专利名称：外用药物组合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及具有优异的药剂皮肤透过性的外用药物组合物及其制造方法。
背景技术：
一直以来，非麻醉性的镇痛药以经口剂、注射剂、栓剂等剂型施用于患者。然而，在经口剂的情况下，有时发生吸收不良或生物利用度低等问题，注射剂存在需要频繁施用，对患者带来痛苦和不便这样的缺陷。另一方面，栓剂虽然有改善经口剂和注射剂所具有的上述缺陷的一面，但仍有由施用途径引起的患者的不便、不快感大这样的缺陷。近年来，为了消除上述那样的各种剂型的缺陷，此外，经皮施用制剂与注射剂、经口施用制剂相比，具有可以以受到控制的速度长时间递送药物这样的特征，因此进行了各 种使药剂经皮吸收的研究。然而，在将药剂经皮施用的情况下，由于皮肤表面的角质层对于药剂透过具有阻挡功能，因此有难以提高药剂的皮肤透过性这样的基本问题。因此，为了使药剂有效地经皮吸收，采用某种方法促进药剂的经皮吸收性是不可缺少的。为了解决该问题，推进了吸收促进剂、经皮吸收器件的研究开发。例如，作为非麻醉性镇痛药之一的依他佐辛在各种癌疼痛时、术后疼痛时等使用，与其它非麻醉性镇痛药相比，为具有身体依赖、呼吸抑制等副作用少这样的优异特征的药齐U。现在，作为依他佐辛制剂，仅市售了依他佐辛氢溴酸盐的注射剂。然而，不仅由于注射剂的血中半衰期短，因此有需要频繁施用，施用时对患者带来痛苦的问题，而且由于患者需要去医院，因此便利性差。因此，期望开发出可以使治疗上充分量的药剂持续地经皮吸收那样的外用制剂，但迄今为止仍不存在达到实用水平的提高持续地经皮吸收性的技术，没有作为外用制剂而被实用化。关于非麻醉性镇痛药的经皮吸收制剂，专利文献I中公开了，通过在喷他佐辛中并用作为经皮吸收促进剂的肉豆蘧酸异丙酯和辛酸单甘油酯(单辛酸甘油酯)，从而皮肤透过性提高。此外，由学会报告了在依他佐辛中添加了与专利文献I中使用的经皮吸收促进剂同样的肉豆蘧酸异丙酯和甘油脂肪酸酯的组合物(参照非专利文献I)。然而，如两篇文献中所记载地那样，使用肉豆蘧酸异丙酯等脂肪酸酯和辛酸单甘油酯等甘油脂肪酸酯作为吸收促进剂的含有喷他佐辛、依他佐辛的药物组合物都为液体(溶液或悬浮液)的形态(剂型)。液体剂型的药剂也有时皮肤透过性优异，但在该状态下难以适合用作长时间持续地发挥药效的外用剂。因此，本发明人等对于非专利文献I的悬浮液形态的含有依他佐辛的药物组合物尝试了贴剂化。在悬浮液的情况下，有必须进行保持均匀分散状态的贴剂化这样的问题。因此，制作了作为可以使药剂均匀地分散而保持的经皮施用制剂的基质型贴剂。关于作为基质最常用的丙烯酸系粘着剂，制作使用了各种丙烯酸系粘着剂的基质型贴剂来测试了经皮吸收性，但不能获得理想的结果。即，即使是含有10重量％或20重量％这样的高浓度的依他佐辛的基质，依他佐辛的皮肤透过速度也为2 23 ii g/cm2/hr (参照参考例I)，不能获得以可以令人满意的透过性将药剂递送至体内的贴剂。
然而，本发明人等发现，在将游离体的依他佐辛调制成含有脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯的有机凝胶的情况下，显示显著的皮肤透过性。另一方面，在与市售的注射剂的有效成分相同的依他佐辛氢溴酸盐的情况下，即使调制成有机凝胶，也仅获得比非专利文献I中记载的悬浮状态的组合物低的皮肤透过特性(参照实施例I)。因此表明，仅仅将液体形态的药剂应用于有机凝胶时，不一定获得优异的皮肤透过性。同时表明，该有机凝胶形态的本发明外用药物组合物不仅对于游离体的依他佐辛而且对于游离体的曲马多、喷他佐辛等其它药剂，也同样地显示优异的皮肤透过性。此外，通常认为在基质、凝胶形态的制剂中，与有流动性的液体形态的情况相比，药剂的释放受到限制而从制剂的药剂释放率低，但令人吃惊的是，本发明外用药物组合物显示超过液体形态的非常高的药剂释放率(参照实施例I)。这意味着所应用的组合物中残存的药剂少，在实际使用的制剂中是非常有利的特长。现有技术文献专利文献 专利文献I :国际公开W02006/085521号公报非专利文献非专利文献I :日本药学会第126年会讲演要旨集讲演题目P30[S]am-543“ 二夕'/ W D経皮吸収性(二及比十力7。丨J卟酸壬7夕'' 'J七'J F ^影響”
发明内容
发明要解决的课题本发明的目的是提供具有优异的药剂皮肤透过性的外用药物组合物及其制造方法。用于解决课题的方法本发明人等获得通过制成使用了脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯的有机凝胶的形态来显著地改善非麻醉性镇痛药等药剂的经皮吸收的认识，从而完成本发明。发明的效果本发明的经皮吸收型外用药物组合物显著地改善非麻醉性镇痛药等药剂的皮肤透过性，可以通过其本身持续地使充分量的药剂透过皮肤，因此可以实现高的治疗效果。特别是，由于本发明外用药物组合物为凝胶状的形态，因此适合于作为外用剂而制剂化成各种剂型，实用上是非常有利的。此外，本发明外用药物组合物还具有从制剂的非常高的药剂释放率(即，所应用的组合物中残存的药剂少)这样的优点。这在药剂的有效利用以及管理上是非常重要的。此外，由于本发明外用药物组合物具有不像溶液、悬浮液的形态的组合物那样一下子释放药剂，而可以长时间持续地释放药剂的特性，因此易于应用于能够控制药剂递送量的制剂。这在制成以长时间持续地发挥镇痛等药效为目的的制剂的情况下成为大优点。
图I为在含有依他佐辛的使用了丙烯酸系粘着剂的基质型贴剂的皮肤透过性试验中，经时地显示依他佐辛的累积皮肤透过量的图。
图2为在含有依他佐辛的GP-I有机凝胶(以下，有时将本发明外用药物组合物像这样地称呼为冠以所含有的药剂和所使用的有机胶凝剂的名称的有机凝胶。另外，GP-I如后所述)、含有依他佐辛氢溴酸盐的GP-I有机凝胶、含有依他佐辛的悬浮液或含有依他佐辛氢溴酸盐的悬浮液的皮肤透过性试验中，将各试样中的依他佐辛的累积皮肤透过量进行比较的结果经时地显示的图。图3为在调制法不同的含有依他佐辛的GP-I有机凝胶的皮肤透过性试验中，经时地显示依他佐辛的累积皮肤透过量的图。图4为在调制法不同的含有依他佐辛的EB-21有机凝胶的皮肤透过性试验中，经时地显示依他佐辛的累积皮肤透过量的图(EB-21如后所述)。图5为在含有依他佐辛的GP-I和EB-21并用有机凝胶的皮肤透过性试验中，经时地显示依他佐辛的累积皮肤透过量的图。
图6为在含有依他佐辛的 > 才^一 ^ KL2有机凝胶或 > 才^ 一 ^ KS2有机凝胶的皮肤透过性试验中，经时地显示依他佐辛的累积皮肤透过量的图( > 才〃一& KL2和 > 才八一> KS2如后所述)。图7为在含有曲马多的GP-I有机凝胶或含有曲马多盐酸盐的GP-I有机凝胶的皮肤透过性试验中，将曲马多的累积皮肤透过量进行比较的结果经时地显示的图。图8为在含有喷他佐辛的GP-I有机凝胶的皮肤透过性试验中，经时地显示喷他佐辛的累积皮肤透过量的图。图9为在使用了各种脂肪酸酯的含有依他佐辛的GP-I有机凝胶的皮肤透过性试验中，经时地显示依他佐辛的累积皮肤透过量的图。图10为在使用了含有依他佐辛的EB-21有机凝胶的基质型贴剂的皮肤透过性试验中，经时地显示依他佐辛的累积皮肤透过量的图。图11为在使用了含有曲马多的EB-21有机凝胶的基质型贴剂的皮肤透过性试验中，经时地显示曲马多的累积皮肤透过量的图。图12为在使用了含有喷他佐辛的EB-21有机凝胶的基质型贴剂的皮肤透过性试验中，经时地显示喷他佐辛的累积皮肤透过量的图。
具体实施例方式本发明涉及作为含有脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯的有机凝胶的外用药物组合物及其制造方法。更具体地说，涉及将非麻醉性镇痛药等药剂作为有效成分，将其制成含有脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯的有机凝胶的形态的新的经皮吸收型外用药物组合物及其制造方法。作为可以作为本发明外用药物组合物的有效成分利用的药剂，考虑了希望作为外用剂使用的所有种类的药剂，其中之一为非麻醉性镇痛药。具体而言，可举出依他佐辛(eptazocine)、曲马多(tramadol)、喷他佐辛(pentazocine)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)等,还包含它们的立体异构体以及多晶形。本发明中的药剂不否认为盐，但亲水性高的盐不适当，例如，对于依他佐辛氢溴酸盐、曲马多盐酸盐等，与各自的游离体相比，经皮吸收性显著差，是不适当的。此外，本发明外用药物组合物中，可以将非麻醉性镇痛药等药剂单独使用或适当组合使用，另外也可以制成与其它药物活性成分的配合剂。药剂配合量根据药剂的种类、后述的剂型等的不同而不同，例如，在药剂为非麻醉性镇痛药的情况下，其配合量相对于组合物的总重量为0. Ol 20重量％，优选为0. 05 15重量％，更优选为0. I 10重量％。作为能够在本发明中利用的脂肪酸酯，可举出由碳原子数6 22的脂肪酸和碳原子数I 12的醇形成的脂肪酸酯等。作为碳原子数6 22的脂肪酸，可举出己酸、庚酸、辛酸、癸酸、十一碳烯酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、油酸、亚油酸等单羧酸，己二酸、癸二酸等二羧酸等。另一方面，作为碳原子数I 12的醇，可举出甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、己醇、辛醇等。因此，作为脂肪酸酯，可举出己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、肉豆蘧酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、肉豆蘧酸丁酯、月桂酸己酯、棕榈酸辛酯、油酸乙酯、棕榈酸2-乙基己酯、硬脂酸乙酯、亚油酸异丙酯等。优选可举出肉豆蘧酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸乙酯和亚油酸异丙酯，其中，特别优选为肉豆蘧酸异丙酯和棕榈酸异丙酯。此外，可以将这些脂肪酸酯单独使用或2种以上混合使用。脂肪酸酯的配合量根据后述的剂型等的不同而不同，但相对于组合物的总重量为30 95重量％，优选为50 95重量％。作为能够在本发明中利用的甘油脂肪酸酯，可举出脂肪酸的碳原子数为5 25的 甘油脂肪酸酯等。更具体而言，可举出辛酸甘油酯、癸酸甘油酯、月桂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、二辛酸甘油酯、三辛酸甘油酯等。优选可举出单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯和单月桂酸甘油酯，其中，特别优选为单辛酸甘油酯和单癸酸甘油酯。此夕卜，可以将这些甘油脂肪酸酯单独使用或2种以上混合使用。甘油脂肪酸酯的配合量根据后述的剂型等的不同而不同，但相对于组合物的总重量为I 20重量％，优选为I 15重量％，更优选为2 10重量％。在本发明中，所谓有机凝胶，是指在凝胶即显示作为弹性固体而不是液体的行为的分散系中，溶剂为有机溶剂的物质，也称为油胶(oil gel)、油凝胶、油性凝胶等。作为有机胶凝剂，也大量存在高分子化合物的有机胶凝剂，但作为用于获得本发明中使用的有机凝胶的有机胶凝剂，低分子化合物类型的有机胶凝剂是适宜的，可举出N-酰基氨基酸酰胺等氨基酸衍生物、糊精脂肪酸酯等糊精衍生物、二亚苄基山梨糖醇衍生物等。其中，N-酰基氨基酸酰胺等氨基酸衍生物、糊精脂肪酸酯等糊精衍生物是优选的。作为N-酰基氨基酸酰胺，可举出例如，二丁基月桂酰谷氨酰胺〔商品名GP-1〕、二丁基乙基己酰谷氨酰胺〔商品名EB-21〕(都为味O素株式会社制)等。此外，作为糊精脂肪酸酯，可举出例如，糊精棕榈酸酯〔商品名 > 才A — > KL2、>才A — > KS2、>才A — > TL2〕、糊精(棕榈酸/乙基己酸)酯〔商品名 > 才"。一> TT2〕、糊精肉豆蘧酸酯〔商品名沙才八一&MKL2〕(都为千叶制粉株式会社制)等。作为二亚苄基山梨糖醇衍生物，可举出例如，二亚苄基山梨糖醇〔商品名欠 >才一> D〕、甲基二亚苄基山梨糖醇〔商品名欠 >才一>MD〕(都为新日本理化株式会社制)等。此外，可以将同种的有机胶凝剂单独使用或2种以上混合使用。例如，通过使上述GP-I与EB-21组合，可以适当调整凝胶强度、透明性。有机胶凝剂的配合量根据使用的胶凝剂的种类和后述的剂型等的不同而不同，但相对于组合物的总重量为0. I 20重量％，优选为I 15重量％。本发明的外用药物组合物可以通过将药剂、脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯和有机胶凝剂进行混合来制造。可以采用使用有机胶凝剂通常进行的方法或推荐的方法等，但为了使药剂、其它成分在制剂中均匀地溶解或分散，可以根据需要使用低级醇(乙醇、甲醇、异丙醇等碳原子数I 4的醇)、乙酸乙酯、有机酸(肉豆蘧酸、油酸等碳原子数6 22的脂肪酸)等适当的其它溶剂。被混合成的溶液可以按照加热后冷却而形成凝胶等适于各有机胶凝剂的条件来制成最终的有机凝胶。作为药剂，如上所述，除了非麻醉性镇痛药以外，可考虑期望作为外用剂使用的所有种类的药剂。对于依他佐辛、曲马多、喷他佐辛，游离体是适宜的。此外，特别是关于依他佐辛那样地在有机凝胶组合物中处于悬浮状态的药剂，通过在添加有机胶凝剂之前，在适量的除了有机胶凝剂以外的成分(脂肪酸酯、或者脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯)中添加依他佐辛，一边将其粉碎一边混合，从而所得的组合物中的药剂的经皮吸收性进一步提高。可以使用本发明的外用药物组合物来制造各种外用制剂。即，可以根据需要组合基剂、辅助剂、添加剂等，按照日本药典的制剂总则等中记载的通常的方法或适于各种有机胶凝剂的制造方法，制造所期望的外用制剂。本发明的外用药物组合物的剂型没有特别的限定，可以制剂化成贴剂、凝胶剂、软 膏剂、乳膏剂等使药剂从皮肤吸收的各种外用制剂。例如，作为贴剂，可以制成内包本发明外用药物组合物的储库型、在本发明外用药物组合物中添加了粘着剂的基质型经皮吸收型制剂等。特别是本发明外用药物组合物通过制成贴剂，从而适于制成控制药剂释放的缓释性制剂。作为这样的缓释性制剂，可举出I天粘贴I次的类型、2天粘贴I次的类型。储库型贴剂为具有药物储库的形态。通常，药物储库的外侧被支持体覆盖，皮肤侧被药物释放膜(药物控制膜)覆盖。对药物的皮肤透过性带来影响的是药物释放膜，确认了本发明外用药物组合物通过由多孔性聚丙烯膜、硝化纤维素膜、四氟乙烯树脂等形成的膜滤器那样的膜而使凝胶内的药物经皮吸收。因此，本发明外用药物组合物可以制成使用了各种药物释放膜的储库型制剂。基质型贴剂为具有支持体(backing)和粘着性基剂层的形态。通常，在该粘着性基剂层中含有药剂。作为粘着性基剂中的粘着剂，可以使用丙烯酸树脂(氣基烧基甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物等)、硅树脂、苯乙烯异戊二烯嵌段共聚物、脂肪族系烃树脂(将从C5馏分提取的不饱和单体进行聚合而得的石油树脂)、脂环族饱和烃树脂、萜烯树脂(萜烯系加氢树脂等)、松香酯树脂(加氢松香酯树脂等)、聚异丁烯树脂等中的I种或多种组合使用。粘着性基剂为将粘着剂添加至含有药剂的有机凝胶中而调制的。可以通过涂覆法、流延法等通常进行的制法将该粘着性基剂叠层在支持体(backing)上来制造基质型贴剂。此外，作为凝胶剂，可以制成从接近于稍微具有粘度的液剂的类型至粘性类型的硬凝胶剂，硬度、粘度不同的各种制剂，还可以制成0/W乳液的乳膏剂。适合这些制剂的组合物可以适当调整有机胶凝剂的种类和浓度来制造。实施例以下，通过实施例和参考例具体地说明本发明，但本发明不限于此。另外，只要没有特别地记载，实施例中的％全部表示重量％。此外，以下，关于作为药剂的依他佐辛、曲马多、喷他佐辛等，在没有特别记载为盐的情况下，是指游离体。另外，以下，有时将依他佐辛仅简写为EPZ、将曲马多仅简写为TRD、将喷他佐辛仅简写为PTZ。参考例I.基质型贴剂I.丙稀酸系粘着剂的调制
将丙酮21. 0g、乙醇11. 7g和2-丙醇2. 3g量取至烧杯中，搅拌而均匀地混合。一边搅拌，一边在其中每次少量分次添加氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E (Eudragit E PO，二术二 ” r 'J \ ^ >社制)42. 2g，使其溶解。然后，迅速地添加作为增塑剂的癸二酸二丁酯19. 0g，搅拌10分钟。最后，一边搅拌，一边每次少量分次添加作为交联剂的琥珀酸3. 8g，使固体成分完全地溶解，制成Eudragit E粘着剂(固体成分含量65%)。2.贴剂的调制在样品管中分别称取依他佐辛(EPZ) 49. 99mg(10%)、肉豆蘧酸异丙酯(IPM) 50. 2Img (10%)和单辛酸甘油酯(GEFA-C8) 24. 64mg (5%)，添加少量的丙酮或甲醇，使其溶解。在其中添加上述Eudragit E粘着剂600. 8mg(固体成分390. 5mg),进行混合搅拌。使用制膜器(film applicator)将该溶液以厚度200 y m涂覆在固定于平面玻璃板上的支持体(Scotchpak 9732 Backing, 1J 一工k W I兮7社制)上。接下来,在送风恒温干燥器内，在60°C干燥20分钟后，使剥离膜(Scotchpak 1022 Release Liner, ^ 1J 一工二 W夕7社制)的氟树脂加工面与制剂的粘接面粘合，制成含有10%EPZ的贴剂。 此外，代替Eudragit E PO而使用以1:4的比例混合有Eudragit RS PO和Eudragit RL PO 的 Eudragit RS/RL (1:4)粘着剂、以 I: I 的比例混合有 Eudragit RS PO与Eudragit RL PO的Eudragit RS/RL (I: I)粘着剂、或者其它种类的丙烯酸系粘着剂Duro-Tak 87-9301 或 Duro-Tak 87-2677( ^ ^ ^ ^ 广 >社制)，采用与上述同样的方法制作基质型贴剂。将制作的基质型贴剂的处方示于表I中。[表 I]
丙烯酸系粘着劍 EPZ i%) 丨QEFA-C.
1Eudragit E PO1010S
2Eudragit E PO2§1053 Eudragit RSZRL (1:4)10105
4Eudragit RS/RL (1:1) ! 10105
5Duro-Tak 87-93011010I
IOuro-Tik 87-267 5 10 S3.皮肤透过性试验将雄性无毛小鼠(4 7周龄)离体皮肤置于Franz型搅拌池的接收相与供给相之间，在接收相中添加McIlvain缓冲液(pH 4. 2)。搅拌子的旋转速度设为约650rpm,实验温度设为32°C。在预先利用McIlvain缓冲液水合I小时后的皮肤上(供给相)应用切断成直径12mm的圆形的各种贴剂。将应用开始时刻设为0小时，直至8小时为止每隔I小时手动进行取样，然后从应用开始时刻起24小时、30小时和48小时手动进行取样。取样通过在Franz型搅拌池的接收相中添加保温于32°C的缓冲液0. 5mL，取出同量的试样来实施。利用高效液相色谱(HPLC)将采集的试样进行定量，求出EPZ的皮肤透过量(n=4)。〔 HPLC 条件〕检测器紫外可见检测器(测定波长278nm)柱InertsiI0DS-3 ( 4. 6mmX 150mm)流速；1.OmL/ 分钟柱温度室温流动相50mM磷酸缓冲水溶液乙腈=85:15试样的进样量10 ii L
(标准溶液的药物浓度调制为0.2mg/mL,各试样中的药物浓度通过绝对校准曲线法算出。)利用各基质型贴剂的EPZ的皮肤透过量，算出透过速度(Flux)和滞后时间(LagTime)。与累积透过量(48小时后)一起示于表2中。此外，将基质型贴剂No. I中的经时的累积透过量的图示于图I中。另外，在本发明中，由至少4个测定时间(根据情况为3个测定时间)的累积透过量求出回归直线，将其斜率的最大值设为透过速度(Flux)，求出该回归直线的X轴截距，将其值设为滞后时间(Lag Time)。[表2]
基质型透过速度滞后时间~^累积 贴剂 fto. (lig/cmVhr)(hr)}
114, 2 ± 2.0 2,8 土 0.2 457.0 ± 77,5
222.5 ± 0.8 3.6 士 0.9 503.2 土 47.4[] 3 7,4 ± 3.2 15,2 ± 1.0 243.8 ± 110.3
47.4 ± 1.47.7 土 3,1 304.0 土 55.8
I3.0 ± 0.3 8.0 ± 0.5 123.8 ± 12. I
I2.# ± 0.3 ￠,3 ± 1.3 103,6 ± 10. 4实施例I.悬浮液与有机凝胶的比较I.各试样的调制(I)含有依他佐辛的GP-I有机凝胶将EPZ 63. 56mg (2%)、GP-1124. 73mg (4%)和 GEFA-C8153. 47mg (5%)添加至试管中，然后添加IPM 2677. 55mg使总量为3019. 3Imgo将试管放入至加热到130°C的加热块(heating block)中，将混合溶液加热。不时将试管从加热块中取出，利用涡旋混合器进行搅拌，使GP-I均匀地溶解。GP-I溶解后，将加热块的温度设定设定为80°C，一边不时搅拌而均匀地混合，一边冷却。在冷却至90°C以下时，从加热块中取出，一边搅拌，一边放冷，制成含有EPZ的有机凝胶。
(2)含有依他佐辛氢溴酸盐的GP-I有机凝胶将依他佐辛氢溴酸盐(EPZ HBr) 84. 42mg (作为 EPZ 为 2%)、GP_1120. 85mg(4%)和GEFA-C8 147. 96mg(5%)添加至试管中，然后添加IPM2632. 08mg使总量为2985. 3Imgo以下，与上述I. (I)同样地调制，制成含有EPZ HBr的有机凝胶。(3)含有依他佐辛的悬浮液将EPZ 18. 43mg (0. 6%)和 GEFA-C8 156. 84mg (5%)添加至试管中，然后添加 IPM 使总量为3000mg。将该混合液搅拌均匀后，以20分钟的超声波处理均匀地分散，制成EPZ悬浮液。(4)含有依他佐辛氢溴酸盐的悬浮液 将EPZ HBr 24. 82mg (作为 EPZ 为 0. 6%)和 GEFA-C8 149. 60mg (5%)添加至试管中，然后添加IPM使总量为3000mg。以下，与上述I. (3)同样地调制，制成EPZ HBr悬浮液。2.小鼠皮肤透过性试验(I)有机凝胶的小鼠皮肤透过性试验将雄性无毛小鼠(4 7周龄)离体皮肤置于Franz型搅拌池的接收相与供给相之间，在接收相中添加McIlvain缓冲液。搅拌子的旋转速度设为约650rpm，实验温度设为32°C。在预先利用McIlvain缓冲液水合I小时后的皮肤上(供给相)应用由上述I. (I)和(2)调制的各有机凝胶约280mg。将应用开始时刻设为0小时，直至8小时为止每隔I小时、8 48小时为每隔4小时通过自动经皮吸收试验器(商品名Microette Plus, ^ > 乂> 'J寸一^ 社制)进行取样。取样通过从Franz型搅拌池的接收相取出试样2. OmL，补充保温于32°C的同量的缓冲液来实施。利用高效液相色谱(HPLC)将采集的试样进行定量，求出EPZ的皮肤透过量(n=5)。另外，HPLC条件与上述参考例I同样。(2)悬浮液的小鼠皮肤透过性试验与上述2.⑴同样地，应用由上述I. (3)和⑷调制的含有EPZ的悬浮液和含有EPZ HBr的悬浮液ImL(比重约0. 85)进行小鼠皮肤透过性试验。关于由上述实施例I的I. (I) ⑷调制的4种组合物，通过由上述2. (I)和(2)测定的各EPZ的皮肤透过量，算出透过速度和滞后时间。与累积透过量(48小时后)一起示于表3中。此外，将各含有EPZ的有机凝胶和悬浮液中的经时的累积透过量的图示于图2中。此外，将药剂应用量除以药剂释放量(48小时后)而得的“从制剂的药剂释放率”示于表4中。[表3]
权利要求
1.一种外用药物组合物，其为含有脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯的有机凝胶。
2.根据权利要求I所述的外用药物组合物，其含有非麻醉性镇痛药作为药剂。
3.根据权利要求2所述的外用药物组合物，非麻醉性镇痛药为游离体的依他佐辛、曲马多或喷他佐辛。
4.根据权利要求I 3的任一项所述的外用药物组合物，脂肪酸酯为由碳原子数6 22的脂肪酸和碳原子数I 12的醇形成的脂肪酸酯。
5.根据权利要求4所述的外用药物组合物，脂肪酸酯为肉豆蘧酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸乙酯或亚油酸异丙酯。
6.根据权利要求5所述的外用药物组合物，脂肪酸酯为肉豆蘧酸异丙酯或棕榈酸异丙酯。
7.根据权利要求I 6的任一项所述的外用药物组合物，甘油脂肪酸酯为脂肪酸的碳原子数为5 25的甘油脂肪酸酯。
8.根据权利要求7所述的外用药物组合物，甘油脂肪酸酯为单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯或单月桂酸甘油酯。
9.根据权利要求8所述的外用药物组合物，甘油脂肪酸酯为单辛酸甘油酯或单癸酸甘油酯。
10.根据权利要求I 9的任一项所述的外用药物组合物，有机凝胶为使用了低分子化合物类型的胶凝剂的有机凝胶。
11.根据权利要求10所述的外用药物组合物，有机凝胶为使用了氨基酸衍生物或糊精衍生物的胶凝剂的有机凝胶。
12.根据权利要求11所述的外用药物组合物，有机凝胶为使用了N-酰基氨基酸酰胺或糊精脂肪酸酯中的I种或2种以上的有机胶凝剂的有机凝胶。
13.根据权利要求12所述的外用药物组合物，有机凝胶为使用了二丁基月桂酰谷氨酰胺和/或二丁基乙基己酰谷氨酰胺的有机胶凝剂的有机凝胶。
14.根据权利要求12所述的外用药物组合物，有机凝胶为使用了糊精棕榈酸酯、糊精棕榈酸酯/乙基己酸酯和糊精肉豆蘧酸酯中的I种或2种以上的有机胶凝剂的有机凝胶。
15.一种贴剂，其为使用权利要求I 14的任一项所述的外用药物组合物进行制剂化而成的。
16.根据权利要求15所述的贴剂，其为储库型贴剂。
17.根据权利要求15所述的贴剂，其为基质型贴剂。
18.根据权利要求17所述的贴剂，基质型贴剂为组合选自丙烯酸树脂、硅树脂、苯乙烯异戊二烯嵌段共聚物、脂肪族系烃树脂、脂环族饱和烃树脂、萜烯树脂、松香酯树脂和聚异丁烯树脂中的I种或多种粘着剂而制作的。
19.根据权利要求15 18的任一项所述的贴剂，其为缓释性制剂。
20.根据权利要求19所述的贴剂，其为I天粘贴I次的类型。
21.根据权利要求19所述的贴剂，其为2天粘贴I次的类型。
22.—种凝胶剂，其为使用权利要求I 14的任一项所述的外用药物组合物进行制剂化而成的。
23.一种软膏剂或乳膏剂，其为使用权利要求I 14的任一项所述的外用药物组合物进行制剂化而成的。
24.一种制造外用药物组合物的方法，通过将药剂、脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯和有机胶凝剂进行混合来制造外用药物组合物。
25.根据权利要求24所述的制造方法，其特征在于，在添加有机胶凝剂之前，将游离体的依他佐辛与脂肪酸酯、或者脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯进行混合，一边粉碎一边混合。
26.根据权利要求24或25所述的制造方法，其特征在于，将药剂、脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯和有机胶凝剂进行混合，然后添加低级醇。
27.根据权利要求26所述的制造方法，低级醇为乙醇。
28.根据权利要求24 27的任一项所述的制造方法，药剂为非麻醉性镇痛剂。
29.根据权利要求28所述的制造方法，药剂为游离体的依他佐辛、曲马多或喷他佐辛。
30.根据权利要求24 29的任一项所述的制造方法，脂肪酸酯为由碳原子数6 22的脂肪酸和碳原子数I 12的醇形成的脂肪酸酯。
31.根据权利要求30所述的制造方法，脂肪酸酯选自肉豆蘧酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸乙酯和亚油酸异丙酯。
32.根据权利要求31所述的制造方法，脂肪酸酯为肉豆蘧酸异丙酯或棕榈酸异丙酯。
33.根据权利要求24 32的任一项所述的制造方法，甘油脂肪酸酯为脂肪酸的碳原子数为5 25的甘油脂肪酸酯。
34.根据权利要求33所述的制造方法，甘油脂肪酸酯为单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯或单月桂酸。
35.根据权利要求34所述的制造方法，甘油脂肪酸酯为单辛酸甘油酯或单癸酸甘油酯。
36.根据权利要求24 35的任一项所述的制造方法，有机胶凝剂为低分子化合物类型。
37.根据权利要求36所述的制造方法，有机胶凝剂为氨基酸衍生物或糊精衍生物。
38.根据权利要求37所述的制造方法，有机胶凝剂为N-酰基氨基酸酰胺或糊精脂肪酸酯中的I种或2种以上。
39.根据权利要求38所述的制造方法，有机胶凝剂为二丁基月桂酰谷氨酰胺和/或二丁基乙基己酰谷氨酰胺。
40.根据权利要求38所述的制造方法，有机胶凝剂为糊精棕榈酸酯、糊精棕榈酸酯/乙基己酸酯和糊精肉豆蘧酸酯的I种或2种以上。
41.一种贴剂，其为使用由权利要求24 40的任一项所述的制造方法制造的外用药物组合物进行制剂化而成的。
42.根据权利要求41所述的贴剂，其为储库型贴剂。
43.根据权利要求41所述的贴剂，其为基质型贴剂。
44.根据权利要求43所述的贴剂，基质型贴剂为组合选自丙烯酸树脂、硅树脂、苯乙烯异戊二烯嵌段共聚物、脂肪族系烃树脂、脂环族饱和烃树脂、萜烯树脂、松香酯树脂和聚异丁烯树脂的I种或多种粘着剂而制作的。
45.一种凝胶剂，其为使用由权利要求24 40的任一项所述的制造方法制造的外用药物组合物进行制剂化而成的。
46.一种软膏剂或乳膏剂，其为使用由权利要求24 40的任一项所述的制造方法制造的外用药物组合物进行制剂化而成的。
全文摘要
本发明涉及作为配合有脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯的有机凝胶的外用药物组合物，更具体地说，涉及将非麻醉性镇痛药等药剂作为有效成分，在其中配合有脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯的有机凝胶的形态的新的经皮吸收型外用药物组合物及其制造方法。本发明外用药物组合物可以显著地改善非麻醉性镇痛药等药剂的皮肤透过性，使充分量的药剂持续地透过皮肤，并且由于是有机凝胶的形态，因此易于应用于实用的制剂。此外，由于具有高的药剂释放率，因此可实现药剂的有效利用等，有用性高。
文档编号A61K47/18GK102781473SQ201080060928
公开日2012年11月14日 申请日期2010年11月11日 优先权日2009年11月12日
发明者伴野和夫, 古石誉之, 国增宏二, 深水启朗, 铃木丰史 申请人:学校法人日本大学, 日本脏器制药株式会社