靶向cd138的免疫偶联物的应用的利记博彩app

专利名称：：靶向cd138的免疫偶联物的应用的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及方法和治疗方案，特别是用于人受试者的方法和治疗方案，所述方法和治疗方案包括施用以表达CD138的细胞为靶标而设计的免疫偶联物。本发明还涉及抗癌组合产品、包含所述抗癌组合产品的药物组合物及其在治疗具有表达CD138的靶细胞的癌中的应用。本发明特别涉及抗癌组合产品，与使用不具有该组合产品全部组分的治疗相比，所述抗癌组合产品在治疗中显示出协同作用或其他未预料到的加合效应。
背景技术：
：⑶138作为细胞外基质的受体，在多发性骨髓瘤(MM)细胞上过表达，并且已显示其影响MM细胞的发育和/或增殖。仅举几例，CD138还在卵巢癌、宫颈癌(Numa等，2002)、子宫内膜癌(Choi等，2007)、肾癌、胆囊、膀胱移行细胞癌、胃癌(Wiksten等，2008)、前列腺腺癌(Zellweger等，2003)、乳癌(mammarycarcinoma)(Loussouarn等，2008)、非小细胞肺癌(Siah等，2004)、鳞状细胞肺癌(Toyoshima等，2001)的细胞、结肠癌细胞和霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤的细胞、结肠直肠癌(Hashimoto等，2008)、肝癌(Li等，200、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、胰腺(Conejo等，2000)和头颈癌(Anttonen等，1999)的细胞上表达。将本文中用来阐明本发明特别是用来提供关于实施的附加细节的出版物和其他资料(包括专利)通过引用方式并入。简便起见，在下文中通过作者和日期来引用这些出版物，并且/或将这些出版物按作者的字母顺序列于所附的参考文献部分中。Tassone等Q004)报道了鼠IgGl抗体B-B4与在匪细胞表面上表达的CD138抗原的优异结合。Tassone还报道了针对多发性骨髓瘤细胞的免疫偶联物B-B4-DM1的高细胞毒活性，所述免疫偶联物包含作为效应物分子的类美登醇(maytansinoicODMl(另见美国专利公布20070183971)。Ikeda等(2008和2009)报道了基于B_B4的免疫偶联物BT062的有前景的体外结果和对异种移植模型的结果。虽然Tassone等和Ikeda等为提供对MM的有效治疗和提供在此治疗中可采用的物质组合物做出了贡献，但本领域中仍然存在多种需求。特别是仍存在如下需求为包括与⑶138的表达相关的浆细胞增生性病症(例如MM)在内的与CD138的表达相关的疾病提供适合的治疗方案。更特别的是仍然需要这样的治疗方案所述治疗方案通过仅采用一定可耐受量的免疫偶联物并且/或通过将免疫偶联物与已知可有效应对所讨论的病症的细胞毒剂组合，从而确保使针对也表达CD138的非肿瘤细胞的毒性保持在临床可接受的水平。还需要减少对用来减轻疾病其他症状的药物的需要的治疗方案。在某些实施方式中，本发明满足了这些需求中一种或多种需求，并满足了本领域的其他需求，对技术人员而言，在获悉以下公开内容后，这将变得更加显而易见
发明内容通过本文所述的用于治疗与表达CD138的靶细胞相关的疾病的方法，本发明满足了一种或多种上述需求。在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗与表达CD138的靶细胞相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者特别是人受试者施用有效量的、优选为可耐受量的免疫偶联物，所述免疫偶联物包含至少一种靶向试剂，例如以表达⑶138的细胞为靶标的工程靶向抗体，和至少一种效应物分子，其中，所述靶向试剂功能性地与所述效应物分子连接而形成所述免疫偶联物。优选的是，所述工程靶向抗体的至少一部分优选赋予IgG4同型的性质，或作为另一选择，本文所述的任何其他免疫偶联物。在另一个实施方式中，本发明是用于治疗与表达CD138的靶细胞相关的疾病的免疫偶联物，其中，所述免疫偶联物包含(i)至少一种以表达⑶138的细胞为靶标的靶向试剂，和(ii)至少一种效应物分子，其中，所述靶向试剂功能性地与所述效应物分子连接而形成所述免疫偶联物，其中所述免疫偶联物以有效量施用，并且其中所述有效量是可耐受量。此外，在此实施方式中，本发明是免疫偶联物在制造用于治疗与表达CD138的靶细胞相关的疾病的药物中的应用，其中，所述免疫偶联物包含(i)至少一种以表达⑶138的细胞为靶标的靶向试剂，和(ii)至少一种效应物分子，其中，所述靶向试剂功能性地与所述效应物分子连接而形成所述免疫偶联物，其中所述免疫偶联物以有效量施用，并且其中所述有效量是可耐受量。优选以5mg/m2200mg/m2的量或其药代动力学等价量将所述免疫偶联物施用至受试者。另一个优选实施方式是免疫偶联物和治疗不良副作用的试剂的组合制剂，以便在与表达CD138的靶细胞相关的疾病的治疗中进行同时、单独或依次使用，其中，所述免疫偶联物包含(i)至少一种以表达⑶138的细胞为靶标的靶向试剂，和(ii)至少一种效应物分子，其中，所述靶向试剂功能性地与所述效应物分子连接而形成所述免疫偶联物，其中，在单独施用所述免疫偶联物时，将以5mg/m2200mg/m2的所述免疫偶联物的药代动力学等价量来施用所述免疫偶联物。此外，该另一个优选实施方式是免疫偶联物和治疗不良副作用的试剂在制造组合制剂中的应用，以便在与表达CD138的靶细胞相关的疾病的治疗中进行同时、单独或依次使用，其中，所述免疫偶联物包含(i)至少一种以表达⑶138的细胞为靶标的靶向试剂，和8(ii)至少一种效应物分子，其中，所述靶向试剂功能性地与所述效应物分子连接而形成所述免疫偶联物，其中，在单独施用所述免疫偶联物时，将以5mg/m2200mg/m2的所述免疫偶联物的药代动力学等价量来施用所述免疫偶联物。特别而言，施用至受试者的免疫偶联物的量可以从5mg/m2或1Omg/m2至小于160mg/m2，优选至150mg/m2、140mg/m2、130mg/m2或120mg/m2。在首次施用结束后O2小时，所述免疫偶联物在受试者血浆中的最大浓度可以小于所述免疫偶联物的理论最大浓度的50%、优选小于40%、更优选小于30%、再优选小于20%或甚至小于10%。可以施用所述免疫偶联物至少4次，并且在每次所述施用结束后O2小时，所述免疫偶联物在受试者血浆中的最大浓度可以小于所述免疫偶联物的理论最大浓度的阳％、优选小于50%、更优选小于40%、再优选小于30%、小于20%或甚至小于10%。所述最大浓度对10mg/m2而言可以小于3μg/ml；对20mg/m2而言可以小于8μg/ml；对40mg/m2而言可以小于15μg/ml；对80mg/m2而言可以小于25μg/ml；对120mg/m2而言可以小于30μg/ml。在首次施用结束后O2小时，第4次应用后的免疫偶联物在受试者血浆中的最大浓度可以小于所述免疫偶联物的理论最大浓度的55%、优选小于50%、更优选小于40%、再优选小于30%、小于20%或甚至小于10%。所述最大浓度对20mg/m2而言可以小于14μg/ml；对40mg/m2而言可以小于15μg/ml；或对80mg/m2而言可以小于25μg/ml。可以静脉内施用所述免疫偶联物。可以将所述免疫偶联物以重复的单剂量静脉内施用，并且在任何施用结束后O2小时，所述免疫偶联物在受试者血浆中的最大浓度可以小于所述免疫偶联物的理论最大浓度的55%、小于50%或小于40%。稳定疾病(stabledisease)可保持至少4、5、6、7、8、9、10个治疗周期(即至少12、15、18、21、对、27、30周)。在20mg/m2时可以使至少稳定的疾病的状态保持5、6、7、8、9或10个治疗周期，并且可选的是，在任何施用结束后O2小时，所述免疫偶联物在受试者血浆中的最大浓度可以小于所述免疫偶联物的理论最大浓度的55%、小于50%或小于40%。在某些情况下，在至多8个治疗周期后，可以观察到轻微响应。本发明还涉及治疗与表达CD138的靶细胞相关的疾病的方法，所述方法包括向需要此治疗的受试者(优选为人受试者)施用有效量的免疫偶联物，所述免疫偶联物包含至少一种靶向细胞表面所表达的⑶138的靶向试剂，至少一种效应物分子，其中，所述靶向试剂功能性地与所述效应物分子连接而形成所述免疫偶联物，其中，按下述剂量施用所述免疫偶联物所述剂量、优选重复的单剂量为不超过约10、20、30、40、80、90、100或120mg/m2，平均每日剂量约400μg/m2约6mg/m2，包括约500μg/m2、约lmg/m2、约ang/m2、约;3mg/m2J^Hmg/m2，和/或平均每周剂量为约:3mg/m2约40mg/m2，包括约5mg/m2、约10mg/m2、约15mg/m2、约20mg/m2、约25mg/m2、约30mg/m2或约35mg/m2。本文所述的方法可以保持稳定疾病约20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、190、200、210或更多天，和/或约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个或更多个治疗周期，每个治疗周期为约3周。本发明还涉及治疗与表达CD138的靶细胞相关的疾病的方法，所述方法包括向需要此治疗的受试者(优选为人受试者)施用有效量的免疫偶联物，所述免疫偶联物包含至少一种靶向细胞表面所表达的⑶138的靶向试剂，至少一种效应物分子，其中，所述靶向试剂功能性地与所述效应物分子连接而形成所述免疫偶联物，其中，在所述受试者中，所述CD138在所述靶细胞上和非靶细胞上表达；其中，所述施用导致了中等或缓慢的血浆清除，并且其中所述非靶细胞特别是上皮细胞基本不受影响。当与治疗不良副作用的试剂组合施用时，所施用的所述有效量可以小于200mg/m2或小于200mg/m2的药代动力学等价量，并且其中，所述施用可以在所述受试者中引起响应，优选在小于40、30、20、15、10、9、8、7、6、5小时后在所述受试者中引起响应。所述有效量可以高于120mg/m2。所述CD138在靶细胞和非靶细胞(例如，上皮细胞)上的所述表达水平可以相似。可以将所述有效量作为例如单剂量、重复的单剂量或者以多剂量方式施用可以以多剂量施用所述有效量，其中，每次施用后的cmax值高于理论cmax值的55%。所述疾病可能涉及骨痛和/或骨并发症，并且本发明的所述免疫偶联物或抗癌组合产品的所述施用可以减少所述骨痛和/或骨并发症，优选减少至可接受的水平。可以停止施用减轻骨痛和/或骨并发症的药物，或将其从通常施用的基准水平减少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。基准水平是针对待治疗症状而通常推荐的水平，并可以从药物所附带的使用说明中确定，或为施用疼痛药物领域中的技术人员所知。例如，可以将通常以每四周90mg施用的双膦酸盐(例如帕米膦酸钠)或通常以每月一次^ig的剂量施用的唑来膦酸(Terpos等，2009)减少10%、20%、30%、40%、50%、60%,70^^80%或90%(或采用与这种减少对应的更长的时间间隔)或者完全取消。所述施用还可以优选在首次施用后在所述受试者中产生至少稳定疾病、轻微响应或部分响应的FLC或M-蛋白水平。所述免疫偶联物可以包含针对CD138的抗原结合区(ABR)和另外的抗体区，其中，所述另外的抗体区的至少一部分可以为人抗体并且可以赋予所述IgG4同型性质。所述免疫偶联物可以包含nBT062或与nBT062具有至少80%、85%、90%、95%、98%、99%序列同一性的靶向抗体，或者可以对应于肌062。受试者可以是人受试者。所述方法可以基本由施用包含所述免疫偶联物和药物可接受的载剂的药物组合物构成，其中，所述组合物的活性成分可以基本由所述免疫偶联物组成。本文所述的任何方法都可以产生可持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个治疗周期或更久的稳定疾病、响应、特别是轻微响应、部分响应、非常好的部分响应、严格完全响应或完全响应，其中，每个所述治疗周期包含约3周，且在每个所述治疗周期的第1天施用所述免疫偶联物。本发明还涉及治疗与表达⑶138的靶细胞相关的疾病的方法，所述方法包括(i)鉴定与表达⑶138的靶细胞相关的所述疾病，例如多发性骨髓瘤，并且所述疾病对用一种或多种细胞毒剂、免疫调节剂例如来那度胺(lenalidomide)和/或蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米(bortezomib)进行的治疗没有响应或响应较差；和(ii)向所述受试者施用、优选以静脉内方式施用有效量的本文指定的免疫偶联物，在单独施用所述免疫偶联物时其剂量小于200mg/m2，或者在与用于治疗副作用(包括潜在副作用)的试剂一起施用时，其中所述的有效量是200mg/m2的药代动力学等价量，其中，所述受试者对用一种或多种细胞毒剂、免疫调节剂例如来那度胺(lenalidomide)和/或蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米(bortezomib)进行的治疗没有响应或响应较差，并且其中，所述疾病得到治疗。本发明还涉及治疗与表达CD138的靶细胞相关的疾病的方法，所述方法包括向需要此治疗的受试者施用有效量的本文指定的免疫偶联物，其中，所述受试者显示出高水平的sCD138，例如高于50ng/ml、高于60ng/ml、高于70ng/ml、高于80ng/ml、高于IOOng/ml、高于150ng/ml、高于200ng/ml、高于300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500ng/ml，其中，低至20mg/m2或低至40mg/m2的量有效产生响应，例如轻微响应。所述响应可以是所述免疫偶联物的选择性结合的结果。所述受试者对用一种或多种细胞毒剂、免疫调节剂例如来那度胺(lenalidomide)和/或蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米(bortezomib)进行的治疗可能没有响应或响应较差。工程靶向抗体可以包含针对CD138的抗原结合区(ABR)和另外的抗体区，其中，所述另外的抗体区的至少一部分属于人抗体并且赋予所述IgG4同型性质。所述疾病可以是多发性骨髓瘤，特别是复发性(relapsed)或难治性(refractory)多发性骨髓瘤。在靶细胞上表达⑶138的所述疾病还可以选自由肾细胞癌、子宫内膜癌、宫颈癌、前列腺腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、肝癌、结肠直肠癌、结肠癌、鳞状细胞癌、肺癌(特别是鳞状细胞肺癌)、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌、子宫癌、泌尿器官癌(urinarycarcinoma)或卵巢癌组成的组。在优选实施方式中，免疫偶联物均一地靶向表达⑶138的靶细胞。在某些实施方式中，本发明的工程靶向抗体可以(i)基本由非人抗体的针对CD138的抗原结合区(ABR)构成，或(ii)包含针对CD138的抗原结合区(ABR)和另外的抗体区，其中，所述抗原结合区属于人抗体，并且其中所述另外的抗体区的至少一部分属于人抗体。所述ABR可以分别包含(a)包含SEQIDNO1的氨基酸残基99111的重链可变区⑶R3，和(b)包含SEQIDNO2的氨基酸残基8997的轻链可变区CDR3。所述ABR还可以分别包含(a)包含SEQIDNO1的氨基酸残基3135和5168的重链可变区⑶Rl和CDR2，和/或(a)包含SEQIDNO2的氨基酸残基2434和5056的轻链可变区⑶Rl和CDR2。所述另外的抗体区可以分别包含下述(a)和/或(b)以及其突变11(a)包含SEQIDNO1的氨基酸残基123448，(b)包含SEQIDNO2的氨基酸残基108214，且所述突变(i)保持或降低所述工程靶向抗体的抗体依赖性细胞毒性和/或补体依赖性细胞毒性，且/或(ii)使所述工程靶向抗体稳定。所述抗体可以包含与SEQIDNO:2具有至少约70%、更优选80%、85%或90%的序列同一性的轻链和与SEQIDN0:1具有至少约70%、更优选80%、85%或90%的序列同一性的重链，并且包含上文具体说明的抗原结合区。效应物分子可以通过连接物与所述工程靶向抗体连接。该连接物可以包含二硫键。效应物分子(例如DM4)可能在靶向抗体和效应物分子间提供空间位阻。效应物分子可以是至少一种类美登醇(例如，DM1、DM3或DM4)、紫杉烷或CC1065，或其类似物。免疫偶联物可以以小于150%,140%,130%,120%UlO%UOO%,90%,80%,70%、60%或50%的靶向差异(targetingvariation)结合CD138。在本文公开的方法的某些实施方式中，免疫偶联物可以包含靶向⑶138的靶向试剂，该靶向试剂包含分离的多肽，所述分离的多肽包含免疫球蛋白重链或其一部分的氨基酸序列，其中，所述免疫球蛋白重链或其一部分与SEQIDNO:1具有至少70%的序列同一性。所述免疫球蛋白重链或其所述一部分的恒定区可以是IgG4同型的恒定区。免疫偶联物的靶向试剂可以包含与SEQIDNO:2具有至少约70%的序列同一性的轻链序列。免疫偶联物的靶向试剂还可以包含与SEQIDNO:1具有至少约70%的序列同一性的重链序列。本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含用于抑制、推迟和/或防止肿瘤生长和/或肿瘤细胞扩散的本文指定的任何免疫偶联物，和一种或多种药物可接受的赋形剂。所述药物组合物可以包含本文指定的细胞毒剂。本发明还涉及试剂盒，所述试剂盒包含在单独容器中的一种或多种剂型的所述药物组合物，和在单独容器中的使用说明，用来说明如何将所述一种或多种剂型(例如，作为重复的单剂量或本文讨论的其他治疗方案)施用至有需要的受试者特别是人受试者中。特别而言，在本发明的一个方面，对本文公开的任何免疫偶联物的施用对于获益于该施用的受试者(特别是人受试者)或该受试者的细胞进行。还可以将免疫偶联物用于制造治疗此类病症的药物。本发明还提供用于治疗受试者的与表达CD138的靶细胞相关的疾病的免疫偶联物，其中，所述免疫偶联物包含(i)至少一种以表达⑶138的细胞为靶标的靶向试剂，和(ii)至少一种效应物分子，其中，所述靶向试剂功能性地与所述效应物分子连接而形成所述免疫偶联物；其中，所述受试者对用包括免疫调节剂和/或蛋白酶体抑制剂在内的一种或多种细胞毒剂进行的治疗没有响应或响应较差；并且，其中将5mg/m2200mg/m2的量的免疫偶联物施用、优选以静脉内方式施用至受试者。此外，本发明提供免疫偶联物在制造用于治疗受试者的与表达CD138的靶细胞相关的疾病的药物中的应用，其中，所述免疫偶联物包含(i)至少一种以表达⑶138的细胞为靶标的靶向试剂，和(ii)至少一种效应物分子，其中，所述靶向试剂功能性地与所述效应物分子连接而形成所述免疫偶联物，其中，所述受试者对用包括免疫调节剂和/或蛋白酶体抑制剂在内的一种或多种细胞毒剂进行的治疗没有响应或响应较差；并且其中，将5mg/m2200mg/m2的量的免疫偶联物施用、优选以静脉内方式施用至受试者。本发明还提供免疫偶联物和治疗不良副作用的试剂的组合制剂，以便在治疗受试者的与表达CD138的靶细胞相关的疾病时进行同时、单独或依次使用，其中，所述免疫偶联物包含(i)至少一种以表达⑶138的细胞为靶标的靶向试剂，和(ii)至少一种效应物分子，其中，所述靶向试剂功能性地与所述效应物分子连接而形成所述免疫偶联物；其中，所述受试者对用包括免疫调节剂和/或蛋白酶体抑制剂在内的一种或多种细胞毒剂进行的治疗没有响应或响应较差，并且其中，在单独施用免疫偶联物时，将5mg/m2200mg/m2的药代动力学等价量的免疫偶联物施用、优选以静脉内方式施用至受试者。此外，本发明提供免疫偶联物和治疗不良副作用的试剂在制备组合制剂中的应用，以便在治疗受试者的与表达CD138的靶细胞相关的疾病时进行同时、单独或依次使用，其中，所述免疫偶联物包含(i)至少一种以表达⑶138的细胞为靶标的靶向试剂，和(ii)至少一种效应物分子，其中，所述靶向试剂功能性地与所述效应物分子连接而形成所述免疫偶联物；其中，所述受试者对用包括免疫调节剂和/或蛋白酶体抑制剂在内的一种或多种细胞毒剂进行的治疗没有响应或响应较差，并且其中，在单独施用免疫偶联物时，将5mg/m2200mg/m2的药代动力学等价量的免疫偶联物施用、优选以静脉内方式施用至受试者。此外，本发明提供用于治疗患者的与表达CD138的靶细胞相关的疾病的免疫偶联物，其中，所述免疫偶联物包含(i)至少一种以表达⑶138的细胞为靶标的靶向试剂，和(ii)至少一种效应物分子，其中，所述靶向试剂功能性地与所述效应物分子连接而形成所述免疫偶联物；其中，所述患者显示出其血浆中的高于50ng/ml的s⑶138水平；并且其中，优选施用可有效提供至少轻微响应的量的免疫偶联物。本发明还提供免疫偶联物在制造用于治疗与表达CD138的靶细胞相关的疾病的药物中的应用，其中，所述免疫偶联物包含(i)至少一种以表达⑶138的细胞为靶标的靶向试剂，和(ii)至少一种效应物分子，其中，所述靶向试剂功能性地与所述效应物分子连接而形成所述免疫偶联物；其中，所述患者显示出其血浆中的高于50ng/ml的s⑶138水平；并且其中，优选施用可有效提供至少轻微响应的量的免疫偶联物。在优选实施方式中，将以至少20mg/m2、更优选至少40mg/m2的量将来施用免疫偶联物。在优选实施方式中，患者所显示的血浆中的s⑶138的水平超过60ng/ml、超过70ng/ml、超过80ng/ml、超过100ng/ml、超过150ng/ml、超过200ng/ml或者超过300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500ng/ml。本发明还涉及抗癌组合产品，其包含至少一种细胞毒剂和至少一种免疫偶联物，所述免疫偶联物包含以表达⑶138的细胞为靶标的靶向试剂，和至少一种效应物分子，其中，所述靶向试剂功能性地与所述效应物分子连接而形成所述免疫偶联物；其中(a)所述组合产品的协同率(synergyratio)大于1、大于1.1、大于1.2、大于1.3、大于1.4，或(b)所述组合产品的协同率约为1且所述效应物分子和所述细胞毒剂具有干扰性作用模式；并且其中，所述抗癌组合产品是药物组合物或包含至少一种细胞毒剂和至少一种免疫偶联物的单独容器的试剂盒。细胞毒剂可以是蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂或抗血管生成剂、DNA烷基化剂，或其中两种以上的混合物。细胞毒剂可以是硼替佐米(bortezomib)、沙立度胺(thalidomide)、来那度胺(Ienalidomide)、美法仑(melphalan)或其中两种以上的混合物。所述抗癌组合产品的效应物分子和细胞毒剂可以具有干扰性作用模式，其中，这些作用模式优选包括抑制微管或诱导细胞周期停滞(美法仑、硼替佐米和来那度胺或沙立度胺是诱导细胞周期停滞的细胞毒剂)。作为另外一种选择，它们可以具有非干扰性作用模式。如果所述抗癌组合产品是药物组合物的一部分，该药物组合物可以包含至少一种药物可接受的赋形剂。所述抗癌组合产品还可以是试剂盒的一部分，在该试剂盒中，至少一种细胞毒剂和至少一种免疫偶联物储存在单独的容器中。本发明还涉及治疗与表达CD138的靶细胞相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所述的抗癌组合产品或包含至少一种细胞毒剂和至少一种免疫偶联物的抗癌组合产品，所述免疫偶联物包含以表达⑶138的细胞为靶标的靶向试剂和至少一种效应物分子，其中，所述靶向试剂功能性地与所述效应物分子连接而形成所述免疫偶联物，并且其中所述免疫偶联物克服了患者抵抗所述细胞毒剂的难治性表型。本发明还涉及治疗与表达⑶138的靶细胞相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所讨论的抗癌组合产品，并且其中，所述免疫偶联物克服了难治性表型。本发明还涉及用于治疗与表达CD138的靶细胞相关的非浆细胞增生性疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者或向所述非浆细胞增生性疾病的细胞施用有效量的免疫偶联物，所述免疫偶联物包含至少一种以表达⑶138的细胞为靶标的靶向试剂，和至少一种效应物分子，其中，所述靶向试剂功能性地与所述效应物分子连接而形成所述免疫偶联物，其中，在所述受试者中，所述CD138以相似的水平在所述靶细胞和非靶细胞上表达；或者，其中，在所述受试者中，所述CD138在所述靶细胞上的表达水平小于表达CD138的所述非靶细胞的表达水平。表达⑶138的所述非靶细胞可以是上皮细胞。本发明还涉及治疗与表达CD138的靶细胞相关的非浆细胞增生性疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者或向所述非浆细胞增生性疾病的细胞施用有效量的免疫偶联物，所述免疫偶联物包含至少一种以表达⑶138的细胞为靶标的靶向试剂，和至少一种效应物分子，其中，所述靶向试剂功能性地与所述效应物分子连接而形成所述免疫偶联物，其中，所述疾病的靶细胞在M小时、2天、3天、4天、5天、6天期间脱落⑶138。所述疾病可以是乳癌。本发明还提供至少一种细胞毒剂和至少一种免疫偶联物的组合制剂，以便在受试者的与表达CD138的靶细胞相关的疾病的治疗中同时、单独或依次使用，其中，所述免疫偶联物包含(i)以表达⑶138的细胞为靶标的靶向试剂，和(ii)至少一种效应物分子，其中，所述靶向试剂功能性地与所述至少一种效应物分子连接而形成所述免疫偶联物；并且其中，所述受试者具有难治性表型。此外，本发明提供至少一种细胞毒剂和至少一种免疫偶联物在制备组合制剂中的应用，以便在受试者的与表达CD138的靶细胞相关的疾病的治疗中同时、单独或依次使用，其中，所述免疫偶联物包含(i)以表达⑶138的细胞为靶标的靶向试剂，和(ii)至少一种效应物分子，其中，所述靶向试剂功能性地与所述至少一种效应物分子连接而形成所述免疫偶联物，并且其中，所述受试者具有难治性表型。在一个优选实施方式中，至少一种细胞毒剂和至少一种免疫偶联物的组合产品的协同率大于1、大于11、大于1.2、大于1.3或大于1.4。另一选择是，至少一种细胞毒剂和至少一种免疫偶联物的组合产品的协同率约为1并且所述效应物分子和所述细胞毒剂具有重叠的作用模式。另一方面，本发明提供用于治疗受试者的与表达CD138的靶细胞相关的非浆细胞增生性疾病的免疫偶联物，其中，所述免疫偶联物包含(i)至少一种以表达⑶138的细胞为靶标的靶向试剂，和(ii)至少一种效应物分子，其中，所述靶向试剂功能性地与所述效应物分子连接而形成所述免疫偶联物，并且其中，在所述受试者中⑶138在靶细胞上的表达水平与⑶138在非靶细胞上的表达水平相似(相等)或更低。本发明还提供免疫偶联物在制造用于治疗受试者的与表达CD138的靶细胞相关的非浆细胞增生性疾病的药物中的应用，其中，所述免疫偶联物包含(i)至少一种以表达⑶138的细胞为靶标的靶向试剂，和(ii)至少一种效应物分子，其中，所述靶向试剂功能性地与所述效应物分子连接而形成所述免疫偶联物，并且其中，在所述受试者中CD138在靶细胞上的表达水平与CD138在非靶细胞上的表达水平相似(相等)或更低。本发明还涉及治疗与表达CD138的靶细胞相关的非浆细胞增生性疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者或向所述非浆细胞增生性疾病的细胞施用有效量的免疫偶联物，所述免疫偶联物包含至少一种以表达⑶138的细胞为靶标的靶向试剂，和至少一种效应物分子，其中，所述靶向试剂功能性地与所述效应物分子连接而形成所述免疫偶联物；其中，免疫偶联物诱导实体瘤的消退(remission)。该消退可以是随后有一段所述肿瘤不发生重新生长的时间间隔的消退(完全消退)。该时间间隔可以大于1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、半年或1年或更久。所述实体瘤可以是胰腺癌或乳癌。所述疾病可以是肾细胞癌、子宫内膜癌、宫颈癌、前列腺腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、肝癌、结肠直肠癌、结肠癌、鳞状细胞癌、肺癌(特别是鳞状细胞肺癌)、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌、子宫癌、泌尿器官癌或卵巢癌。所述实体瘤可以是乳癌，其呈现雌激素受体阴性和/或孕酮受体阴性。图1提供了连接有效应物分子的ΠΒΤ062的示意性描绘图。图2是BT062的化学描绘图。图3显示了安丝菌素PKansamitocinP-3)向美登醇的转变(简洁起见，略去了立体化学)。图4是DM4的代表性合成方案。图5是抗体偶联(ΠΒΤ062与DM4)的示意性描绘图。图6显示了对nBT062-SPDB-DM4、nBT062-SPP-DMl、nBT062-SMCC-DMl和nBT062抗体与0PM-2细胞的结合的分析。将不同浓度的ΠΒΤ062抗体和偶联物给予细胞并通过FACS分析测量了平均荧光。图7A7D描绘了nBT062_DMx偶联物对M0LP-8(CD138+)细胞和BJAB(CD138，细胞的体外细胞毒作用。在平底平板中培养细胞并使之与所示浓度的免疫偶联物温育5天。添加WST试剂并再持续3小时，从而评估细胞活力。在D中，分析了在封闭性抗体存在(1μMηΒΤ062)或不存在时nBT062-SPDB-DM4的细胞毒活性。图8显示了在接种M0LP-8肿瘤细胞后用(A)PBS、(B)nBT062抗体、(C)游离DM4或(D)非靶向性偶联物huC242-DM4处理的各小鼠的肿瘤体积随时间(天)的变化。图9显示了在接种M0LP-8肿瘤细胞后用(A)PBS、(B)nBT062-SPDB_DM4、(C)B-B4-SPP-DM1或(D)nBT062-SPP_DMl处理的各小鼠的肿瘤体积随时间(天)的变化。图10描绘了接种后的CB.17SCID小鼠中的M0LP-8人多发性骨髓瘤异种移植物的平均肿瘤体积(+/-SD)随时间(天)的变化。图IlA和IlB显示了在SCID小鼠的巨大M0LP-8肿瘤模型中，nBT062_DMx针对CD13810LP-8肿瘤细胞的抗肿瘤活性。将每组的肿瘤体积作为平平均值(+/-SD)给出。图12是反映含有nBT062的DMx偶联物在SCIDhu/INA_6模型中对人骨髓环境中的多发性骨髓瘤细胞的抗肿瘤功效的图。使用了多发性骨髓瘤细胞所产生的可溶性人IL-6受体(shuIL-6R)作为肿瘤负荷的指示物。三角形nBT062-SPP_DMl，方形nBT062SPDB-DM4；菱形载质对照。图13显示了nBT062-SPDB-DM4所介导的体外旁观者杀伤(bystanderkilling)。将⑶138阳性的0PM2细胞和⑶138阴性的Namawla细胞与不同浓度的nBT062-SPDB_DM4进行培养，并测量细胞活力。OD45tl值代表细胞活性的量度。图14显示了在单独注射BT062后异种移植小鼠模型中的肿瘤生长曲线。用星号(*)标记的剂量是基于所连接的DM4的分子量。图15显示了相对于对照，用BT062处理的小鼠中的异种移植胰腺癌的完全消退。图16显示了相对于对照，用BT062处理的小鼠中的异种移植乳癌的完全消退。图17图示了对40mg/m2120mg/m2的剂量的快速的血浆清除，而此处的160mg/m2的剂量所表明的更高剂量则显示出更接近于预期值的血浆清除。图18对BT062的血浆特性和用相同剂量处理过的猴的血浆特性进行了比较。该比较表明低剂量时的快速血浆清除不能从可用的动物模型外推得到，并且看来对人有特异性。图19显示了与理论cmax值相比较的测得的BT062的cmax值。图20和图21显示出Cmax值在若干治疗周期中通常是相似的。图22明确了并不能将快速血浆清除归因于可溶性CD138所引起的缓冲效应。图23绘出了在所示治疗周期的进程中施用不同剂量的BT062的人受试者的治疗图表，其中每个治疗周期持续21天且在每个周期的第1天施用相应的剂量。图M显示了以三周为间隔接受20mg/m2的患者的测得的尿M蛋白水平。显示了第-5天至第205天。图25显示了以三周为间隔接受40mg/m2的患者的测得的血清M蛋白水平。显示了第-21天至第119天。图沈显示了以三周为间隔接受160mg/m2的患者的测得的κFLC水平。显示了第-21天至第101天。图27显示了20mg/m2组患者中的BT062的血浆浓度。图28显示了在异种移植小鼠模型中组合疗法对肿瘤体积(TV)中值的效果。结果显示了BT062与来那度胺的组合产品的效果。图四显示了在异种移植小鼠模型中组合疗法对肿瘤体积(TV)中值的效果。结果显示了BT062与VELCADE的组合产品的效果。图30显示了在异种移植小鼠模型中组合疗法对肿瘤体积(TV)中值的效果。结果显示了BT062与美法仑的组合产品的效果。具体实施例方式本发明涉及向有需要的受试者特别是人受试者(患者)施用本文所述的包含CD138靶向试剂的免疫偶联物，并且涉及将该免疫偶联物的效应物分子递送至靶位并在靶位处或在靶位中释放效应物分子，所述靶位特别是靶细胞、组织和/或器官。更特别的是，本发明涉及包含此类CD138靶向试剂和与所述靶向试剂连接的强力效应物分子的免疫偶联物。在靶位处或在靶位中效应物分子可以通过免疫偶联物的切割和/或与免疫偶联物的靶向试剂部分解离得到激活。所述免疫偶联物可以单独施用，也可以作为抗癌组合产品的一部分来施用，所述抗癌组合产品包含细胞毒剂，所述细胞毒剂例如但不限于蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)、免疫调节剂/抗血管生成剂(例如，沙立度胺或来那度胺)、DNA烷基化剂(例如，美法仑)或皮质激素类(例如，地塞米松)，其中，在治疗癌症时，与单一疗法中单独使用的免疫偶联物和/或单一疗法中单独使用的细胞毒剂相比，所述抗癌组合产品具有协同效应或未预料到的加合效应。可以将本发明的免疫偶联物施用至有治疗需要的受试者或施用至从所述有治疗需要的受试者分离出的细胞。在靶细胞、组织和/或器官处或者在靶细胞、组织和/或器官中，通过切割/解离可以从免疫偶联物释放出效应物分子。在一个实施例中，免疫偶联物BT062通过ΠΒΤ062抗体来靶向表达⑶138的细胞，并且包含作为效应物分子的DM4；将80mg/m2的量的所述免疫偶联物作为重复的单剂量向复发性/难治性多发性骨髓瘤患者施用4次，其中，每个治疗周期的长度为21天，且在每周期的第一天施用该周期的唯一剂量。在此实施例中，将所述免疫偶联物静脉内施用至患者中，从而使其在肿瘤细胞中和/或肿瘤细胞处可以更好地聚集。对BT062的血浆浓度的测量显示出，在起始测量阶段(施用结束后至多2小时)BT062的cmax值明显小于理论计算值且未观察到不良副作用，这表示BT062聚集在肿瘤靶标处而不是随机地结合靶标CD138和非靶标⑶138。可以排除s⑶138造成的“缓冲效应”(见图20)。在另一个实施例中，每次将20mg/m2的量的免疫偶联物BT062作为重复的单剂量向复发性/难治性多发性骨髓瘤患者施用10次，其中，每个治疗周期的长度为21天，且在周期的第一天施用该周期的唯一剂量。在此实施例中，将所述免疫偶联物静脉内施用于患者，从而使其能够在肿瘤细胞中和/或肿瘤细胞处更好地聚集。未提供使效应物分子从免疫偶联物上释放的其他手段。10个治疗周期得到了良好的耐受，且在这些治疗周期内至少可以实现稳定疾病。在另一个实施例中，将160mg/m2的量的免疫偶联物BT062作为重复的单剂量向复发性多发性骨髓瘤患者施用4次，其中，每个治疗周期的长度为21天，且在周期的第一天施用该周期的唯一剂量。在此实施例中，将所述免疫偶联物静脉内施用于患者，从而使其能够在肿瘤细胞中和/或肿瘤细胞处更好地聚集。在此浓度下，血浆清除仍然小于理论cmax，但并未达到用更低剂量时所观察到的程度。然而，仅在单次治疗之后，就可以观察到血清FLC水平的强烈下降。在第2、3和4次治疗后，可以观察到部分响应。在某些治疗方案中，由于在施用免疫偶联物时减轻了患者的疼痛，可以中止施用减轻疼痛和/或骨并发症的药物。因此，避免了与这些药物(包括双膦酸盐和其他骨质疏松症药物)相关的副作用，例如下颚骨坏死。在又一个实施例中，将120mg/m2的量的免疫偶联物BT062与每日口服剂量为IOmg的免疫调节剂来那度胺一起作为重复的单剂量向复发性多发性骨髓瘤患者共同施用4次，其中，每个治疗周期的长度为21天，且在周期的第一天施用该周期的唯一剂量。在此实施例中，将所述免疫偶联物静脉内施用至患者中，从而使其能够在肿瘤细胞中和/或肿瘤细胞处更好地聚集。在另一个实施例中，将免疫偶联物BT062作为重复的单剂量向胰腺肿瘤患者施用，其中，每个治疗周期的长度为21天，且在周期的第一天施用该周期的唯一剂量。在此实施例中，将所述免疫偶联物静脉内施用至患者中，从而使其能够在肿瘤细胞中和/或肿瘤细胞处更好地聚集。CD138或多配体蛋白聚糖-l(syndecan-l)(又称YND1、SYNDECAN、SDC、SCD1、CD138抗原，SwissProt登录号P1882nmman)是膜糖蛋白，最初被描述为存在于源于上皮的细胞上，随后在造血细胞上发现(Sanderson，1989)。⑶138具有长的细胞外结构域，该结构域通过硫酸乙酰肝素链(Langford，1998；Yang,2007)与可溶分子(例如，生长因子EGF、FGF、HGF)和不可溶分子(例如，细胞外基质组分胶原和纤维连接蛋白)结合，且充当细胞外基质的受体。通过黏附细胞所表达的肝素结合分子，CD138还介导细胞与细胞的粘附。已显示，CD138具有作为骨髓瘤细胞的生长因子的共受体的作用(Bisping，2006)。对浆细胞分化的研究显示，还必须认为CD138是分化抗原(Bataille，2006)。在恶性造血中，⑶138在大部分匪细胞、卵巢癌、肾癌、胆囊癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌的细胞和霍奇金氏及非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)(Horvathova，1995)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性粒细胞白血病(AML)(Seftalioglu,2003(a)；Seftalioglu,2003(b))、实体组织肉瘤、结肠癌以及其他表达CD138的血液恶性肿瘤和实体瘤(Carbone等，1999；Sebestyen等，1999；Han等，2004；Charnaux等，2004；O'Connell等，2004；Orosz和Kopper，2001)的细胞上高度表达。CD138的表达还与不同类型的胃肠恶性肿瘤有关(Conejo等，2000)。如表1所示，存在与⑶138的表达/过表达相关的多种致瘤细胞系。19权利要求1.一种治疗与表达CD138的靶细胞相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的免疫偶联物，所述免疫偶联物包含至少一种以表达⑶138的细胞为靶标的靶向试剂，和至少一种效应物分子，其中，所述靶向试剂功能性地与所述效应物分子连接而形成所述免疫偶联物，并且其中所述有效量为可耐受量。2.如权利要求1所述的方法，其中，在与用于治疗不良副作用的试剂组合施用时，将所述免疫偶联物以5mg/m2200mg/m2的量或以5mg/m2200mg/m2的药代动力学等价量施用至受试者。3.如权利要求1或2所述的方法，其中，在首次施用结束后02小时，所述免疫偶联物在受试者血浆中的最大浓度小于所述免疫偶联物的理论最大浓度的50%、优选小于所述免疫偶联物的理论最大浓度的40%、更优选小于所述免疫偶联物的理论最大浓度的30%、再优选小于所述免疫偶联物的理论最大浓度的20%或甚至小于所述免疫偶联物的理论最大浓度的10%。4.如权利要求3所述的方法，其中，施用所述免疫偶联物至少4次，并且在每次所述施用结束后02小时，所述免疫偶联物在受试者血浆中的最大浓度小于所述免疫偶联物的理论最大浓度的阳％、优选小于所述免疫偶联物的理论最大浓度的50%、更优选小于所述免疫偶联物的理论最大浓度的40%、再优选小于所述免疫偶联物的理论最大浓度的30%、小于所述免疫偶联物的理论最大浓度的20%或甚至小于所述免疫偶联物的理论最大浓度的10%。5.如权利要求1所述的方法，其中，按下述剂量施用所述免疫偶联物所述剂量不超过约10、20、30、40、80、90、100或120mg/m2，优选为重复的单剂量，所述剂量为约400μg/m2约6mg/m2的平均每日剂量，包括约500μg/m2、约lmg/m2、约ang/m2、约;3mg/m2、约％ig/m2、约5mg/m2的平均每日剂量，和/或所述剂量为约3mg/m2约40mg/m2的平均每日剂量，包括约5mg/m2、约10mg/m2、约15mg/m2、约20mg/m2、约25mg/m2、约30mg/m2或约35mg/m2的平均每周剂量。6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，约20、30、40、50、60、70、80、90100、120、140、160、180、190、200、210天或更多天保持稳定疾病。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个治疗周期保持稳定疾病，并且每个治疗周期约为3周。8.如权利要求7所述的方法，其中，在20mg/m2时，至少稳定疾病保持5、6、7、8、9或10个治疗周期。9.如权利要求8所述的方法，其中，在至多8个治疗周期后观察到轻微响应。10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述方法导致持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个或更多个治疗周期或相应的7、14、21、28、35、42、49、56、63、70、77或82天或更多天的稳定疾病、响应，特别是轻微响应、部分响应、非常好的部分响应、严格完全响应或完全响应，其中，每个所述治疗周期包含约3周，并且在每个所述治疗周期的第1天施用所述免疫偶联物。11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，将下述量的所述免疫偶联物施用至受试者，所述量为从5mg/m2或10mg/m2至小于160mg/m2，优选至150mg/m2、140mg/m2、130mg/m2或120mg/m2。12.如权利要求3所述的方法，其中，所述最大浓度对10mg/m2而言小于3μg/ml，对20mg/m2而言小于8μg/ml,M40mg/m2而言小于15μg/ml，对80mg/m2而言小于25μg/ml,对120mg/m2而言小于30μg/ml。13.如权利要求4所述的方法，其中，所述最大浓度对20mg/m2而言小于14μg/ml，对40mg/m2而言小于15μg/ml,或对80mg/m2而言小于25μg/ml。14.如权利要求1所述的方法，其中，在所述患者中，所述CD138在所述靶细胞上和非靶细胞上表达；其中，所述施用导致了对所述免疫偶联物的中等或缓慢的血浆清除；并且其中，表达CD138的所述非靶细胞，特别是上皮细胞，基本不受影响。15.如权利要求14所述的方法，其中，⑶138的表达水平在所述靶细胞上和在表达⑶138的非靶细胞上相似。16.如权利要求14或15所述的方法，其中，当与治疗不良副作用的试剂组合施用时，所施用的所述有效量小于200mg/m2或小于200mg/m2的药代动力学等价量，并且其中，所述施用优选在小于40、30、20、15、10、9、8、7、6、5小时后在所述受试者中引起响应。17.如权利要求16所述的方法，其中，所述有效量大于120mg/m2。18.如权利要求14或之后权利要求中任一项所述的方法，其中，将所述有效量作为单剂量、作为重复的单剂量或者以多剂量方式施用。19.如权利要求18所述的方法，其中，每次施用后的cmax值大于理论cmax值的55%。20.如权利要求14或之后权利要求中任一项所述的方法，其中，所述施用，优选在首次施用后，在所述受试者中产生至少稳定疾病、轻微响应或部分响应的FLC或M蛋白水平。21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述免疫偶联物包含针对CD138的抗原结合区(ABR)，和另外的抗体区，其中所述另外的抗体区的至少一部分来自人抗体并且赋予所述IgG4同型性质。22.如权利要求21所述的方法，其中，所述免疫偶联物包含nBT062或与nBT062具有至少80%、85%、90%、95%、98%、99%序列同一性的靶向抗体，或者对应于BT062。23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述方法基本由施用包含所述免疫偶联物和药物可接受的载剂的药物组合物构成，其中，所述组合物的活性成分基本由所述免疫偶联物组成。24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述免疫偶联物静脉内施用。25.如权利要求M所述的方法，其中，所述免疫偶联物以重复的单剂量方式静脉内施用。26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述疾病是与CD138的表达相关的浆细胞增生性病症，例如多发性骨髓瘤，特别是复发性或难治性多发性骨髓瘤。27.如权利要求1或2所述的方法，其中，在靶细胞上表达CD138的所述疾病还选自由肾细胞癌、子宫内膜癌、宫颈癌、前列腺腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、肝癌、结肠直肠癌、结肠癌、鳞状细胞癌、肺癌特别是鳞状细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌、子宫癌、泌尿器官癌或卵巢癌组成的组。28.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述疾病带有骨痛和/或骨并发症，并且其中所述免疫偶联物的施用减少所述骨痛和/或骨并发症，优选减少至可接受的水平。29.如权利要求1所述的方法，其中，所述免疫偶联物克服了难治性表型。30.一种治疗与表达CD138的靶细胞相关的疾病的方法，所述方法包括(i)将所述疾病鉴定为与表达⑶138的靶细胞相关，例如多发性骨髓瘤，并且对用包括免疫调节剂和/或蛋白酶体抑制剂的一种或多种细胞毒剂的治疗没有响应或响应较差；和()向所述受试者施用、优选以静脉内方式施用有效量的权利要求2所述的免疫偶联物，其中，所述受试者对用包括免疫调节剂和/或蛋白酶体抑制剂的一种或多种细胞毒剂进行的治疗没有响应或响应较差，并且其中所述疾病得到了治疗。31.一种治疗与表达CD138的靶细胞相关的疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用有效量的权利要求1所述的免疫偶联物，其中，所述患者显示出高水平的sCD138，例如高于50ng/ml、高于60ng/ml、高于70ng/ml、高于80ng/ml、高于100ng/ml、高于150ng/ml、高于200ng/ml、高于200、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500ng/ml，其中，低至20mg/m2或低至40mg/m2的量有效产生响应，例如轻微响应。32.如权利要求31所述的方法，其中，所述响应是所述免疫偶联物的选择性结合的结^ο33.如权利要求31所述的方法，其中，所述受试者对用包括诸如来那度胺等免疫调节剂和/或诸如硼替佐米等蛋白酶体抑制剂的细胞毒剂进行的治疗没有响应或响应较差。34.一种抗癌组合产品，所述抗癌组合产品包含至少一种细胞毒剂和至少一种免疫偶联物，所述免疫偶联物包含以表达CD138的细胞为靶标的靶向试剂，和至少一种效应物分子，其中，所述靶向试剂功能性地与所述效应物分子连接而形成所述免疫偶联物；其中(a)所述组合产品的协同率大于1、大于11、大于1.2、大于1.3、大于1.4，或(b)所述组合产品的Logltl细胞杀伤大于2，或(c)所述组合产品的协同率为约1并且所述效应物分子和所述细胞毒剂具有干扰性作用模式；并且其中，所述抗癌组合产品是药物组合物或包含单独容器中的至少一种细胞毒剂和所述至少一种免疫偶联物的试剂盒。35.如权利要求34所述的抗癌组合产品，其中，所述细胞毒剂是蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂或抗血管生成剂、DNA烷基化剂，或其中两种以上的混合物。36.如权利要求34所述的抗癌组合产品，其中，所述细胞毒剂是硼替佐米、沙立度胺、来那度胺、美法仑或其中两种以上的混合物。37.如权利要求3436中任一项所述的抗癌组合产品，其中，所述靶向试剂是以表达⑶138的细胞为靶标的工程靶向抗体。38.如权利要求37所述的抗癌组合产品，其中，所述工程靶向抗体包含针对CD138的ABR禾P页另外的抗体区，其中所述另外的抗体区的至少一部分来自人抗体并且赋予IgG4同型性质。39.如权利要求38所述的抗癌组合产品，其中，所述免疫偶联物包含ΠΒΤ062或与nBT062具有至少80%、85%、90%、95%、98%、99%序列同一性的靶向抗体，或者对应于BT062。40.如权利要求3338中任一项所述的抗癌组合产品，其中，所述效应物分子和所述细胞毒剂具有干扰性作用模式，并且其中，这些作用模式优选涉及对微管的抑制或对细胞周期停滞的诱导。41.如权利要求40所述的抗癌组合产品，其中，所述干扰性作用模式是对细胞周期停滞的诱导，并且其中所述细胞毒剂是美法仑、硼替佐米和来那度胺或沙立度胺。42.如权利要求3439中任一项所述的抗癌组合产品，其中，所述效应物分子和所述细胞毒剂具有非干扰性作用模式。43.如权利要求3442中任一项所述的抗癌组合产品，其中，所述抗癌组合产品是包含至少一种药物可接受的赋形剂的药物组合物。44.如权利要求3442中任一项所述的抗癌组合产品，其中，所述抗癌组合产品是试剂盒，所述试剂盒包含在一个容器中的所述免疫偶联物，在另一个容器中的所述至少一种细胞毒剂，和如何使用所述试剂盒的组分的说明。45.一种治疗与表达CD138的靶细胞相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的权利要求；3444中任一项所述的抗癌组合产品或包含至少一种细胞毒剂和至少一种免疫偶联物的抗癌组合产品，所述免疫偶联物包含以表达CD138的细胞为靶标的靶向试剂和至少一种效应物分子，其中，所述靶向试剂功能性地与所述效应物分子连接而形成所述免疫偶联物，并且其中所述免疫偶联物克服了难治性表型。46.一种治疗与表达CD138的靶细胞相关的非浆细胞增生性疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者或向所述非浆细胞增生性疾病的细胞施用有效量的免疫偶联物，所述免疫偶联物包含至少一种以表达⑶138的细胞为靶标的靶向试剂，和至少一种效应物分子，其中，所述靶向试剂功能性地与所述效应物分子连接而形成所述免疫偶联物，其中，在所述患者中，所述CD138在所述靶细胞和非靶细胞上以相似的水平表达；或者，其中，在所述患者中，所述⑶138在所述靶细胞上的表达水平小于在表达⑶138的所述非靶细胞上的表达水平。47.如权利要求46所述的方法，其中，表达CD138的所述非靶细胞是上皮细胞。48.如权利要求45所述的方法，其中，所述疾病的所述靶细胞在M小时、2天、3天、4天、5天、6天期间脱落CD138。49.如权利要求48所述的方法，其中，所述疾病是乳癌。50.如权利要求45或46所述的方法，其中，免疫偶联物诱导实体瘤的消退。51.如权利要求50所述的方法，其中，实体瘤是胰腺癌或乳癌。52.如权利要求50或51所述的方法，其中，所述消退之后是所述肿瘤不发生重新生长的时间间隔。53.如权利要求45或46所述的方法，其中，所述疾病是肾细胞癌、子宫内膜癌、宫颈癌、前列腺腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、肝癌、结肠直肠癌、结肠癌、鳞状细胞癌、肺癌特别是鳞状细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌、子宫癌、泌尿器官癌或卵巢癌。54.如权利要求50所述的方法，其中，所述肿瘤是乳癌，其呈现雌激素受体阴性和/或孕酮受体阴性和/或赫赛汀耐药性。55.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述靶向抗体是工程抗体。全文摘要本发明公开了包括施用靶向CD138的免疫偶联物来对抗疾病的方法和治疗方案。将所述免疫偶联物作为唯一活性成分、作为治疗方案的一部分或作为抗癌组合产品的一部分来使用。文档编号A61K47/48GK102573916SQ201080030380公开日2012年7月11日申请日期2010年5月5日优先权日2009年5月6日发明者A·英格利恩,G·尼曼,T·海德尔,克里斯托夫·尤尔克,克里斯托夫·布鲁切尔,安德里亚·瓦滕贝格-德曼特,尚塔尔·祖伯,尼古拉斯·蔡洛特,弗兰克·奥斯特罗斯,斯特芬·岑,本杰明·德尔肯,格雷戈尔·舒尔茨,西尔克·艾格纳申请人:伊缪诺金公司,生物测试股份公司