专利名称：稳定的维生素c缓释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药制剂领域，尤其涉及稳定的维生素C制剂及其制备方法。
背景技术：
维生素C又名抗坏血酸，在临床上应用很广泛，是联合国工业发展组织和世界卫生组织共同确定的人类沈中基本药物之一，具有增强机体免疫力，预防和治疗坏血病及其他各种急慢性传染性疾病的的辅助治疗。但维生素C是一种不稳定的物质，易受光、热、水、氧气、金属等环境的影响，在制备和储存过程中极易被破坏，而失去药理活性。由于人类自身不能合成维生素C，因此只能从膳食中获取维持人体必须的物质。目前临床上大剂量服用维生素C的时候，往往需要患者频繁服用，患者依从性较差。如何研制一种稳定且具有较长缓释效果的维生素C制剂，一直为人们所追求。国内外的研究成果表明，使维生素C稳定的主要方法有①用包衣材料或脂肪、β -环糊精等包被维生素C。②用化学方法制成维生素C的衍生物。用包衣材料像乙基纤维素包衣后的维生素C颗粒，这种虽然在一定程度上可以解决维生素C的氧化变色问题，但由于他的制备过程等不足以提供更长期的稳定性，也不能提供较好的缓释作用。脂肪包被最早用于改善抗坏血酸的稳定性，但是任何高温处理都会融化脂肪。脂肪也会被氧化，随之就通过自动氧化和传递去氧化维生素C。用化学合成的抗坏血酸衍生物，合成的工艺条件苛刻，设备投资较大，生产成本较高。维生素C的吸收有浓度依赖性的局限，随着单剂量的增大，维生素C的生物利用度甚至下降。有资料显示，口服Ig维生素C，其在机体的生物利用度只有60%-75%,如果剂量达3g或12g，生物利用度甚至下降到16-40%。缓释剂型的维生素C在人体内的滞留时间为13. 4h，与非缓释剂型相比，体内滞留时间延长5. 5h。
发明内容
本发明的目的在于提供稳定性高、生物利用度高、能在较长时间内持续有效的维生素C缓释制剂。本发明的另一目的在于提供稳定的维生素C缓释制剂的制备方法。为了解决背景技术中存在的问题，实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案稳定的维生素C缓释制剂，包括维生素C、抗氧增效剂、金属离子螯合剂。所述的抗氧增效剂为酒石酸、核黄素、硫脲、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠中的一种或多种混合。所述的金属离子螯合剂为依地酸二钠或二巯乙基甘氨酸。所述的维生素C缓释制剂的剂型为片剂、混悬剂、干混悬剂或微丸。所述的维生素C缓释片剂包括维生素C 10% 30%，填充剂10% 60%，高分子骨架材料15 % 55 %，抗氧增效剂0. 01 % 0. 5 %，金属离子螯合剂0. 01 % 0. 1 %，粘合剂0% 20%，润滑剂0. 1% 3%。
所述的维生素C缓释干混悬剂包括维生素C15% 30%，填充剂40% 80%，抗氧增效剂0. 01 % 0. 5 %，金属离子螯合剂0. 01 % 0. 1 %，粘合剂1 % 20 %，润滑剂0. 3%，助悬剂0. 5% 5%。所述的维生素C缓释微丸包括空白丸芯8% 20%、维生素C 60% 80%、金属离子螯合剂0.01 0. 05%、抗氧增效剂0. 1% 5%、抗氧化剂1% 5%、包衣材料3% 10%。所述的填充剂为淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种。所述的粘合剂是聚维酮、羟丙甲纤维素及一些高分子材料乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、明胶中的一中或几种。润滑剂是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸中一种或多种混合。助悬剂是羧甲基纤维素钠、黄原胶中的一种或多种混合。所述的高分子骨架材料是羟丙甲纤维素及乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、明胶中的一中或几种。所述的抗氧化剂为L-半胱氨酸。稳定的维生素C缓释片剂的制备，首先将抗氧增效剂和金属离子螯合剂溶于乙醇溶液中，称取维生素C、填充剂、高分子骨架材料、粘合剂置于湿法混合制粒机中混合均勻，再加入上述的乙醇溶液制粒，再经烘干、整粒，再加入润滑剂混合均勻后压片得到。制备稳定的维生素C缓释干混悬剂，首先称取维生素C原料置于湿法混合制粒机中，然后将粘合剂溶解于95 %乙醇溶液中，再加入抗氧增效剂和金属离子螯合剂搅拌溶解，再将此溶液加入到湿法混合制粒机中，进行包合造粒，将得到的颗粒干燥，再混入润滑剂和助悬剂即得。 制备稳定的维生素C缓释微丸的方法，包括如下步骤(1)负载主药，在空白丸芯上喷洒含金属离子螯合剂、抗氧化增效剂的粘合剂溶液，同时加入主药维生素C，直至上完主药；( 抗氧化层，在载药层外面用粘合剂溶液包被抗氧化层；C3)包衣，用乙醇溶液配制一定浓度的包衣辅料溶液进行包衣，同时加入润滑剂；(4)得到的微丸进行干燥老化。本发明采用专利号为ZL200920113742. X的专利设备“老化锅”对微丸进行老化，将含药包衣微丸置于“老化锅”内，在特定的环境中严格控制锅内流动空气的风量、温度、湿度以及微丸的翻转速度，在微丸内部结构不发生破环的前提下，使微丸致密，达到使含药层充分隔绝空气中氧气的目的。同时将微丸水分控制在一定范围内，并通过老化，使缓释衣膜充分愈合，微丸长期放置的缓释效果和释放均一性得到保证。本发明维生素C缓释制剂中，金属离子螯合剂、抗氧增效剂有防止维生素C氧化降解的作用，具有稳定性好，对外界因素变化不敏感；长效缓释，本发明维生素C缓释制剂能够以均一、稳定、逐步释放维生素C，不仅可以减少服药次数，而且可以提高药物的生物利用度和患者依从性；此外，本发明公开的制备方法工艺设计合理，便于操作，适用于大规模的工业化生产。
具体实施例方式实施例1 制备维生素C缓释微丸。
处方维生素C 1000克，蔗糖丸芯150克，聚维酮40g，酒石酸40g，乙二胺四乙酸二钠0. 4g，L-半胱氨酸40g，乙基纤维素60g，邻苯二甲酸二乙酯6g，滑石粉6g。制备工艺1)负载主药将蔗糖丸芯置离心造粒机中，调节离心造粒机参数，进风量中，进风温度20 30°C，转盘转速150 200rpm，喷液5 15rpm，喷洒含有酒石酸、乙二胺四乙酸二钠的4%聚维酮65%乙醇溶液。同时逐渐适量加入主药维生素C，直至加完所有主药，取出，将载药微丸60°C条件置热风循环烘箱中干燥6小时。2)抗氧化层将L-半胱氨酸溶于4%聚维酮65%乙醇溶液中，将载药微丸置离心造粒机中，调节离心造粒机参数，进风量中，进风温度35 40°C，转盘转速150 200rpm，喷液4 IOrpm，喷洒上述溶液直至完毕，取出微丸置老化锅中调节温度为40°C，锅体转速为6R/min，风机风量为200立方米/h，控制湿度在30%以下，干燥6小时。3)包衣用乙醇配制10%乙基纤维素溶液，搅拌溶解后加入邻苯二甲酸二乙酯及滑石粉，搅拌均勻，作为包衣液。继续将干燥后的微丸放入离心造粒机中，调节参数，进风量中，进风温度25 :35°C，转盘转速150 200rpm，喷液5 IOrpm ；4)干燥老化将包衣后的微丸取出放入老化锅中，调节温度为40°C，锅体转速为6R/min，风机风量为200立方米/h，控制湿度在30%以下，老化4小时得到。实施例2 制备维生素C缓释微丸。处方维生素C 850克，蔗糖丸芯50克，虫胶60g，酒石酸40g，乙二胺四乙酸二钠0. 4g，L-半胱胺酸45g，滑石粉6g。制备工艺1)负载主药将蔗糖丸芯置离心造粒机中，调节离心造粒机参数，进风量中，进风温度15 25°C，转盘转速150 200rpm，喷液5 20rpm，喷洒含有酒石酸、乙二胺四乙酸二钠的15%虫胶95%乙醇溶液。同时逐渐适量加入主药维生素C，直至加完所有主药，取出，将载药微丸60°C条件置热风循环烘箱中干燥3小时。2)抗氧化层将载药微丸置离心造粒机中，调节离心造粒机参数，进风量中，进风温度25 30°C，转盘转速150 200rpm，喷液4 lOrpm，喷洒15%虫胶95%乙醇溶液，同时撒入L-半胱胺酸，直至L-半胱胺酸使用完毕，取出微丸60°C条件置热风循环烘箱中干燥6小时。3)包衣用乙醇配制30%虫胶溶液，作为包衣液。继续将干燥后的微丸放入离心造粒机中，调节参数，进风量中，进风温度25 35°C，转盘转速150 200rpm，喷液5 IOrpm,同时加入适量的滑石粉。4)干燥老化将包衣后的微丸取出放入老化锅中，调节温度为40°C，锅体转速为6R/min，风机风量为300立方米/h，控制湿度在30%以下，老化6小时得到。
实施例3 制备维生素C缓释片剂
维生素C微晶纤维素二氧化硅依地酸二钠制备过程
IOOOg羟丙甲纤维素K4M 360g
260g滑石粉12g
12g酒石酸1. 5g
Ig乙醇适量
首先将酒石酸、依地酸二钠溶于适量的75%乙醇中；称取维生素C、羟丙甲纤维素K4M、微晶纤维素置湿法混合制粒机中混合均勻，再加入上述乙醇溶液制粒。湿粒50°C烘箱干燥，干颗粒过20目筛整粒；再称取滑石粉、二氧化硅加入到上述颗粒中，混合均勻，压片即得维生素C缓释片剂。实施例4 制备维生素C干混悬剂维生素C250g 酒石酸2g依地酸二钠Ig 乙基纤维素 45g单硬脂酸甘油酯 IOg 蔗糖672g羧甲基纤维素钠 15g 二氧化硅5g操作过程1、将酒石酸、依地酸二钠、-
L硬脂酸甘油酯加入到适量95%乙醇中搅拌溶解；将乙基纤维素溶于95%中配制成10%浓度；再将上述两溶液混合搅拌均勻。2、将维生素C放入流化床中，设置参数，用上述混合溶液包衣。包衣完毕后，继续在流化床中干燥；3、将处方量的蔗糖与羧甲基纤维素钠混合均勻，再用纯化水制软材，20目筛制颗粒，湿颗粒60°C烘箱干燥。4、将包衣原料颗粒与辅料颗粒及二氧化硅混合均勻即得。实施例5:释放度检测。取实施例1、实施例2、实施例3和实施例4制得的维生素C缓释制剂，采用中国药典2005版所规定的释放度测试第一法，溶出检测第二法的装置，以刚煮沸的冷水的L-半胱氨酸溶液为介质，进行检测。溶液的颜色，按照中国药典2005版所规定的紫外-可见分光光度法，在440nm的波长处测定吸光度，不得过0. 07。结果样品在池、他和20h的释放度结果如下表所示；各样品在aijh和20h的平均释放度分别为标示量的15% 45%、35% 75%和75%以上，均符合质量标准。表1 样品的释放度检测结果如下
权利要求
1.稳定的维生素C缓释制剂，其特征在于包括维生素C、抗氧增效剂、金属离子螯合剤。
2.根据权利要求1所述的稳定的维生素C缓释制剂，其特征在于所述的抗氧增效剂为酒石酸、核黄素、硫脲、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠中的ー种或多种混合。
3.根据权利要求1所述的稳定的维生素C缓释制剂，其特征在于所述的金属离子螯合剂为依地酸ニ钠或ニ巯乙基甘氨酸。
4.根据权利要求1所述的稳定的维生素C缓释制剂，其特征在于所述的维生素C缓释制剂的剂型为片剂、干混悬剂或微丸。
5.根据权利要求4所述的稳定的维生素C缓释制剂，其特征在于所述的维生素C缓释片剂包括维生素C 10 % 30 %，填充剂10 % 60 %，高分子骨架材料15 % 55 %，抗氧增效剂0. 01 % 0. 5 %，金属离子螯合剂0. 01 % 0. 1 %，粘合剂0 % 20 %，润滑剂0. 1 % O /O O
6.根据权利要求4所述的稳定的维生素C缓释制剂，其特征在于所述的维生素C缓释干混悬剂包括维生素C15 % 30 %，填充剂40 % 80 %，抗氧增效剂0. 01 % 0. 5 %，金属离子螯合剂0.01% 0. 1%，助悬剂0. 1%，包衣材料 10%。
7.根据权利要求4所述的稳定的维生素C缓释制剂，其特征在于所述的维生素C缓释微丸包括空白丸芯8 % 20 %、维生素C 60 % 80 %、金属离子螯合剂0. 01 0. 05 %、抗氧增效剂0. 1% 5%、抗氧化剂1% 5%、包衣材料3% 10%。
8.根据权利要求5所述的稳定的维生素C缓释制剂的制备方法，其特征在于所述的维生素C缓释片剂的制备，首先将抗氧增效剂和金属离子螯合剂溶于乙醇溶液中，称取维生素C、填充剂、高分子骨架材料、粘合剂置于湿法混合制粒机中混合均勻，再加入上述的乙醇溶液制粒，再经烘干、整粒，再加入润滑剂混合均勻后压片得到。
9.根据权利要求6所述的稳定的维生素C缓释制剂的制备方法，其特征在于制备维生素C缓释干混悬剂，首先将抗氧增效剂、金属离子螯合剂和包衣材料溶于乙醇得包衣溶液， 然后将维生素C置于流化床中，用包衣溶液进行包衣，包衣完毕后干燥得包衣颗粒，再将填充剂和助悬剂混合均勻，制软材，过筛制成颗粒后干燥得辅料颗粒，将包衣颗粒和辅料颗粒混合均勻得到维生素C缓释干混悬剂。
10.根据权利要求7所述的稳定的维生素C缓释制剂的制备方法，其特征在于制备维生素C缓释微丸的方法，包括如下步骤(1)负载主药，在空白丸芯上喷洒含金属离子螯合剤、 抗氧化增效剂的粘合剂溶液，同时加入主药维生素C，直至上完主药；(2)抗氧化层，在载药层外面用粘合剂溶液包被抗氧化层；C3)包衣，用乙醇溶液配制一定浓度的包衣辅料溶液进行包衣，同时加入润滑剂；(4)得到的微丸进行干燥老化。
全文摘要
本发明涉及稳定的维生素C缓释制剂及其制备方法。所述的维生素C缓释制剂包括维生素C、抗氧增效剂、金属离子螯合剂。本发明具有稳定性好，对外界因素变化不敏感；长效缓释，能够以均一、稳定、逐步释放维生素C，不仅可以减少服药次数，而且可以提高药物的生物利用度和患者依从性；此外，本发明公开的制备方法工艺设计合理，便于操作，适用于大规模的工业化生产。
文档编号A61K47/22GK102579318SQ20111000501
公开日2012年7月18日 申请日期2011年1月10日 优先权日2011年1月10日
发明者刘华, 周学来, 徐海, 范敏华 申请人:杭州赛利药物研究所有限公司, 浙江瑞达药业有限公司, 海南普利制药有限公司