专利名称：治疗性化合物的利记博彩app
治疗性化合物 本文所述的发明得到国立卫生研究院授予的授权号ROl CA109370的政府支持和退伍军人服务部的政府支持。美国政府具有本发明的某些权利。
_2] 相关串请的交叉引用本专利申请要求2009年12月23日提交的美国申请系列号61/289，977的优先权权益，该申请通过引用并入本文。
背景技术：
基于最近的分子观察结果，在急性髓性白血病(AML)的分类和预后中已经取得了众多进展。尽管最初使用法美英分类描述了 AML的固有的异种性质(heterogenousnature)，独特的染色体易位、基因扩增和突变以及它们对治疗的预后和应答的影响的发现，已经导致新的且临床上更相关的分类系统。尽管具有这些进展，AML治疗的主要依据仍 然是化学疗法。靶向疗法已经在选择性AML亚型的治疗中起作用。用药理学浓度的反式-视黄酸(tRA)治疗急性早幼粒细胞性白血病(APL)，导致90%的患者实现了完全减轻。APL细胞对高浓度的tRA的这种急剧应答，是由于独特的t (15 17)相互易位的存在，该存在导致早幼粒细胞性白血病(PML)-视黄酸细胞核受体(RAR) α融合产物的产生，甚至在有生理浓度的tRA存在下，所述α融合产物表现出增加的与辅阻遏物的结合，并诱导在早幼粒细胞阶段的成熟停止。这些细胞向微摩尔浓度的tRA的暴露，会导致PML-RAR从辅阻遏物解离，从而增强辅激活因子对它的结合，随后开始基因转录。不幸的是，tRA效力限于APL，在其它AML亚型中没有表现出活性。此外，随着tRA诱导它自身的分解代谢，维持疗法可能随着时间而失效。包括fms相关的酪氨酸激酶受体(FLT-3)和法呢基转移酶抑制剂在内的新靶向齐U，被评价为AML治疗的潜在治疗模态。金刚烷基取代的类视色素相关的(ARR)分子是一类独特的化合物，已经发现它们会在大量肿瘤类型中诱导细胞凋亡，其中的许多肿瘤类型表现出对经典的类视色素(诸如tRA)的抗性。不清楚ARR在细胞死亡的诱导中所利用的机理。6-[3-(I-金刚烷基)-4-羟苯基]-2-萘羧酸(CD437/AHPN)尽管在最初被确定为视黄酸受体(RAR) β和Y的选择性活化剂，已经在众多研究中发现其会在多种恶性细胞类型中抑制细胞生长和诱导细胞凋亡，其中使用独立于RAR和类视色素X受体(RXR)的机理。另外，4-[3-(1_金刚烷基)-4-羟苯基]-3-氯肉桂酸(3-C1-AHPC)(其结合RAR，但是不活化RAR或RXR)是AML细胞的细胞凋亡的有效体外诱导物。最近的报道提示，新颖的细胞核受体即小细胞核异源二聚体配偶体(SHP, NR0B2)参与ARR对细胞凋亡的诱导。尽管存在上面引用的报道，目前需要可用于诱导细胞凋亡和/或用于治疗癌症、尤其是用于治疗白血病的额外化学试剂。也需要这样的细胞凋亡诱导物和抗癌试剂它们具有增强的活性，或具有提高的药理学性质，诸如增加的溶解度或更好的生物利用度。也需要这样的细胞凋亡诱导物和/或抗癌试剂它们具有更低的毒性，或具有增强的治疗窗
发明内容
本发明提供了用作细胞凋亡诱导物和/或天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化剂和/或抗癌试剂的化合物。另外，本发明的代表性化合物表现出与报道的化合物相比增加的溶解度。因此，提供了本发明的化合物，它是式I的化合物
权利要求
1.式I化合物或其盐
2.根据权利要求I所述的化合物，其中Z1是N，Z2是CR5，Z3是CR6，且Z4是N。
3.根据权利要求I所述的化合物，其中Z1是CR4，Z2是CR5，Z3是CR6，且Z4是N。
4.根据权利要求I或权利要求3所述的化合物，其中R4是H或卤代。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R5是H。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R6是H。
7.根据权利要求I所述的化合物，其中Z1是CR4，Z2是N，Z3是CR6，且Z4是N。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R4是H或卤代。
9.根据权利要求7或权利要求8所述的化合物，其中R6是H。
10.根据权利要求I所述的化合物，其中Z1是CR4，Z2是CR5，Z3是N，且Z4是N。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R4是H或卤代。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的化合物，其中R5是H。
13.根据权利要求I所述的化合物，其中Z1是CR4,Z2是N，Z3是CR6，且Z4是CR7。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R4是H或卤代。
15.根据权利要求13或权利要求14所述的化合物，其中R7是H或卤代。
16.根据权利要求13-15中任一项所述的化合物，其中R6是H。
17.根据权利要求I所述的化合物，其中Z1是CR4，Z2是N，Z3是N，且Z4是CR7。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R4是H或卤代。
19.根据权利要求17或权利要求18所述的化合物，其中R7是H或卤代。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R1是金刚烷基，其中R1的任意金刚烷基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-OH和氧代(=O)。
21.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R1是金刚烷基、二环辛基或降金刚烧基。
22.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R1是金刚烷基。
23.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R1是
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R2是-OH或_0C(= 0)Ra。
25.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中Ra是(C1-C6)烷基。
26.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中Ra是CH3。
27.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R2是-0H。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中R3是H或(C1-C3)烷氧基。
29.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中R3是H。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R3a是I-(C1-C6)烷基或(C1-C3)烧氧基。
31.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R3a是H。
32.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中R2和R3与它们连接的原子一起形成亚烷基二氧环，其中所述亚烷基二氧环任选地被一个或多个(C1-C6)烷基取代。
33.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中R2和R3与它们连接的原子一起形成亚甲基二氧环。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中A是-CRh= CRh-。
35.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中Rh是H。
36.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中R8是H或(C1-C6)烷基。
37.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中R8是H。
38.化合物
39.一种组合物，其包含在权利要求1-38中的任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
40.一种用于诱导细胞的细胞死亡或细胞凋亡的方法,所述方法包括使所述细胞在体外或在体内接触有效量的在权利要求1-38中的任一项中所述的化合物或其盐。
41.一种用于在需要这种治疗的哺乳动物中诱导细胞凋亡或细胞死亡的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效量的在权利要求1-38中的任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐。
42.一种用于活化细胞中的一种或多种天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶的方法，所述方法包括使所述细胞在体外或在体内接触有效量的在权利要求1-38中的任一项中所述的化合物或其盐。
43.一种用于在需要这种治疗的哺乳动物中活化一种或多种天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效量的在权利要求1-38中的任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐。
44.根据权利要求42或权利要求43所述的方法，其中所述一种或多种天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶包括天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3或天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶9。
45.一种用于抑制癌细胞生长的方法，所述方法包括使所述癌细胞在体外或在体内接触有效量的在权利要求1-38中的任一项中所述的化合物或其盐。
46.一种用于治疗哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效量的在权利要求1-38中的任一项中所述的化合物或药学上可接受的盐。
47.根据权利要求45或权利要求46所述的方法，其中所述癌症是肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或白血病。
48.根据权利要求45或权利要求46所述的方法，其中所述癌症是白血病。
49.根据权利要求47或权利要求48所述的方法，其中所述白血病是急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病或慢性髓性白血病。
50.—种在权利要求1-38中的任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于医学治疗。
51.在权利要求1-38中的任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐用于生产药剂的用途，所述药剂可用于治疗哺乳动物的癌症。
52.—种在权利要求1-38中的任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防性地或治疗性地治疗哺乳动物的癌症。
53.根据权利要求51或权利要求52所述的用途，其中所述癌症是肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或白血病。
54.根据权利要求51或权利要求52所述的用途，其中所述癌症是白血病。
55.根据权利要求53或权利要求54所述的用途，其中所述白血病是急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病或慢性髓性白血病。
56.一种用于调节细胞的SHP的方法，所述方法包括使所述细胞在体外或在体内接触有效量的在权利要求1-38中的任一项中所述的化合物或其盐。
57.一种用于在需要这种治疗的哺乳动物中调节SHP的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效量的在权利要求1-38中的任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐。
58.在权利要求1-38中的任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐用于生产药剂的用途，所述药剂可用于调节哺乳动物的SHP。
59.一种用于诱导胰腺癌干细胞的细胞死亡或细胞凋亡的方法，所述方法包括使所述细胞在体外或在体内接触有效量的在权利要求1-38中的任一项中所述的化合物或其盐。
60.一种用于在需要这种治疗的哺乳动物中诱导胰腺癌干细胞的细胞死亡或细胞凋亡的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效量的在权利要求1-38中的任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐。
61.在权利要求1-38中的任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐用于生产药剂的用途，所述药剂可用于在哺乳动物中诱导胰腺癌干细胞的细胞死亡或细胞凋亡。
全文摘要
本发明提供了本文所述的式I的化合物或其盐。本发明也提供了包含式I化合物的药物组合物、制备式I化合物的方法、可用于制备式I化合物的中间体以及使用式I化合物诱导细胞凋亡或治疗癌症的治疗方法。
文档编号A61K31/435GK102892755SQ201080064668
公开日2013年1月23日 申请日期2010年12月23日 优先权日2009年12月23日
发明者J.A.方塔纳, M.多森, 夏泽斌 申请人:韦恩州立大学, 三福德-伯纳姆医学研究所