC)。给药剂量每周按体重校正1次，共喂养、给药6周，6周后处死全部大鼠。3.医药组合物对骨长度及重量的影响上述大鼠处死后，将二侧股骨(femur)及胫骨(tibia)取出储存于_80°C熟知此的技术人员冰箱，且将股骨及胫骨外的肌肉与结缔组织剃除，利用微量天平测量骨头的重量， 骨头长度则是利用微量表尺测量(士0. 05mm)，骨量(BMD)及骨密度(BMC)是以dual-energy X-ray absorptiometer (DEXA, XR-26 ；Norland, Fort Atkinson, WI)测量。且将股骨于 4% 福尔马林中固定二天后，置于4°C的EDTA(10% )脱钙二星期，利用酒精脱水后将股骨包埋 31 " ^ + ! 5mm ^j>t。禾Offl Mayer’ s hematoxylin-eosinImage-pro plus (3. Oed)软件定量二级海绵骨(secondary spongiosa)的骨量(bone volume)。参照第 1图，去卵巢组的体重比假手术组重，且服用本发明的医药组合物并不会抑制大鼠体重的增加。参照第2图，由骨组织切片中可发现本发明的医药组合物有防止骨质流失的作用。其它数据如表一所示。表一、医药组合物对骨组织的影响
权利要求
1.一种预防及/或治疗骨质流失的医药组合物，包括有效量的香柠檬烯；以及药学上可接受的载体或赋形剂。
2.根据权利要求1所述的预防及/或治疗骨质流失的医药组合物，其中该骨质流失包括骨质疏松症或骨质疏松性骨折。
3.根据权利要求2所述的预防及/或治疗骨质流失的医药组合物，其中该医药组合物增加80. 0%以上的骨细胞碱性磷酸酶活性。
4.根据权利要求3所述的预防及/或治疗骨质流失的医药组合物，其中该医药组合物增加骨细胞100.0%以上的胶原蛋白含量。
5.根据权利要求4所述的预防及/或治疗骨质流失的医药组合物，其中该医药组合物增加骨细胞105.0%以上的矿化能力。
6.根据权利要求5所述的预防及/或治疗骨质流失的医药组合物，其中该医药组合物增加12. 2%以上的骨密度。
7.根据权利要求6所述的预防及/或治疗骨质流失的医药组合物，其中该医药组合物增加33. 7%以上的骨含量。
8.根据权利要求7所述的预防及/或治疗骨质流失的医药组合物，其中该医药组合物包括口服或注射剂型。
全文摘要
本发明提供一种医药组合物，包括有效量的香柠檬烯；以及药学上可接受的载体或赋形剂，且该医药组合物可预防及/或治疗骨质流失。
文档编号A61P19/10GK102166204SQ201110066678
公开日2011年8月31日 申请日期2006年10月18日 优先权日2006年10月18日
发明者张金鸣, 符文美, 简美英, 陈兆祥 申请人:科达制药股份有限公司