专利名称：大体线性的泡腾口服芬太尼剂型和施用方法
大体线性的泡腾口服芬太尼剂型和施用方法本申请是申请日为2004年12月30日、申请号为200480039484. 5、发明名称为“大 体线性的泡腾口服芬太尼剂型和施用方法”的中国发明专利申请的分案申请。
背景技术：
芬太尼(CAS注册号437-38-7)N-苯基-N-[l-(2-苯基-乙基)-4-哌啶基]丙 酰胺及其盐，特别是它的柠檬酸盐(CAS注册号990-73-8)是阿片制剂(opiate)，是管制 物质，并且是极其有效的麻药镇痛剂。芬太尼和它的柠檬酸盐目前由多家公司以多种输送 方式上市。例如，柠檬酸芬太尼能够以注射剂和位于棒上的口服锭剂形式获得，后者的销 售商标为 ACTIQ0 FDA 出版物 Approved Drug Productsffith Therapeutic Equivalence Evaluations (以下称之作"黄皮书")中有三项专利涉及ACTIQ 美国专利号4，671，953， 4，863，737和5，785,989。还可以获得第二种形式的ACTIQ。这种形式可以是位于棒上的压 制片剂。与原始ACTIQ锭剂类似，据信，该第二种形式表现出与原始锭剂相同的崩解速度， Tmax，Cmax和AUC。因此，将对它们进行统一的讨论，除非另有说明，或者在上下文中专门指出。由 C印halon，Inc. , 145Brandy Wine Parkway West, Chester, PA 19380 出售的 ACTIQ的包装说明书信息，可以从Physician' s DeskReference, 57th ed. 2003中获得，第 1184页，从中可以了解到服用它的患者的痛苦的严重程度。根据它的标签，ACTIQ"的适应 症仅力用干控吿INkR梓等并H蕭等阿片制剂治某础的持续t牛癌t牛疼痛的恶t牛肿瘤患、 者的突破性癌性疼痛"(Id.，在原文中强调)。ACTIQ标签的文字被收作本文参考。在ACTIQ临床实验中，突破性癌性疼痛被定义为出现在癌症患者中的中度至重度 疼痛的瞬时发作，所述患者经历持续性的癌性疼痛，用维持剂量的鸦片制剂药物治疗进行 控制，包括至少60mg吗啡/天，50 μ g经皮芬太尼/小时或等止痛剂量的另一种鸦片制剂， 持续一周或更长时间。因此，接受ACTIQ的患者是具有突发不能忍受的疼痛的患者，尽管在 进行长期止痛治疗，仍然突发加剧。对这种突破性疼痛提供疼痛缓解无情地与患者的直接 生活质量相关。并且，对这些患者来说，提供突破性疼痛缓解可能是医学科学能够提供的唯 一的事情。与医学领域的很多事情一样，总是存在改进的余地。芬太尼是一种昂贵的药物，其 生产成本高达$100/克或以上。尽管成本不是高于一切的问题，但是药物治疗的成本是要 考虑的问题。能够减少芬太尼用量的制剂可以降低患者护理的总成本。更重要的是，减少这种有效的阿片制剂的剂量，同时仍然能实现对癌症患者的突 破性疼痛的有效控制，在患者的总体护理方面具有非常深远并且理想的后果。阿片制剂 mu-受体激动剂，包括芬太尼，会产生剂量依赖性呼吸抑制。即使在推荐的剂量下，也可能在 易受影响的个体中出现严重的或者致命的呼吸抑制。如同其它有效的阿片制剂，芬太尼已 与阿片制剂不耐受个体中严重的和致命的呼吸抑制病例相关。因此，用于治疗突破性癌症 患者发作的ACTIQ的初始剂量应当为200 μ g，并且每一位患者应当分别调整，以提供适当 的止痛作用，同时将副作用将到最低。同时，副作用，即使是不会威胁生命的副作用，也可能 是重要的。
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另外，芬太尼作为mu-阿片制剂激动剂可能产生药物依赖性和耐受性。药物依赖 性本身对于这些类型的癌症患者来说并不一定成为问题。不过，芬太尼还可用于治疗其它 类型的疼痛。在这样的治疗方案中，依赖性和耐受性可能是重要的问题。另外，癌症患者通 常接受繁重的药物治疗，可提供较低剂量的药物治疗的时间越长越好。于2001 年 3 月 13 日授予 CIMA LABS INC. , lOOOOValley ViewRoad, Eden Prairie,丽55344的美国专利6，200，604例举了两种芬太尼制剂，各自含有36 %的泡 腾剂和1. 57毫克的芬太尼盐。参见该专利的第5栏第60行至第6栏第30行的实施例 I。‘ 604号专利特别披露了泡腾剂作为穿透增强剂用于影响口服药物吸收的用途。还可 参见美国专利 6，759，059 和 6，680，071。还可参见 Brendenberg，S. , 2003New Concepts in Administration of Drugs in TabletsForm FormuIation and Evaluation of a Sublingual Tablets forRapid Absorption, and Presentation of an Individualized DoseAdministration System, Acta Universitiatis Upsaliensis. Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from theFaculty of Pharmacy,287,83pp. Uppsala ISBN 91-554-5600-6ο如果可以实现较低剂量的芬太尼而提供类似的疼痛缓解作用，患者用少得多的药 物以较低的成本可以获得相当的裨益，并且具有降低的副作用风险。因此，仍然希望改进芬 太尼的施用。发明概述本发明涉及可在口中崩解/溶解的剂型，制备所述剂型的方法，利用所述剂型治 疗疼痛的方法，以及用于生产药品的用途，其中，芬太尼，或它的一种或多种可药用盐(其 中，在本文中提到"芬太尼"时，应当认为包括所有可药用盐，除非上下文中指出了其它含 义)是经口施用的，与现有的非泡腾棒糖制剂(锭剂和压制片剂)相比，其剂量含有至少约 45%更少的芬太尼。尽管剂量较低，本发明的这些可在口中崩解的剂型的Cmax与包含多得 多例如大约两倍那么多药物的其它剂型的Cmax相当。在本文中，“相当的"表示本发明的 剂型的Cmax为具有约2倍那么多芬太尼的ACTIQ的至少大约75%。因此，如果400 μ g本 发明的片剂与400 μ gACTIQ棒糖比较，并且将这两者与800 μ g ACTIQ棒糖比较，则本发明 片剂的Cmax为800 μ g ACTIQ制剂的Cmax的至少大约75% -大约125%。400 μ g ACTIQ制 剂具有低得多的Cmax。对于基于游离形式芬太尼的重量的高达大约800 μ g的剂量来说也 是如此。注意，在该上下文(剂量)中〃大约〃表示士 10%。因此，大约100-大约SOOyg 是90-880yg。更优选的是，本发明上下文中的"相当的"还可以表示本发明剂型的Cmax为 的ACTIQ的Cmax的大约80-大约120%。这也可以被称作"高度相当的"。更优选的是， 本发明上下文中的"相当的"还可以表示本发明剂型的Cmax为具有大约2倍重量芬太尼的 ACTIQ的Cmax的大约5-大约115%。这也可以被称作"非常高度相当的"。本发明上下文中的"口服剂型"优选排除棒糖-样锭剂如ACTIQ ,取而代之包 括可在口中崩解溶解的片剂，胶囊，囊片，凝胶，乳膏和薄膜等。所述剂型优选是泡腾片剂。 另外，它们可以包括PH调节物质和崩解剂。一般，将所述剂型应用或者放置在口腔中的特 定部位，并且在它们崩解和/或溶解期间保持在那儿，通常大约10-30分钟时间。在本发明的另一个优选方面，提供了可在口中崩解的泡腾剂型，它是为了通过口 腔施用芬太尼和/或其可药用盐而设计的，如通过含服，齿龈施用或舌下施用途径，而不是被吞咽。该制剂优选不包括棒或其它这类使其容易抓在患者手中或一旦剂型在口腔中湿润 之后从口中取出的装置。另外，与相应的ACTIQ 产品相比，所述剂型包括至少大约45% 更少的芬太尼(基于它以游离碱材料的形式计算的重量)，更优选大约45% -大约55%更 少的芬太尼。然而，它们在Cmax方面是相当的，优选高度相当的，更优选非常高度相当的，以 及大体上相等效力的。因此，如果在ACTiq 制剂中提供1600 μ g的芬太尼的话，本发明相应的剂型将 包括大约880 μ g的芬太尼或更少。更优选的是，它将包括大约SOOyg的芬太尼。尽管药 物量显著减少，所测定的各种药物的至少一种或多种传统药物动力学特性，如Cmax，将是相 似的，如果不是更好的话。例如，与含有至少80%更多重量芬太尼的相应ACTIQ 产品相 比，根据本发明，制剂可以具有更短的Tmax(达到最大浓度所需要的时间)和/或相当(如 果不是更好的话)的Cmax(在施用之后在患者血液中观察到的最高浓度)。对于在预计的剂 量范围内的芬太尼含量增加的剂型，AUC或曲线下面积将大体上是线性的。在本发明的特别优选的方面，业已发现所生产的制剂在芬太尼的剂量(通过游离 碱的重量衡量)和Cmax之间具有大致线性的关系，特别是在大约IOO-SOOyg/剂量的剂量范 围内。“线性"应当被理解成表示，当作为一系列至少3个具有90-880 μ g芬太尼不同剂 量的剂型的一部分配制时，在90-880 μ g(更优选100-810 μ g)的剂量范围内，剂量标准化 Cmax没有显著差异，使用AN0VA，p在0.15范围内(ρ小于或等于0. 15)。这是确定本发明线 性的优选方法。换句话说，In(Cmax) vs. In(剂量)的斜率应当为1 士 15% (0.85-1.15)。正 如在本文讨论的研究中所注意到的，200，500和SlOyg的剂量根据本发明是"线性的"。 1080 μ g的剂量尽管远远好于现有技术，但是，与其它剂量相比在Cmax与剂量方面不是本文 所定义的"线性的"。在该剂量范围内，Cfflax与剂量之比为大约2. 0-大约4. 0皮克/mL/ μ g。即每mL血 清的芬太尼碱的皮克数或成比例量(如果在血液或其它液体中测定的话)相对于每μg剂 量进行标准化。本发明所说的"之间/_"包括端点。更优选的是，所述比例为大约2. 5-大 约3. 5，更优选为大约2. 7-大约3. 5皮克/mL/ μ g。该范围是根据合适临床实验中至少10 名患者计算的平均值。相比之下，实验业已确定了 ACTI Q提供的比例为大约1.4皮克/mL/ Ug0因此，对于含有相同量的芬太尼的剂型来说，本发明可以提供大约两倍的Cmax(如果不 是更多的话)，直至880 μ g的剂量，例如，大约800 μ g，采用本发明。在另一种实施方案中， 在大约100-大约SOOyg的芬太尼(游离碱)或成比例量的盐的范围内配制时，所述剂型 还将提供剂量和Cmax之间的线性关系。当然，对于单一剂量强度来说，这意味着该剂量的剂 量与Cmax之比将与通过仅仅在上述范围内改变相同的制剂以包括更多或更少的芬太尼产生 的系列具有线性关系。同样优选作为本发明一个方面的是芬太尼的泡腾剂型，它是为了含服，齿龈施用 或舌下施用而设计的，含有重量为880 μ g或更少的芬太尼(基于游离碱材料的重量)，并且 它的Tmax小于大约1. 5小时，最优选小于大约1小时。然而这些剂型将如上所述具有理想 的Cmax，为大约2. 0-大约4. 0皮克/mL/ μ g。还涉及施用所述剂型以治疗疼痛的方法。在本发明的特别优选的实施方案中，所述制剂包括泡腾剂，起着穿透增强剂的作 用，有或没有但优选含有附加的PH调节物质。最优选的是，所述pH调节物质是与用于生成 泡腾剂的成分，化合物或分子之一不同的物质。特别优选的剂型还包括崩解剂，它允许实现
6本文所述的剂量降低，线性和/或Cmax和剂量的比例。崩解剂的一种特别优选的例子是羟 乙酸淀粉。同样优选的是包括促进与上文所述崩解剂相同的性能的填料的剂型。最优选的 是，所述填料是甘露糖醇。在本发明的特别优选的实施方案中，提供了适合含服，齿龈施用或舌下施用的口 服剂型，含有至多1毫克，更优选100，200，300，400，600或800 μ g的芬太尼，重量是作为游 离碱的测定的，并且还包括至少一种泡腾剂对，至少一种PH调节物质和合适的赋形剂。优 选的是，所述制剂将能够提供1. 5小时或以下的Tmax和/或大约2. 0-大约4. 0皮克/mL/ μ g 的Cmax。换句话说，本发明剂型的Cmax与含有至少大约80%更多重量芬太尼的ACTIQ 制 剂的Cmax相当。在另一种优选实施方案中，所述剂型的Cmax为具有至少大约80%更多重量 芬太尼游离碱的ACTIQ 的大约25 %以内，优选大约20 %以内，更优选其大约15 %以内。在本发明的另一种特别优选的实施方案中，提供了适合含服，齿龈施用或舌下施 用的可在口中崩解的片剂，含有大约100，200，300，400，600或800 μ g的芬太尼(以游离碱 的形式测定)，至少一种泡腾剂对，和至少一种PH调节物质，以及合适的赋形剂，所述剂型 能够提供大约1. 5小时或以下的Tmax和/或大约2. 7-大约3. 5皮克/mL/ μ g的Cmax。在本发明的另一种实施方案中，本文前面所提到的任何制剂可以基本上由以下成 分组成芬太尼，优选用量为大约800 μ g或以下(S卩，至多880 μ g)，泡腾剂对，至少一种PH 调节物质和合适的赋形剂，其能够提供大约2. 0-大约4. 0皮克/mL/ μ g的Cmax，更优选为大 约2. 5-大约3. 5皮克/mL/ μ g，最优选为大约2. 7-大约3. 5皮克/mL/ μ g，并且比提供相 当Cmax的ACTIQ 剂型含有至少大约45%更少的芬太尼。在本文中，"基本上由...组成 /基本组成"表示排除了任何赋形剂或赋形剂的组合，或如何合适的话，任意量的任何赋形 剂或赋形剂的组合，以及任何PH调节物质或任意量的pH调节物质，所述赋形剂和pH调节 物质会改变本发明的基本和新的特征。因此，将排除会将Tmax增加到2. 5小时或以上的特 定的赋形剂或赋形剂的混合物。类似地，并且同样仅仅是用于举例目的，会将Cmax改变到不 期望水平的以特定量提供的赋形剂的组合将被排除在外。少量的交联PVP和/或乳糖一水 合物尽管一般是不希望，只要它不会显著改变本发明剂型的Tmax或Cmax，仍然可以使用。不 过，如果一起使用，并且分别以5%和20%的水平使用的话，它们可对上述特性带来不利改 变。因此，将排除组合的所述量的上述赋形剂。在本发明这一方面的特别优选的实施方案中，提供的剂型的基本组成为 90-880μ g的芬太尼(是以芬太尼游离碱计算的)或其盐，羟乙酸淀粉钠，甘露糖醇，至少一 种PH调节物质和至少一种泡腾剂对。优选的是，所述剂型的Tmax为大约1.5小时或以下， Cfflax与剂量之比为大约2. 0-大约4. 0皮克/mL/ μ g，与剂量呈线性的Cmax，和/或如本文所 限定的相当的Cmax，所述剂型适合含服，舌下施用或齿龈施用。更优选的是，以游离碱的形式 测定芬太尼的量为100-800 μ g。本发明的另一方面还涉及给经历疼痛的患者施用芬太尼的方法，一般包括但不局 限于背痛，下背部疼痛，关节痛，任何形式的关节炎疼痛，由于创伤或事故造成的疼痛，神 经性疼痛，手术或手术后疼痛，由癌症以外的疾病或病症导致的疼痛，癌性疼痛，以及特别 是由于癌症造成的突破性疼痛。优选的方法包括以下步骤给有此需要的患者施用本文所 披露的用于含服，齿龈施用或舌下施用的任何可在口中崩解的泡腾片剂，它包括剂量为大 约100-800yg(以游离碱的形式测定)的芬太尼，并且将所述剂型保持在患者口中足够长的时间，以使得所述剂量(或其治疗有意义和/或有效部分)从口腔转运入血流。优选的 是，对所述患者进行指导，训练或观察，以确保所述剂量不被吞下，而是在可行的程度内，芬 太尼通过口和口腔内的一个或多个表面进入体内。该方法还优选包括将所述剂型保持在口 中，大体上不在口腔内移动它的步骤。在另一个优选方面，所述剂量溶解/崩解或平均停留 时间为5-30分钟。一种这样的方法是治疗突破性癌性疼痛发作的方法，包括以下步骤提供大约 IOOyg起始剂量的的芬太尼(以芬太尼游离碱计算的)或其等同量的盐，在一种剂型中，其 包括泡腾剂对，用量为该剂型重量的大约5-大约85% ；pH调节物质，用量为该剂型重量的 大约0. 5-大约25%;和羟乙酸淀粉，用量为该剂型重量的0. 25-大约20%。所述剂型适合 输送所述芬太尼通过患者的口腔粘膜。“提供"被理解成包括将剂型从包装中取出或者有 人分发或分配所述剂型。所述方法还包括将所述剂型放入患者口中，位于面颊和上齿龈或 下齿龈之间，保持足以输送治疗有效量的所述芬太尼通过所述口腔粘膜的时间。可以用相 同的方法治疗其它类型的疼痛，包括任何类型的背痛，手术或手术后疼痛和神经性疼痛。出乎意料的是，可以生产可在口中崩解的片剂，这种片剂是为了在口腔中施用芬 太尼而设计的，它能提供1. 5小时或以下的Tmax，其中包含880 μ g的芬太尼或更少(以游离 碱测定的)，优选具有理想的Cmax。尽管有关ACTIQ锭剂的某些文献提示了其Tmax为约45分 钟，测试业已表明，这一时间更可能为两小时。出乎意料的是，可以生产可在口中崩解的剂型，它是为了通过含服，舌下施用或齿 龈施用途径在口腔中施用芬太尼而设计的，该剂型与提供相当的Cmax数据的ACTiq 剂型 相比，包含至少大约45 %更少的芬太尼。同样出乎意料的是，可以生产可在口中崩解的剂型，并且用它治疗疼痛，特别是 治疗癌症患者所经历的突破性疼痛，其中，治疗有效量(能够提供某种程度的疼痛缓解的 量)，通常超过75 %，更优选超过80 %，最优选90 %或以上的芬太尼剂量被从口腔通过口腔 粘膜吸收到血流中。同样出乎意料的是，与目前市场上出售的产品相比具有如此少的活性药物的剂型 的Cmax在Cmax与剂量关系方面可以呈线性，例如，在大约100-大约800 μ g(90-880 μ g)的范 围内士 15%的置信区间。根据本发明的另一方面，提供了制备含服，齿龈施用或舌下施用的泡腾芬太尼剂 型的方法，所述剂型能够提供一种或多种下列特征在大约100-大约800 μ g的范围内剂 量与Cmax之间的线性关系；与相同剂量的非泡腾制剂如actio 相比，在至少大约45%更 少的芬太尼的剂量下相当的Cmax ；和2. 0-4. 0皮克/mL/ μ g的Cmax与剂量之比。这是通过将 以下物质混合而完成的大约100-大约800 μ g/剂型的量的芬太尼(根据游离碱的重量计 算)与有效量的泡腾剂对，能使一旦置于患者口中所述剂型与口腔粘膜表面接触区域的微 环境中的局部pH("局部pH")发生改变(如本文所述测定，与没有pH调节物质的相同制 剂相比，改变至少0. 5个pH单位)的有效量的pH调节物质，和崩解剂，其允许实现以上所 述的剂量降低，线性关系以及Cmax和剂量之比。将这些材料压制成片剂或采用常规技术以 其它方式制成剂型。该过程优选不采用造粒而实现，尽管所使用的各种材料在混合之前可 以粒化。因此，潮湿的颗粒化糖可以作为填料用于除此之外干燥和直接的压制工艺中。更优选的是，所述方法被用于制备剂型，优选片剂，它在大约100-大约800 μ g的范围内在剂量和Cmax之间产生线性关系，与相同剂量的ACTIQ相比，在至少大约50%更少 的芬太尼剂量下具有高度相当的Cmax和/或Cmax与剂量之比为大约2. 7-大约3. 5皮克/ mL/yg。这是通过混合以下成分而实现的适合提供预定数量的各自具有大约100-大约 800 μ g芬太尼的剂型的芬太尼或其盐；泡腾剂对，用量为成品剂型重量的大约5-大约85% (w/w) ；pH调节物质，用量为大约0. 5-大约25% w/w ；羟乙酸淀粉，用量为大约0. 25-大约 20% w/w ；有或没有甘露糖醇；并且将所述混合物压制成干燥状态的片剂。优选的是，与不 含调节物质的相同制剂相比，所述PH调节物质将提供至少大约1个pH单位的局部pH变化。详细说明在包括权利要求书在内的整个说明书中，单词"包括/包含(comprise)“ 以及该单词的变形，如‘‘comprising ‘‘和‘‘comprises 〃，以及〃具有/含有 (have) “，“ having"，“包括(includes) 〃，“ include"和〃 including"以及它们 的变化形式，表示所提到的步骤，元素或材料是必需的，不过可以增加其它步骤，元素或材 料，并且仍然构成权利要求书或公开的范围内的方案。当在描述本发明和权利要求书中引 述时，它表示本发明和权利要求要求保护的被认为是以下并且有可能包括更多。这些术语， 特别是在用于权利要求书中时，是包含性质的或开放式的，并且不排除其它的未提到的元 素或方法步骤。对于本发明的目的来说，除非结合特定性质，特征或变量另有限定，术语"实质上 /大体上"在用于任何标准如特性，特征或变量时，表示满足这种衡量的所指出的标准，这 样，本领域技术人员可以理解的是，满足了要获得的益处，或期望的条件或特性值。一方面，本发明包括一种剂型，它包含大约100-大约SOOyg(微克)的芬太尼(以 芬太尼游离碱计算的)或其盐，适合含服，舌下施用或齿龈施用。所述剂型在通过与口腔粘 膜接触足够的时间而适当地施用时，能够提供1.5小时或以下的Tmax。此外或取而代之的 是，可以实现Cmax与剂量之比为大约2. 0-大约4. 0，更优选为大约2. 3-大约3. 5，最优选为 大约2. 7-大约3. 5皮克/mL/ μ g。最优选的是，与以相同方式配制的其它剂量相比，对于大 约100-大约800 μ g的剂量，剂量与Cmax之间的关系是线性的。所述剂型优选还包含至少一种pH调节物质和至少一种泡腾剂对。它们分别是以 足以提供所需要的Tmax和/或Cmax的量提供的。所述剂型还优选包含至少一种赋形剂，它 的选择和用量使得与所述至少一种PH调节物质和至少一种泡腾剂对组合能够提供需要的
Tmax 禾口 / 或 Cmax。本发明的另一方面是给经历疼痛的患者施用芬太尼的方法，该方法可包括以下步 骤让有此需要的患者的口腔粘膜与可在口中崩解的剂型接触。该剂型包括剂量为大约 100-800(90-880) μ g(以游离碱的形式测定)/剂型的芬太尼，或其盐。所述剂型能够提供 1. 5小时或以下的Tmax，和/或Cmax与剂量之比为大约2. 0-大约4. 0，更优选为大约2. 3-大 约3. 5，最优选为大约2. 7-大约3. 5皮克/mL/ μ g，和/或Cmax与剂量之间的线性关系，优 选为与使用商业上已知的输送形式处方的相比包括至少45 %更少芬太尼的剂型。让所述剂 型保持与患者口腔粘膜接触足够长的时间，使得治疗有意义或有效部分的芬太尼，优选超 过75 %，更优选超过80 %，最优选90 %或以上的剂量，通过口腔粘膜从口腔转运入血流。本发明的另一方面提供了一种剂型，其包含大约100-大约SOOyg的芬太尼/剂 型，以芬太尼游离碱的形式计算。在使用时，芬太尼盐是以提供等量重量的芬太尼游离碱的量使用的。所述剂型适合含服，舌下施用或齿龈施用。所述剂型在通过与口腔粘膜接触足够 的时间适当地施用时，能够提供的Cmax为ACTIQ 制剂的Cmax的至少大约75-大约125%， 更优选为大约80-大约120%，最优选为大约85% -大约115%，其中，所述后者包括重量至 少80%更多的芬太尼。优选的是，该剂型还包括至少一种pH调节物质和至少一种泡腾剂 对，其用量足以提供所述Cmax。更优选的是，所述剂型还包含一定量的至少一种赋形剂，与所 述至少一种PH调节物质和/或至少一种泡腾剂对相组合足以提供理想的Cmax。还涉及给经历疼痛的患者施用芬太尼的方法，包括以下步骤让有此需要的患 者的口腔粘膜与可在口中崩解的剂型接触，该剂型包含的芬太尼剂量为每个剂型大约 100-800 μ g(以游离碱的形式测定)，或等量的其盐。所述剂型表现出的Cmax为包括重量至 少80%更多芬太尼的ACTIQ 制剂的至少大约75% -大约125%，更优选为大约80-大约 120%，最优选为大约85% -大约115%。所述剂型保持与患者口腔粘膜接触足够长的时 间，以转运治疗有意义或有效部分的芬太尼，优选超过所述剂量的75%，更优选超过80%， 最优选90 %或以上，通过口腔粘膜从口腔进入血流。现在业已发现，利用泡腾剂和pH调节物质，特别是在与羟乙酸淀粉组合时，能够 提供显著优点，特别是用药需要的芬太尼量方面。还已发现，某些赋形剂与泡腾剂对和PH 调节物质组合，可提供甚至更好的并且非常出人预料的结果。确定特定制剂是否能够获得本文所披露的结果，人们只需要在至少十名患者中对 该制剂进行常规人类临床研究。合适的临床研究可以使用任何传统模型。合适研究的例子 如下临床研究设计和操作本研究和知情同意书(ICF)得到了 Institutional Review Board(IRB)的认可。 在研究开始之前，所有对象都阅读并且在IRB-认可的ICF上签字。对签字的和公正过的 ICF进行存档。对前两个阶段来说，所述研究采用指定试验和参考产品的单一剂量，随机化，开放 标记，双向交叉设计，并且对象在第3阶段期间随机接受三种额外测试制剂之一。对所有对 象进行随机化，并且在禁食10小时过夜之后处在禁食状态。在三次施用剂量之间有7天的 洗出间隔时间。将所述对象限制在诊所直至施用芬太尼之后36小时。在加入研究之前21天之内对所述对象进行筛选。筛选程序包括病史，身体检查 (身高，体重，体形，生命体征，和ECG)，和临床实验室检测(血液学，血清化学，尿分析，HIV 抗体筛选，乙型肝炎表面抗原筛选，丙型肝炎抗体筛选，血清妊娠试验[仅适用于女性])， 和对大麻素和鸦片样物质的筛选。所有加入本研究的对象都满足在方案中所列举的入选/排除标准。本研究涉及总 共42名对象，17名男性和25名女性，有39名对象，17名男性和22名女性，完成了本研究。对象在每次用药之前的清晨向诊所报道，并且在用药之前19小时用午餐，在用药 之前14小时用晚餐，并且在用药之前11个小时吃零食。然后所述对象遵循10小时过夜禁 食。在第1天，开始标准化用餐方案，在用药之后4. 5小时用午餐，在用药后9. 5小时用晚 餐，并且在用药后13小时吃零食。在第2天，在用药之后24. 5小时用早餐，用药后28. 5小 时用午餐，并且在用药后33小时用晚餐。在每一阶段封闭之前48小时和期间所述对象不能消费任何含有酒精，花茎甘蓝，
10柑橘类，咖啡因或黄嘌呤的食物或饮料。在参加研究之前，对象不接触尼古丁和烟草至少6 个月时间。另外，在用药之前7天和本研究期间，禁止非处方药药物治疗。在用药之前14 天和本研究期间，不允许处方药物治疗(除外女性激素避孕药)。在本研究期间，所述对象在服用柠檬酸芬太尼之后保持就座4小时。在用药之后0 小时到4小时限制饮水。在用药之前10小时到用药之后4小时限制进食。在本研究期间， 所述对象不允许从事任何剧烈运动。对象在每一阶段接受的纳曲酮详述如下Adml :ReVia 50mg (盐酸纳曲酮片剂)由 Bristol-Myers Squibb 公司生产批号5C269A产品有效期2004年4月批号TB1798产品有效期2005年3月分配至处理A，B, C，和D的对象接受口服剂量的一个50mg纳曲酮片剂，是在服用 芬太尼剂量之前15小时和3小时以及在施用之后12小时与MOmL的水一起服用的。分配至处理E的对象接受口服剂量的一个50mg纳曲酮片剂，是在服用芬太尼剂量 之前15小时和3小时与MOmL的水一起服用的。对象在三个阶段的每一个阶段接受下列芬太尼治疗之一A :0raVescent 柠檬酸芬太尼片剂 080μ g(作为芬太尼碱)由CIMA LABS公司生产批号930502随机化到处理A的对象接受单一口服剂量的一个IOSOyg芬太尼片剂，放置在上 齿龈和面颊之间，位于臼齿上方，并且让它崩解10分钟。注意，"OraVescent "表示本 发明的制剂和剂型。B :Act iq ( 口服经粘膜柠檬酸芬太尼)相当于1600 μ g由 Cephalon 公司或 Anesta 生产批号02689W3随机化到处理B的对象接受单一口服剂量的一个1600 μ g Act iq 单位，放置在 面颊和下齿龈之间。用手柄使所述单位从一边移动到另一边，并且让它溶解15分钟。c :0raVescent 柠檬酸芬太尼片剂1300μ g(作为芬太尼碱)由CIMA LABS公司生产批号930503随机化到处理C的对象接受单一口服剂量的一个1300 μ g芬太尼片剂，放置在上 齿龈和面颊之间，位于白齿上方，并且让它崩解10分钟。D :0raVescent 柠檬酸芬太尼片剂8 ομ g(作为芬太尼碱)由CIMA LABS公司生产批号930501随机化到处理D的对象接受单一 口服剂量的一个810 μ g芬太尼片剂，放置在上齿 龈和面颊之间，位于白齿上方，并且让它崩解10分钟。0raVescent 柠檬酸芬太尼片剂270μ g(作为芬太尼碱)由CIMA LABS公司生产批号930500随机化到处理E的对象接受单一 口服剂量的一个270 μ g芬太尼片剂，放置在上齿 龈和面颊之间，位于白齿上方，并且让它崩解10分钟。在实施例1-4中披露了上述每一种柠檬酸芬太尼片剂的组成。每天清晨在用药之前(0小时)和用药之后0.25，0.5，0.75，1，1.25，1.5，1.75，2， 2. 25，2. 5,2. 75,3,3. 25，3. 5,3. 75，4，5，6，8，10，24，和 36 小时评估静坐时的生命体征(血 压，脉搏，和呼吸)。在用药之后前8个小时进行连续脉搏血氧定量。在本研究结束时进行 12-导联心电图，临床实验室评估(血液学，血清化学，和尿分析)，和含全面生命体征的身 体检查。在用药之后4小时进行口腔刺激评估。告诉对象将在本研究期间出现的任何不良 事件通知本研究的医生和/或护士。在以下时间采集分配至处理A-D的对象的血样(7mL)用药前(0小时)，和用药 后 10，20，30 和 45 分钟；和用药后 1，2，4，6，8，10，12，16，20，24，28，32，和36小时。在以下 时间采集分配至处理E的对象的血样(7mL)用药前(0小时)，和用药后10，20，30和45分 钟；以及用药后1，2，4，6，8，9，10，11，12，14，16，20，和24小时。在本研究期间一共抽取了 M个血样(378mL)用于药物分析。在室温下在荧光照射下采集样品并且进行加工。让血清 样品凝固，通过离心分离，在-20°C下冷冻，并且保持冷冻状态直到分析。分析方法人血清中的芬太尼的LC-MS/MS (液相层析-质谱分析/质谱分析)。药物动力学和统计学方法药物动力学和统计学分析是基于食品和药物管理署，药物评估和研究中心 (CDER)，2001 年 1 月颁布的行业指南，标题为〃 MatisticalApproaches to Establishing Bioequivalence 〃，和 2003 年 3 月颁布的行业指南，标题为〃 Bioavailability and BioequivalenceStudies for Orally Administered Drug Products-GeneralConsiderati ons " ο version分析。
12
根据每一种处理的芬太尼浓度-时间数据，利用WinNonlir^tandard Edition 2. 1计算以下非房室药物动力学参数。实际(而不是标称的)取样时间用于所述
AUC(Ο-t) 利用线性梯形求和计算从零时间到t时间位于芬太 尼浓度-时间曲线下面的面积，其中，t是最后可测 定浓度(Ct)的时间。 AUC(O-inf) 从零时间到无限位于芬太尼浓度-时间曲线下面的 面积，AUC(O-inf) = AUC(0_t)+Ct/Kel，其中 Kel是终末消除速度常数。 AUC(0-t)/AUC AUC(0-t)与 AUC(O-inf)之比。又被称作 AUCR。 (0-inf)
AUC(O-tmax)从零时间到参考制剂的中值Tmax的部分面积，是利 用线性梯形求和计算的。
Kel通过对数浓度的末端线性部分vs.时间曲线的线性回归计算的终末消除速度常数，其中Kel =-斜率。末端线性部分是通过肉眼检查确定的。T1/2以InO)/Ke 1计算的消除半衰期。Cfflax观察到的最大芬太尼浓度。Tfflax最大芬太尼浓度的时间(在没有插值的条件下获得)。本研究是指定试验和参考产品的单一剂量，随机化，开放标记的双向交叉(处理A 和处理B，第1和2阶段)，对象在第三阶段随机化接受三种其它试验制剂之一(处理C，处 理D，或处理E)。由于具有较大数目的对象，本研究分两组进行。本研究的首要比较是处理 A相对处理B。为了比较以上两种处理的方差分析，仅考虑两种顺序(AB，BA)，两个阶段(1， 2)，和两种处理(A，B)。将参数(正常-理论)一般线性模型用于来自处理A和B的对数转换的 AUC(O-inf)，AUC(O-t)，和(； 值5_7。完整方差分析(ANOVA)模型考虑所述模型中的组，并 且包括以下因素组，组内的阶段，处理，顺序，顺序/组，顺序中的对象/组，和处理/组。 由于处理/组相互作用不明显，将所述模型减为顺序，顺序内的对象，阶段，和处理。利用顺 序内的对象均方检验顺序效应，利用残差(误差均方)检验所有其它的主要效应。两种单 向假设在5 %的水平上对AUC (Ο-t)，AUC (Ο-inf)，和Cmax进行检验，对试验和参考平均值之 比构建90%置信区间(处理A vs.处理B)。通过Wilcoxon Signed Ranks iTest评估处理A和处理B的Tmax的差异(α = 0. 05)。在处理c，处理 D，和处理 E(分别为 1300 μ g，810 μ g，和 270 μ g OraVescent
柠檬酸芬太尼片剂)之后，还测定了血清芬太尼浓度和药物动力学参数。为了评估 OraVescent 柠檬酸芬太尼制剂的剂量比例性(proportionality)，将混合线性模型用 于来自处理A，C，D，和E的剂量标准化Cmax和AUC参数5_7。完整的模型考虑分组并且包括 以下事项组，组内阶段，处理，顺序，顺序/分组，顺序内的对象/分组，和处理/分组。对 于三种参数中的两种[Cmax和AUC(O-t)]来说，处理/分组相互作用不显著，并且将模型减 为具有处理因素的单向AN0VA。如果发现了总的处理效果，用处理A作对照进行成对比较。通过从感觉到和证实的制剂消失的时间中扣除处理施用时间计算停留时间值 (所述制剂存在在口腔中的时间长度)。对以上值进行作表，并且呈现归纳的统计数字。结果对象的人口统计学和配置一个有42名对象(17名男性和25名女性)参与了本研究，并且有39名对象(17 名男性和22名女性)完成了本研究。有三名对象从本研究中终止/退出。一名对象在第二阶段之前退出，因为该对象 不希望继续本研究。第二名对象在第三阶段之前退出，因为该对象不希望继续本研究。第 三名对象在第二阶段之前退出，因为该对象服用了抗生素。所述对象的平均年龄为27岁(年龄范围为19-55岁)，所述对象的平均身高为68 英寸(在62-74英寸范围内)，所述对象的平均体重为152. 1磅(在109. 0-197. 0磅范围内)。方案偏差和不良事件在进行本研究期间出现了以下方案偏差。根据所述方案，对象在3. 5-小时的生命体征时间点测定呼吸。一名对象在第二阶 段未在3. 5-小时时间点测定呼吸。有两名对象在第二阶段的3-小时时间点未进行生命体 征的再检查。一名对象在第三阶段的2. 25-小时时间点未进行生命体征再检查。这两名对 象的血样在第一阶段(处理A)的.33-小时时间点没有进行正确的标记。未分析上述样品。 根据该方案，对象在3. 5-小时生命体征时间点测定脉搏。一名对象在第一阶段未在3. 5-小 时时间点测定脉搏。没有一名对象暴露于超过一种以上的上述偏差。没有报道严重的不良 事件。来自本研究有总共15批需要处理临床样品。在这15批中，有14批是可接受的。用 于本研究的14批可接受的人类血清的Back计算的标准浓度覆盖了 50. 0-5000. Opg/mL (皮 克/mL)的范围，定量限为50. Opg/mL。随每一批可接受的样品分析的质控样品的变异系数 小于或等于7. 89%。停留时间停留时间数据归纳在下面的表中。片剂/锭剂停留时间的概述
权利要求
1.一种压制片剂剂型，其包含90-880 μ g的芬太尼或等量的其盐，以芬太尼游离碱计 算；用量为占该剂型重量5-85%的泡腾剂，所述泡腾剂选自食物酸和碳酸盐或碳酸氢盐； 用量为占该剂型重量0. 5-25%的pH调节物质，所述pH调节物质选自碳酸盐、碳酸氢盐或磷 酸盐，并且其中所述PH调节物质与所述泡腾剂不同；用量为占该剂型重量10-80%的甘露 糖醇；和用量为占该剂型重量0. 25-20%的羟乙酸淀粉。
2.权利要求1的剂型，其中，所述PH调节物质的选择和用量能够提供至少0.5个pH单 位的局部PH变化。
3.权利要求1的剂型，在所述压制片剂剂型的剂量与Cmax之间具有线性关系。
4.权利要求1的剂型，其中，Cmax与所述压制片剂剂型的剂量之比为2.0-4. 0皮克/mL/μ go
5.权利要求4的剂型，其中，Cmax与所述压制片剂剂型的剂量之比为2.5-3. 5皮克/mL/μ go
6.权利要求5的剂型，其中，Cmax与所述压制片剂剂型的剂量之比为2.7-3. 5皮克/mL/μ go
7.权利要求1所述的剂型用于制备治疗患者的疼痛的药物的用途。
8.权利要求7的用途，其中，所述疼痛选自下列一组突破性癌性疼痛，背痛，神经性疼 痛，手术疼痛，或手术后疼痛。
9.权利要求1所述的剂型用于制备治疗突破性癌性疼痛发作的药物的用途。
10.制备用于含服、齿龈施用或舌下施用芬太尼的片剂的方法，包括以下步骤提供芬 太尼或其盐，用量为90-880 μ g/剂，以芬太尼碱测量的，或等量的其盐；提供用量为该剂 型重量的5-85 %的泡腾剂，所述泡腾剂选自食物酸和碳酸盐或碳酸氢盐，其中所述酸和所 述碳酸盐或碳酸氢盐在所述片剂中以化学计量等量存在；用量为该剂型重量的0. 5-25% 的PH调节物质，所述pH调节物质选自碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐，用量为占该剂型重量 10-80%的甘露糖醇；和用量为该剂型重量的0. 25-20%的羟乙酸淀粉；混合所述芬太尼， 泡腾剂，PH调节物质，甘露糖醇和所述羟乙酸淀粉；并且将所得到的混合物压制成至少一 个片剂。
11.权利要求10的方法，还包括在将所得到的混合物压制成至少一个片剂之前将润滑 剂添加到所述混合物中的步骤。
12.权利要求11的方法，还包括如下步骤将所述润滑剂与所述芬太尼，泡腾剂，pH调 节物质，羟乙酸淀粉和所述填料混合，然后将所得到的混合物压制成至少一个片剂。
13.权利要求12的方法，其中，所述片剂被压制到硬度为5-100牛顿。
14.权利要求10的方法，其中，所述片剂被压缩到硬度为15-100牛顿。
15.权利要求1的剂型，其中所述剂型包含不超过重量10%的乳糖一水合物。
16.权利要求1的剂型，其中所述剂型包含不超过重量10%的微晶纤维素。
17.权利要求1的剂型，其中所述剂型包含不超过4%的交联PVP。
18.权利要求1的剂型，其中所述剂型不含乳糖一水合物、微晶纤维素或交联PVP。
19.权利要求10的方法，其中所述片剂包含不超过重量10%的乳糖一水合物。
20.权利要求10的方法，其中所述片剂包含不超过重量10%的微晶纤维素。
21.权利要求10的方法，其中所述片剂包含不超过4%的交联PVP。
22.权利要求10的方法，其中所述片剂不含乳糖一水合物、微晶纤维素或交联PVP。
全文摘要
本发明披露了含有芬太尼的剂型和使用该剂型的方法。与已知的口服制剂相比，这些剂型包括重量明显更少的芬太尼，并且在成本和副作用方面具有优势。所述剂型旨在经口施用芬太尼通过口腔粘膜。
文档编号A61K9/00GK102078310SQ20111000597
公开日2011年6月1日 申请日期2004年12月30日 优先权日2003年12月31日
发明者D·莫, V·阿加沃, W·哈比 申请人:奇马实验室公司