专利名称：晶体cdc7 抑制剂盐的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及新的⑶C7或⑶C7/⑶K抑制剂的晶体盐，相应游离碱的新晶形，它们的制备方法，这种新的晶体盐形式的水合物、溶剂化物和多晶型，其在治疗中的用途和含有其的药物组合物。
背景技术：
本申请的申请人提交的W02007110344，描述并要求保护杂五环、其制备方法、含有其的药物组合物及其作为治疗药的用途，特别是在治疗癌症和细胞增殖性障碍中的用途。 代表性的杂五环化合物(任选以药学可接受的盐的形式)例如为5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2-苯基-IH-吡咯_3_甲酰胺；5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2-邻甲苯基-IH-吡咯_3_甲酰胺；5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2- (4-氟_2_甲基-苯基)-IH-吡咯_3_甲酰胺；5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2- (2，3- 二甲基-苯基)-IH-吡咯_3_甲酰胺；5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2- (2，3_ 二氟-苯基)-IH-吡咯_3_甲酰胺；5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2- (2，4_ 二氟-苯基)-IH-吡咯_3_甲酰胺；5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2- (2，5_ 二氟-苯基)-IH-吡咯_3_甲酰胺；5- (2-氨基-嘧啶-4-基)-2- (2-氯-苯基)-IH-吡咯_3_甲酰胺；5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-IH-吡咯-3-甲酰胺；5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2_(2，4_ 二氯-苯基)-IH-吡咯_3_甲酰胺；5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2_氟_4_甲基-苯基)-IH-吡咯_3_甲酰胺；5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2_(2，3_ 二氯-苯基)-IH-吡咯_3_甲酰胺；5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2_氟_3_甲氧基-苯基)-IH-吡咯_3_甲酰胺；5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2_氟_4_氯-苯基)-IH-吡咯_3_甲酰胺。这些化合物具有蛋白激酶抑制活性，尤其具有⑶C7或⑶C7/⑶K抑制活性。本发明化合物也可以有效作为其它蛋白激酶的抑制剂，因而可有效治疗与其它蛋白激酶有关的疾病。。更具体地，本发明化合物可用于治疗各种癌症和细胞增殖性障碍。例如，本发明化合物及其类似物可以按照如上提及的专利申请W02007110344中所述的方法来制备。然而，上述专利申请只公开了其中举例说明的一些特定化合物的盐形式，而没有任何关于游离碱或盐的晶形的描述。现在令人意外地发现，其中描述的一种特定化合物的一些特定的药学可接受的盐具有优于已知的游离碱形式的多个优点，另外，令人意外地发现，这些盐具有良好的制备特性的独特组合，这使其特别适用于制备药物制剂。事实上，尽管其中描述的特定化合物与游离碱一样有效，但在实践上，最好以一些酸或游离碱的晶体盐形式来给药。
发明内容
因此，在第一个方面中，本发明的目的是提供以下通式的上述专利申请中所述化合物之一的特定晶体盐
权利要求
1.具有下式的化合物NMS-E354的盐的晶形、及其水合物、溶剂化物和多晶型
2.根据权利要求I的化合物匪S-E354的盐的晶形，选自半延胡索酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐和硫酸盐。
3.根据权利要求I的化合物NMS-E354的盐的晶形，选自马来酸盐和硫酸盐。
4.根据权利要求I的化合物NMS-E354的马来酸盐的晶形。
5.化合物WS-E354作为游离碱的晶形。
6.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-5中定义的匪S-E354的任何盐或游离碱的晶形、溶剂化物或水合物，以及药学可接受的赋形剂和/或载体。
7.根据权利要求1-5中定义的匪S-E354的任何盐或游离碱的晶形、溶剂化物或水合物，用作药物。
8.根据权利要求1-5中定义的匪S-E354的任何盐或游离碱的晶形、溶剂化物或水合物，用于根据权利要求7的用途，其中所述药物用作CDC7或CDC7/CDK抑制剂。
9.根据权利要求1-5中定义的匪S-E354的任何盐或游离碱的晶形、溶剂化物或水合物，用于治疗患有通过⑶C7或⑶C7/⑶K抑制可治疗的病症的哺乳动物，包括人。
10.治疗需要CDC7或CDC7/CDK抑制的哺乳动物包括人的方法，包括将治疗有效量的根据权利要求1-5中定义的NMS-E354的任何盐或游离碱的晶形、溶剂化物或水合物给予所述哺乳动物。
11.根据权利要求1-5中定义的NMS-E354的任何盐或游离碱的晶形、溶剂化物或水合物，用于治疗患有通过⑶C7或⑶C7/⑶K抑制可治疗的病症的哺乳动物，包括人。
12.根据权利要求11的NMS-E354的任何盐或游离碱的晶形、溶剂化物或水合物，其特征在于，所述通过CDC7或CDC7/CDK抑制可治疗的病症是细胞增殖性障碍、病毒感染、自身免疫疾病或神经变性疾病。
13.根据权利要求12的NMS-E354的任何盐或游离碱的晶形、溶剂化物或水合物，其特征在于，所述细胞增殖性障碍是癌症。
14.根据权利要求13的NMS-E354的任何盐或游离碱的晶形、溶剂化物或水合物，其特征在于，所述癌症包括所有类型的癌、骨髓或淋巴系的造血肿瘤、间叶来源的肿瘤、中枢和夕卜周神经系统的肿瘤、黑色素瘤、间皮瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤和卡波西肉瘤。
15.根据权利要求1-5中定义的NMS-E354的任何盐或游离碱的晶形、溶剂化物或水合物的用途，用于制备用于治疗通过CDC7或CDC7/CDK抑制可治疗的病症的药物。
全文摘要
本发明涉及CDC7或CDC7/CDK抑制剂的新晶体盐，相应游离碱的新晶形，其制备方法，这些新的盐形式的水合物、溶剂化物和多晶型，及其在治疗中的用途、以及含有其的药物组合物。这些晶体盐选自5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的L-天冬氨酸、半延胡索酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、L-天冬氨酸盐或磷酸盐。
文档编号A61K31/506GK102666528SQ201080050807
公开日2012年9月12日 申请日期2010年11月5日 优先权日2009年11月11日
发明者E·瓦诺蒂, M·G·弗纳雷托, M·赞姆皮里, P·西瓦罗里 申请人:内尔维阿诺医学科学有限公司