用于施用芬太尼或其类似物的透皮治疗系统的利记博彩app

专利名称：用于施用芬太尼或其类似物的透皮治疗系统的利记博彩app
用于施用芬太尼或其类似物的透皮治疗系统本申请的主题是一种出于治疗目的来透皮施用芬太尼或其类似物的系统。所述 TTS (透皮治疗系统)的特征在于活性成分含量低并且贴剂尺寸小。芬太尼与其类似物，特别是阿芬太尼、咔芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、 曲芬太尼和类似混合物是有效的合成阿片类药物。芬太尼与其类似物是高效的并且很快地被代谢。芬太尼的问题是其具有比较受限制的治疗指数。当边界值被超过时，产生不被希望的副作用，特别是对呼吸的损害，当未采取适合的反抗措施时，其可以导致死亡。活性成分是比较昂贵的，并且存在非常高的滥用风险。所以，一方面，芬太尼贴剂必须保证非常精确控制的释放，并且另一方面，产品应实现为使得不能出于滥用目的而轻易地从其中提取有效成分。典型地，透皮贴剂是小的粘合性的绷带，其包含待递送的活性成分。所述绷带可以具有不同的形状和大小。最简单的类型是粘合单体，其包含在载体上的活性成分储备(储库)。典型地，所述储库由药学上可接受的压敏粘合剂中的活性成分形成。但是，所述储库也可以由非粘合性的材料形成，其皮肤接触面设有适合的粘合剂的薄层。较复杂的贴剂是多层压制品或具有活性成分储备(其必要时可以以溶于液体的形式存在)的贴剂，在这些贴剂中可以在储库与接触皮肤的粘合层之间设置控制活性成分释放的膜。所述膜用作，通过降低来自贴剂的活性成分在体外和体内的递送率，来控制并且必要时来减少皮肤渗透性变化的影响。透皮贴剂的储库可以包含完全溶解在储备中的活性成分或者其可以包含过量部分的未溶解的活性成分(补给部贴剂(Depot-Pflaster))。然而，在贴剂中存在未溶解的活性成分或其他组分会在存储以及在使用时引起稳定性问题及其他问题。困难也在于必须保证足够快速地从固态补给部再溶出(nachliist)活性成分，以便替代已递送的活性成分。 因此，其储库具有固态的活性成分颗粒的活性成分贴剂在现有技术中通常视为不利的。在现有技术中，已知用于施用芬太尼的许多不同的透皮贴剂。W002/074286说明了一种具有包含芬太尼的储库的透皮贴剂，其中所述储库具有均相状态中聚合的组合物、优选为聚丙烯酸酯，所述组成不具有未溶解的活性成分。在此，应该明确地避免过饱和。多次尝试将也基于由聚异丁烯组成的基质层来制造芬太尼贴剂。第一这类的尝试已经在芬太尼贴剂的基本专利US-A 4 588 580中说明。所述文献公开了一种具有聚异丁烯基质和矿物油的透皮治疗系统，其包含作为未溶解的固态材料的2%载药量的芬太尼。然而，在实际中所述系统具有缺点，并且之后的研发因此弃用聚异丁烯基质，或者在使用聚异丁烯基质时尝试将活性成分完全溶解在聚异丁烯基质中。Roy 等在药学杂志(Journal of Pharmaceutical Sciences)，第 85 卷，第 5 号， 1996年5月，第491至495页中描述了一种具有聚异丁烯基质的透皮治疗系统。所证明的是，在芬太尼在聚异丁烯基质中的浓度大于4%的情况下，活性成分析出，并且这显然被 Roy等视为不利的。Roy等对于具有少的活性成分载药量的贴剂建议了芬太尼聚硅酮贴剂， 而不建议聚异丁烯贴剂。在EP 1 625 854,US 2007/0009588 和 US 2006/0013865 中，与其相应地提出了聚异丁烯基质，其中特别应注意，活性成分以完全溶解在聚异丁烯基质中的形式存在。在基质中出现结晶被视为是不利的。DE 198 37 902公开了基于聚异丁烯的透皮治疗系统，特别是适合于施用可乐定， 然而芬太尼也属于在那里所提及的活性成分。无法在所述文献中得到芬太尼贴剂的例子， 同样地，也无法在所述文献中得到如下启示在那里公开的贴剂中活性成分应作为固体存在。所述文献不包含用于从贴剂中释放活性成分的体内试验。所述贴剂的聚异丁烯层包含至少5重量％的填料。在未提前公开的申请号为08155167. 3的欧洲专利申请中，描述了用于施用芬太尼或其类似物的透皮治疗系统，在其中将聚异丁烯层施加在背衬层上，所述聚异丁烯层包含活性成分，并且其具有最高4重量％的含量的胶凝剂。在那里描述的透皮治疗系统中可以在聚异丁烯层上再施加粘合剂层，但是所述粘合剂层不包含芬太尼，并且并未详细说明粘合剂层的组成。与借助已知的芬太尼贴剂相比，借助这些贴剂获得更长的并且更均勻的释放。US 2008/0175890A1涉及舒芬太尼贴剂，其设计为通过皮肤提供尽可能高的舒芬太尼流量，而未使用渗透增强剂。在此公开的贴剂在PIB (聚异丁烯)的基础上既不包含增塑剂，也不包含胶凝剂。在此公开的贴剂不具有对于商用贴剂有利的特性，如在非常小的贴剂中与活性成分的持久的、缓慢的释放结合的良好粘合力。同样地，EP 0 272 987公开了一种用于施用活性成分的贴剂，其中特别构造的载体层视为重要的。在文献的例子中公开了一种芬太尼贴剂，其包含两个活性成分层，其中一个活性成分层是聚异丁烯层，另一个是聚二甲基硅氧烷层。所述文献公开了 来自PIB层的活性成分流量显著低于来自聚二甲基硅氧烷层的流量。WO 01/64149公开了具有单个活性成分层的活性成分贴剂，在其中活性成分以部分溶解的形式存在。现在还没有为基于聚异丁烯的芬太尼贴剂的市场产品。已知的在市场中现有的芬太尼贴剂通常为基于聚丙烯酸酯的基质贴剂，其均具有高的活性成分含量并且具有按比例不小于8cm2的面积。在应用于患者的皮肤上时，较大的面积被视为不利的。因此，由于活性成分的高价格和滥用的可能性，研发一方面具有小的活性成分含量，并且另一方面在应用之后具有尽可能小的活性成分残余含量的贴剂是有利。芬太尼的市场常见的贴剂例子是DUR0GESIC(多瑞吉) SMAT，其在贴剂尺寸为 10. 5cm2时具有4. 2mg活性成分。市场产品MATRIFEN 具有较少的活性成分和较小的贴剂尺寸，其为一种基于聚硅酮的贴剂，其在贴剂尺寸为8. 4cm2时具有2. 75mg的活性成分含量。但是，存在对于与这些一直的贴剂相比在相同或甚至更小的贴剂尺寸下具有尽可能还更小的活性成分含量的贴剂的需求。所述贴剂应该具有尽可能良好的粘合力，即在所设计的一般为三天或更长的应用时间上粘附在皮肤上，尽管如此仍可以将其容易并且无痛地去除。此外，所述贴剂应该提供相同的或至少尽可能相似的血浆水平曲线，如已知的市场产品和特别是市场产品DUROGESIC SMAT那样。特别是优选地，所述贴剂与产品DUR0GESIC SMAT应该基本上是生物等效的，其中参见W002/074286来定义术语“生物等效性”，明确地引用其与此相关的公开内容。特别是关于现有技术而提出如下目的提供一种用于通过皮肤施用芬太尼或其类似物的透皮治疗系统，所述系统不表现出现有技术的问题。特别是所述贴剂应该能够将芬太尼或其类似物在长时段上均勻地以对于镇痛所需的量来释放。血浆水平应在尽可能长的时段上，优选在施用后约30小时至约72小时的时段上保持恒定，使得其基本上对应于市场产品DUROGESIC SMAT所实现的血浆水平。优选的实施方式是设计用于每三天、每四天、每五天、每六天或者每七天施用的贴剂。因此，血浆水平保持基本上恒定的时间应优选长至例如形成三天贴剂、四天贴剂、五天贴剂、六天贴剂或七天贴剂。根据本发明，特别优选的是三天贴剂，其对应于产品DUROGESIC SMAT的施用时间。此外，活性成分含量(在递送率相同的情况下)与相应活性成分的市场上常见的贴剂相比应明显减小，并且所述贴剂应该具有比相应活性成分的市场上常见的贴剂更小的面积(当然又在递送率相同的情况下)。因此，本发明的主题是用于通过皮肤施用活性成分的透皮治疗系统，包含a)背衬层b)位于在背衬层上的储库，包含bl)第一层，包含活性成分，至少一种胶凝剂、至少一种增塑剂和第一聚异丁烯，以及b2)第二层，包含活性成分，至少一种胶凝剂、至少一种增塑剂和第二聚异丁烯，其中第一聚异丁烯与第二聚异丁烯不同，其中至少第一层包含以活性成分颗粒为形式的未溶解的活性成分，并且其中活性成分是芬太尼或芬太尼的类似物。根据本发明，除了芬太尼优选的是芬太尼的类似物，如阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼或舒芬太尼，其中活性成分特别优选为是芬太尼或舒芬太尼、特别是芬太尼。接下来， 基本上借助芬太尼阐述本发明。但是，所述实施形式也相应地适用于芬太尼的类似物。优选地，借助根据本发明的贴剂可以在(特别优选为三天的)有意设计的应用时段上为患者镇痛，其中活性成分利用率非常高。特别优选地，在根据本发明的贴剂中，面积与活性成分含量的比例在2至5的、更优选地为2至4、特别是2. 2至3. 8的范围内。在

图1中示出了优选的透皮治疗系统的结构的横截面。在图1的优选的透皮治疗系统中，透皮治疗系统由背衬层1、由第一层2和第二层4组成的储库、以及剥离层5组成。 同样地，所述贴剂还可以包含膜3 (可选地)，但是优选地所述膜不存在。此外，也可以存在覆盖层，其基本上松散地施加在背衬层上，并且例如通过静电力附着在其上。覆盖层是已知的，并且用于较容易地将贴剂从包装中取出。所述覆盖层不能与剥离层5混淆。不仅膜3 而且覆盖层和剥离层5是可选的，其中剥离层5通常位于贴剂中。在图1中，在第一层2中的星形象征在此层中存在的未溶解的活性成分。所述透皮治疗系统的该结构是根据本发明最优选的。但是其他的实施形式也是可能的，其中除了第一层和第二层之外还设有其他的层(例如没有活性成分的粘合剂层、其他的储库层等等)。下面并不详细描述这些实施形式，但是其可以由本领域技术人员基于本申请的公开内容来容易地制造。因此，下面的实施形式全部与根据本发明的透皮治疗系统的如下优选实施形式相关，该实施形式具有正好两个含有活性成分的层和必要时膜，在该膜中不存在其他层。但是，按意义地，所述实施方案同样适用于如下其他的、未示出的实施形式，这些实施形式具有必要时还可以也包含活性成分的其他层。
在贴剂的在应用时与皮肤对置的端部上有背衬层1。在背衬层1的在使用时朝向人皮肤的侧上存在储库，其包含第一层2和第二层4。优选地，与朝向皮肤的第二层4相比， 与背衬层1相接触的第一层2具有较高的活性成分含量。根据本发明优选的是第二层4的粘合力比第一层2的粘合力更高，使得第二层也承担粘合剂层的功能。根据本发明特别优选的是，第二层的粘合力使得透皮治疗系统在有意设计的作用时段上可靠地保持在皮肤上，并且可以在不产生皮肤损伤或皮肤刺激的情况下将其去除。至少在第一层2中，已溶解的和未溶解的活性成分以活性成分颗粒的形式存在， 接下来会详细探讨所述层。当在本申请的范围内引用粘合力时，粘合力测量按照相应的DIN(德国国家标准制订组织)规范实现。如果根据本发明，不取决于层的绝对粘合力，而是只取决于第一层对于第二层的相对粘合力，则只要按照相同的方法确定第一层和第二层的粘合力，就也可使用与DIN方法不同的另一通常的用于确定粘合力的方法。优选地，在第二层4上还存在剥离层5，其在使用透皮治疗系统之前被撕去。第一和第二层在贴剂中优选地具有相同的面积，使得没有层突出于其他层。在另一实施形式中，在透皮治疗系统中未在第一和第二层之间额外设置控制活性成分释放的膜3。该膜的主要目的是减小来自贴剂的活性成分在体内和在体外的释放率。 因此，可以补偿活性成分通过皮肤的渗透率的差别。优选地，膜是微孔的膜。适合的膜是在现有技术中已知的。在一个优选的实施形式中，膜可以包含聚丙烯或聚乙烯醋酸乙烯酯或者由其组成。特别优选的膜材料是微孔的聚丙烯膜。膜的厚度不是特别受限制的，并且例如可以在IOym至ΙΟΟμπκ优选小于50μπι 的范围中，例如是大约25 μ m。孔尺寸优选在0. 001 μ m2至0. 025 μ m2的范围内，例如在 0. 002 μ m2至0. 011 μ m2的范围内，特别是大约0. 005 μ m2。同样地，孔的形状不是特别受限制的，优选是矩形的形状。因此，适合的膜的典型例子是微孔的聚丙烯膜，其具有大约25 μ m的厚度和大约0. 12μπιΧ0.04μπι的孔尺寸，如其以Celgard LLC公司(美国夏洛特市)的商品名 Celgard2400 来销售。优选地，根据本发明的贴剂不具有膜3。在第二层4上存在剥离层(剥离衬垫)，其在图1中以编号5标出。所述剥离层优选由聚合材料制成，所述材料必要时可以金属化。优选使用的聚合材料的例子是聚胺酯、 聚醋酸乙烯酯、聚氯乙烯(Polyvinylidenchloid)、聚丙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯、 聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯以及必要时的以相应的聚合物来表面涂层的纸。优选地，其在此为单侧或双侧氟化或硅化的剥离层。特别优选的是市面上常见的氟化或硅化的聚酯层，如单侧硅化的商品I^rimeliner 100 μ m、Perlosic LF 75μπι(荷兰的 Loparex公司，瑞士的佩兰转换有限公司(Perlen Converting AG))，更优选的是单侧氟化的商品 kotchpakl022 或 kotchpak9742 (3M 公司)。根据本发明重要的是，不仅第一层而且第二层也包含活性成分、优选芬太尼。根据本发明优选地，活性成分的浓度在第一层中高于在第二层中。根据本发明，第一层中的芬太尼的一部分以未溶解的形式存在，使得在第一层中已溶解的芬太尼的浓度符合第一层中的芬太尼饱和溶解度，但是在第一层中芬太尼的总浓度(已溶解的+未溶解的)高于在第一层中芬太尼的饱和溶解度。优选的是在第一层中芬太尼的总浓度(芬太尼的已溶解的组成部分和芬太尼的未溶解的组成部分)是在5重量％至15重量％的范围内，优选地在8重量％至12重量％ 的范围内，并且更优选在9重量％至11重量％的范围内。所述单位，重量百分比，在此与第一层的包含活性成分和所有其他组成部分的总重量相关。在第二层中，芬太尼的浓度优选地小于芬太尼在第二层中的饱和溶解度，使得优选地所有在第二层的芬太尼以已溶解的形式存在。然而也可能的是，在两层中，不仅在第一层中而且在第二层中，芬太尼部分地以结晶形式存在。优选地，在第二层中芬太尼的浓度为0. 5重量％至3重量％、更优选为1重量％至 2. 5重量％、以及特别是1重量％至2重量％。前述说明与第二层的包含活性成分和所有其余组成部分的总重量相关。如果在本申请中引用饱和溶解度或饱和浓度，则其涉及在25°C下的说明，并且饱和溶解度如下确定制造并且在25°C下存储具有上升的芬太尼浓度的贴剂系列。所述贴剂在六个月的时段上被观察。在六个月后仍未结晶出(或者作为固体析出)活性物质的最高浓度为饱和溶解度的下边界。在六个月后结晶出(或者作为固体析出)活性物质的最低浓度为饱和溶解度的上边界。于是，饱和溶解度是在通过所述两个边界形成的范围内。可以通过减少所述浓度之间的间隔来提高测量方法的精确性。所述观察以光学方式来实现(通过眼睛)。可以以就其自身而言已知的方式和方法来调节在两层中芬太尼的饱和溶解度，其方式例如为对所述层添加影响饱和溶解度的物质，或者通过选择相应的基质聚合物。根据本发明特别优选地通过在层中变化增塑剂或者增塑剂的浓度实现饱和溶解度的调整。根据本发明优选地，在第二层中的芬太尼浓度比在第一层的中芬太尼浓度小。优选地，在第一层中的芬太尼与在第二层中的芬太尼(基于重量)的比例为在4至12的范围内，更优选地在6至10的范围内，而且特别是在7至9的范围内。在整个储库中，即在储库的第一层、第二层和可能的含有其他活性成分的层中，活性成分的浓度是优选3重量％至20重量％、更优选4重量％至15重量％、特别是5重量％ 至10重量％，其中重量百分比说明为相对于储库中所有含有活性成分的层的总重量而言， 总重量包括这些层中的活性成分和所有其他组成部分。优选地，单位面积重量在20g/m2至100g/m2的范围内，更优选25g/m2至80g/m2、特别是在30g/m2至70g/m2的范围内。优选地，所述储库具有在20 μ m至400 μ m范围内，更优选在30μπι至200μπι的范围内，特别是在40μπι至IOOym的范围内的厚度(干厚度)(所有层包括可能存在的膜)。不言而喻地，在根据本发明的透皮治疗系统中，所有含有活性成分的层均是储库的组成部分，即在储库外部无含有活性成分的层。增塑剂为通常已知的化合物，其在现有技术中在透皮治疗系统中使用为增塑剂。 优选地额外地，所述增塑剂也适用于改善活性成分通过皮肤的渗透，并且以特别优选的实施形式调整在储库中活性成分的可溶性，使得在溶液中维持确定的活性成分含量。因此，增塑剂位于两层中，不仅在第一层而且在第二层中，如上面限定那样。优选的是两层中的增塑剂是相同的化合物，但是同样也是可能地，在第一层中存在与第二层中不同的增塑剂，特别是当所希望的是增塑剂在第一层中与在第二层中不同地调整活性成分的溶解度时。优选地，增塑剂是矿物油、亚麻子油、棕榈酸辛酯、鲨烯、角鲨烷、硅油、豆蔻酸异丁酯、异硬脂醇或油醇，其中矿物油作为增塑剂是优选的。这些也称为低粘度石蜡的油是无色、清澈的烃。这些烃从石油的沸点高于约300°的馏分来取得并且通过固态烃的冷却来释放。这些烃通过借助溶剂进行提取，以及通过借助漂白粘土和/或硫酸进行处理来精炼。适合的矿物油在化学以及生物方面均是稳定的并且阻止细菌生长。通过适当的分馏能够获得矿物油，其大约在体温，即大约35°C至37°C时是液态的，在较低的温度时，特别是在温度低于20°C时其是固态的。优选的是选择具有大约30°C _35°C的液化点的矿物油。优选地，增塑剂的百分比含量在第一层中高于在第二层中。优选地，增塑剂在第一层中的量位于10重量％至60重量％的范围内、更优选在25 重量％至50重量％的范围内、特别是在30重量％至40重量％的范围内(相对于第一层的总重量)。优选地，增塑剂在第一层中的量位于1重量％至15重量％的范围内、更优选2重量％至10重量％的范围内、特别是3至8重量％的范围内、例如大约5重量％ (分别相对于第二层的总重量)。在透皮治疗系统中，储库必须包含如下量的芬太尼或其类似物，该量足以对人员起镇痛作用并且将该镇痛作用维持所希望的时段，优选为至少两天，更优选为至少三天 (相对于施用贴剂的时刻)。优选地，所述储库包含如下量的芬太尼或其类似物，该量足以对人员起镇痛作用并且将该镇痛作用维持至少三天、尤其三至七天、尤其三天的时段。根据本发明的贴剂的层也包含胶凝剂。优选地，其在此优选为具有微粒化结构的胶凝剂，其在其表面上具有高浓度的极化基团。这些基团导致对于油(增塑剂)的相应高的界面张力，这些界面张力通过颗粒彼此凝聚为胶体骨架而被部分地补偿。因此，胶体骨架越牢固，则油和凝胶表面之间的极性差距就越大。优选地，根据本发明将高分散的二氧化硅或胶质的二氧化硅使用为胶凝剂。优选地，颗粒的大小在纳米范围内移动，并且例如是在 400nm至1500nm的范围内、特别是在500nm至IOOOnm的范围内。例如，胶质的二氧化硅以 Cab-O-Sil 的名称销售，并且是已知的用于矿物油的增稠剂。适合的胶凝剂的另一个例子是膨润土。也可以使用作为胶凝剂已知的卡波姆钠。在每层中使用相应层的总重量的0.1 重量％至4. 0重量％、更优选0. 5重量％至2. 0重量％的胶凝剂。如在增塑剂情况下阐述那样，也在胶凝剂情况下优选地，每层，特别是第一和第二层，具有相同的胶凝剂。但是，也可以在每层中使用不同的胶凝剂。根据本发明重要的是，第一层的聚异丁烯(第一聚异丁烯)与第二层的聚异丁烯 (第二聚异丁烯)不同。根据本发明优选地，第一聚异丁烯具有与第二聚异丁烯不同的平均分子量(在本申请的范围中，如果没有提及其他的或者基于上下文使得其他的显然，则始终引用重均分子量Mw ；通常，重均分子量Mw通过GPC来确定，如本领域技术人员已知的)。根据本发明优选地，第一聚异丁烯的重均分子量在100000至10000000的范围内， 以及第二聚异丁烯的重均分子量在15000至5000000的范围内，其中第二聚异丁烯的平均分子量比第一聚异丁烯的平均分子量小。根据本发明优选地，第一聚异丁烯由具有不同的平均分子量的至少两种聚异丁烯组成的混合物组成。这意味着，在不同分子量的情况下，第一聚异丁烯的分子量分布具有至少两个峰值。这就是说优选地，第一聚异丁烯是由具有第一重均分子量的聚异丁烯和具有第二重均分子量的聚异丁烯组成的混合物，其中第一重均分子量比第二重均分子量高。特别优选的是在所述实施形式中，具有第一重均分子量的聚异丁烯与具有第二重均分子量的聚异丁烯的比例是在1 0. 1至1 10的范围内、更优选在1 0.5至1 2的范围内、例如是大约1 1。根据本发明优选地，第二聚异丁烯由混合物组成，该混合物由具有不同的平均分子量的至少两种聚异丁烯组成。这意味着，在不同的分子量情况下，第二聚异丁烯的分子量分布同样具有至少两个峰值。这就是说，第二聚异丁烯优选是由具有第一重均分子量的聚异丁烯和具有第二重均分子量的聚异丁烯组成的混合物，其中第一重均分子量比第二重均分子量高。特别优选地，在所述实施形式中，具有第一重均分子量的聚异丁烯与具有第二重均分子量的聚异丁烯的比例优选是在1 1至1 100的范围内、更优选在1 5至1 20的范围内、例如是大约1 9或1 10。根据本发明特别优选地，不仅第一还有第二聚异丁烯由混合物组成，所述混合物由至少两种、更优选由两种聚异丁烯组成，其中一种聚异丁烯具有较高的平均分子量，另一种具有较低的平均分子量。优选地，混合物的一种聚异丁烯(高分子的聚异丁烯；具有第一重均分子量的聚异丁烯)具有150000至10000000、特别优选是从500000至10000000的平均分子量，并且混合物的另一种聚异丁烯具有在15000至100000、优选20000至80000的范围内的较小的
平均分子量(低分子的聚异丁烯；具有第二重均分子量的聚异丁烯)。特别是具有较低平均分子量的聚异丁烯负责贴剂的可粘着性。在本发明的一个实施形式中，第一聚异丁烯混合物中的高分子聚异丁烯的平均分子量与第二聚异丁烯混合物中的高分子聚异丁烯的平均分子量是不同的，和/或，第一聚异丁烯混合物中的低分子聚异丁烯的平均分子量与第二聚异丁烯混合物中的低分子聚异丁烯的平均分子量是不同的。但是，根据本发明优选地，第一聚异丁烯混合物中和第二聚异丁烯混合物中的高分子聚异丁烯的平均分子量基本上是相同的。根据本发明同样优选地，第一聚异丁烯混合物中和第二聚异丁烯混合物中的低分子聚异丁烯的平均分子量基本上也是相同的。于是， 第一聚异丁烯与第二聚异丁烯的不同之处在于两种聚异丁烯的比例(高分子聚异丁烯低分子聚异丁烯，或者，具有第一重均分子量的聚异丁烯具有第二重均分子量的聚异丁烯) 在第一聚异丁烯的混合物中与在第二聚异丁烯的混合物中是不同的。这就是说，具有高分子量的聚异丁烯的份额在第一聚异丁烯的混合物中与在第二聚异丁烯的混合物中是不同的，并且相应地，具有较低分子量的聚异丁烯的份额在第一聚异丁烯的混合物中与在第二聚异丁烯的混合物中是不同的。根据本发明，“基本上相同”意味着相应的值(例如平均分子量的值)相差不大于 10% (相对于最大值)。优选地，这些值在测量精度范围中相同。优选地，在第一聚异丁烯的混合物中，具有较高分子量的聚异丁烯与具有较低分子量的聚异丁烯的比例是在0.05 1至20 1的范围内、特别优选0.5 1至2 1的范围内、特别是在大约1 1的范围内。通常地，具有较小分子量的聚异丁烯的份额在第二聚异丁烯的混合物中比在第一聚异丁烯的混合物中高，并且特别是具有较低分子量的聚异丁烯与具有较高分子量的聚异丁烯的比例在此优选地在1 1至30 1的范围内、特别是在2 1至15 1的范围内、 例如为大约9 1，这就是说具有较低分子量的聚异丁烯为具有较高分子量的聚异丁烯的大约9倍(所有说明与重量相关)。相对于第一层的总重量，第一聚异丁烯的份额优选为30重量％至80重量％、更优选40重量％至65重量％、特别是50重量％至60重量％。相对于第二层的总重量，第二聚异丁烯的份额优选为50重量％至98重量％、更优选60重量％至95重量％、特别是80重量％至95重量％、例如大约93重量％。具有确定的重均分子量的聚异丁烯是市面上常见的，并且可以用作根据本发明的第一或者第二聚异丁烯。根据本发明特别优选地，具有不同分子量的至少两种聚异丁烯的混合物例如可以通过将市面上常见的聚异丁烯混合来制造。为此，将两种市面上常见的聚异丁烯在适合的溶剂、例如正庚烷中溶解，并且彼此混合。随后可以合适地去除溶剂。具有较高分子量的聚异丁烯(这就是说具有第一重均分子量的聚异丁烯)的例子是商业产品欧巴诺尔B80、B100、B150和B200、优选欧巴诺尔B80或B100、特别是欧巴诺尔 B100 (Mw = 1100000)，而且，具有较低分子量的聚异丁烯的例子(这就是说具有第二重均分子量的聚异丁烯)是商业产品欧巴诺尔BlOSFN至B15SFN、特别是欧巴诺尔BlOSFN(Mw = 36000)。优选的第一聚异丁烯的例子是由欧巴诺尔BlOO和欧巴诺尔BlOSFN以1 1的比例制成的混合物，并且优选的第二聚异丁烯的例子是由欧巴诺尔BlOO和欧巴诺尔BlOSFN 以19的比例制成的混合物。第一和第二聚异丁烯混合物的其他优选例子如下所示
权利要求
1.透皮治疗系统，用于通过皮肤施用活性成分，所述系统包括a)背衬层b)位于所述背衬层上的储库，所述储库包括bl)第一层，包含活性成分、至少一种胶凝剂、至少一种增塑剂和第一聚异丁烯，以及b2)第二层，包含活性成分、至少一种胶凝剂、至少一种增塑剂和第二聚异丁烯，其中所述第一聚异丁烯与所述第二聚异丁烯不同，其中至少所述第一层包含以活性成分颗粒为形式的未溶解的活性成分，并且其中所述活性成分是芬太尼或芬太尼的类似物。
2.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其中所述第一聚异丁烯是由具有第一重均分子量的聚异丁烯和具有第二重均分子量的聚异丁烯组成的混合物，其中所述第一重均分子量比所述第二重均分子量高。
3.根据权利要求1或2所述的透皮治疗系统，其中所述第二聚异丁烯是由具有第一重均分子量的聚异丁烯和具有第二重均分子量的聚异丁烯组成的混合物，其中所述第一重均分子量比所述第二重均分子量高。
4.根据权利要求3所述的透皮治疗系统，其中在所述第一聚异丁烯的混合物中的具有所述第一重均分子量的所述聚异丁烯与在所述第二聚异丁烯的混合物中的具有所述第一重均分子量的所述聚异丁烯具有基本上相同的分子量，并且，在所述第一聚异丁烯的混合物中的具有所述第二重均分子量的所述聚异丁烯与在所述第二聚异丁烯的混合物中的具有所述第二重均分子量的所述聚异丁烯具有基本上相同的分子量。
5.根据权利要求2至4之一所述的透皮治疗系统，其中具有所述第二重均分子量的所述聚异丁烯具有在15000至100000范围内的重均分子量，并且具有所述第一重均分子量的所述聚异丁烯具有在500000至10000000范围内的重均分子量。
6.根据权利要求1至5之一所述的透皮治疗系统，其特征在于，在所述储库中所述活性成分的浓度在3重量％至20重量％的范围内，其相对于所有含有活性成分的层的重量。
7.根据权利要求1至6之一所述的透皮治疗系统，在其中所述第一层施加在所述背衬层上，并且所述第一层包含比所述第二层更高浓度的所述活性成分。
8.根据权利要求1至7之一所述的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统此外具有剥离层。
9.根据权利要求1至8之一所述的透皮治疗系统，其中所述第二层施加在所述第一层上，或者膜施加在所述第一层上并且所述第二层施加在所述膜上。
10.根据权利要求1至9之一所述的透皮治疗系统，其中所述第二层具有比所述第一层更高的粘合力。
11.根据权利要求1至10之一所述的透皮治疗系统，其特征在于，所述储库包含的芬太尼或其类似物的量足以为病人产生镇痛作用并且将其维持三至七天。
12.根据权利要求1至11之一所述的透皮治疗系统，其特征在于，所述增塑剂为矿物油，并且所述胶凝剂为胶质的二氧化硅或膨润土。
13.根据权利要求1至12之一所述的透皮治疗系统，其特征在于，所述储库中的所述活性成分颗粒以具有50 μ m或更小、特别是20 μ m或更小的平均粒度的微粒化形式存在。
14.根据权利要求1至13之一所述的透皮治疗系统，其特征在于，所述背衬层为封闭式背衬层。
15.根据权利要求1至14之一所述的透皮治疗系统，其特征在于，所述第一层的30重量％至80重量％由聚异丁烯组成，并且所述第二层的50重量％至98重量％由聚异丁烯组成，其分别相对于相应的层的总重量。
16.根据权利要求1至15之一所述的透皮治疗系统，其特征在于，所述增塑剂在所述第一层中以10重量％至60重量％的浓度存在，并且在所述第二层中以1重量％至15重量％ 的浓度存在，其分别相对于相应的层的总重量。
17.根据权利要求1至16之一所述的透皮治疗系统，其特征在于，所述第一层包含浓度为3重量％至15重量％的所述活性成分，并且所述第二层包含浓度为0. 5重量％至5重量％的所述活性成分，其分别相对于所有含有活性成分的层的总重量，其中所述活性成分的浓度在所述第一层中比在所述第二层中高。
18.根据权利要求1至17之一所述的透皮治疗系统，其特征在于，所述活性成分选自芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼和舒芬太尼。
19.用于制造根据权利要求1至18之一所述的透皮治疗系统的方法，其中将具有所述第一层的组成部分和必要时一种或多种溶剂的第一混合物施加到所述透皮治疗系统的所述背衬层上，必要时将溶剂去除，将具有所述第二层的组成部分和必要时一种或多种溶剂的第二混合物施加在剥离层上，并且必要时将溶剂去除，必要时将膜施加到所述第一层或所述第二层上，并且层压所述层。
全文摘要
本发明公开的是一种透皮治疗系统，用于通过皮肤施用活性成分，其包括a)背衬层；b)位于背衬层上的储库，该储库包含b1)第一层，该第一层包含活性成分、至少一种胶凝剂、至少一种增塑剂和第一聚异丁烯和b2)第二层，该第二层包含活性成分，至少一种胶凝剂、至少一种增塑剂和第二聚异丁烯，其中聚异丁烯与第二聚异丁烯不同，其中至少第一层包含以活性成分颗粒为形式的未溶解的活性成分，并且其中活性成分是芬太尼或芬太尼的类似物。
文档编号A61K31/4468GK102548546SQ201080040963
公开日2012年7月4日 申请日期2010年9月14日 优先权日2009年9月14日
发明者比约恩·舒拉德, 英戈·托伊奇, 诺哈·萨尔曼 申请人:阿西诺股份公司