专利名称：纯的peg-脂质缀合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及聚乙二醇(PEG)-脂质缀合物的合成。更具体地，本发明涉及用于制备具有大体上单分散的PEG链的PEG-脂质缀合物的方便且经济的合成方法及组合物。
优先权的要求本申请要求享有名称为“PURE PEG-LIPID CONJUGATES(纯的PEG-脂质缀合物)”且于2009年6月2号提交的美国临时专利申请第61/217，627号；及名称为“TOREPEG-LIPID CONJUGATES (纯的PEG-脂质缀合物)”且于2009年12月12号提交的美国临时专利申请第61/284，065号的优先权。
发明背景
当用作递送载体(delivery vehicle)时，PEG-脂质缀合物具有改善亲脂性药物的药理学分布型(pharmacology profile)与溶解度的能力。其还提供其他的潜在优势，t匕如最小化与治疗性处理相关的副作用和毒性。药物递送聚合物的狭窄的分子量分布对于生物医学的应用是至关重要的，尤其是如果用于静脉注射。例如，PEG-8辛酸/癸酸的甘油酯是具有200-400的平均相对分子量的甘油的单酯、二酯和三酯与聚乙二醇的单酯和二酯的混合物。部分由于在动物中所观察到的过敏反应，对于很多水不溶性药物来说PEG-8CCG的应用受到了限制且大约6%的PEG-8CCG的剂量限定是针对人口服药物制剂发布的。对于产自游离基聚合的PEG链，对于具有约200-1，200道尔顿及以上的分子量的链，分子量分布没有严密地控制。典型地，在一个批次中远少于50%的聚合物恰好具有目标分子量。较狭窄的分布可用尺寸排阻色谱法来实现，这可得到多达更多的具有目标分子量的PEG聚合物。然而，实现纯化的PEG的单-分布是极其困难的。具有多达约12个亚单元的高度纯的PEG链是市场上可买到的。然而，这些PEG的链是极其昂贵的且需要额外的合成步骤将其包含到药物和/或化妆品制剂中。
发明概述公开了聚乙二醇(PEG)-脂质缀合物的合成。此类合成涉及将小的PEG低聚物逐步添加到甘油主链直到获得期望的链大小。合成得到的聚合物是高度单分散的。本发明提供数个优势，比如简化的合成，高产物收率及起始原料低成本。本合成方法适合用于制备大范围的缀合物。在又一方面，本发明包括具有共价连接到一个或两个单分散的PEG链及一个或两个脂质的甘油主链的PEG脂质缀合物。这些缀合物对于药物制剂是特别有用的。
附图
简述图I描述了 1，2_ 二油酰-消旋-3-单甲氧基十二乙二醇(mPEG-12)-甘油。图2描述了伊曲康唑静脉注射(IV)溶液的小鼠的PK曲线。
图3描述了伊曲康唑口服溶液的小鼠的PK曲线。
缩写列表本文使用以下的化学术语公开本发明DAG-PEG :二酰基甘油-聚乙二醇 DMAP N, N-二甲氨基吡啶 mPEG :单甲氧基聚乙二醇醚 PEG 12 :聚乙二醇 600 PEG 23 :聚乙二醇 1000 PEG 27 :聚乙二醇 1200
GDM-12 :1,2- 二肉 蓮酸_消旋_甘油_3_十二乙二醇
⑶0-12 :1，2-二油酰-消旋-甘油-3-十二乙二醇
GDC-12 1,2~ 二胆酸_消旋_甘油_3_十二乙二醇、 GDM-600 :0)0-600 :1，3_ 二油酰-甘油-2-十二乙二醇
⑶C-600 :1，3-二胆酰-甘油-2-十二乙二醇
⑶S-12 1,2- 二硬脂酰-消旋-甘油-3-十二乙二醇
GOB-12 :1，2_ 二(十二乙二醇)甘油-3-油酸酯
GMB-12 :1，2_ 二(十二乙二醇)甘油-3-肉豆蘧酸酯
DSB-12:1，2-二(十二乙二醇)甘油-3-硬脂酸酯
GOBH 1，2_ 二(六乙二醇)甘油-3-油酸酯
GMBH 1，2_ 二(六乙二醇)甘油-3-肉豆蘧酸酯
GCBH :1，2-二(六乙二醇)甘油3-胆酸酯
GCLBH :1，2-二(六乙二醇)甘油3-胆固醇
GPBH :1，2- 二(六乙二醇)甘油-3-棕榈酸酯
⑶0-23 :1，2-二油酰-消旋-甘油-3-聚乙二醇(1000)，η = 23
⑶0-27 :1，2-二油酰-消旋-甘油-3-聚乙二醇(1200)，η = 27
GDM-23 :1，2-二肉豆蘧酰-消旋-甘油-3-聚乙二醇(1000)，η = 23
GDM-27 :1，2-二肉豆蘧酰-消旋-甘油-3-聚乙二醇(1200)，η = 27
⑶S-23 :1，2-二硬脂酰-消旋-甘油-3-聚乙二醇(1000)，η = 23
TPGS-VE d- α -生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯
⑶O-X-PEG 12 1,2- 二油酰-消旋-甘油-3-X-十二乙二醇(“X”代表接头/间隔基，即，可见于表3的硫(thiol))
环孢霉素环[[(E) - (2S，3R，4R) -3-羟基-4-甲基_2_ (甲氨基)-6-辛酰]-L-2-氨基丁基-N-甲基甘氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰]
POPC :棕榈酰基-油酰基磷脂酰胆碱 发明详述在本文中，本发明的实施方式是在与制备具有狭窄限定的分子量的PEG-脂质缀合物相关的合成方法、中间体及化合物的背景下描述的。本领域的普通技术人员将认识到本发明的以下详细描述只是阐述性的而不是想要以任何方式进行限制。本发明的其他实施方式将容易地向此类技术人员表明其具有本公开内容的益处。现在将详细参考本发明的实现方式。为了清晰，未显示和描述本文所描述的实现方式的所有常规特征。当然，将理解在任意此类实际实现方式的开发中，为了实现开发者的特定目标，必须做很多实现方式特定的决定，比如符合与应用和商业相关的限制条件，并且理解这些特定目标从一个实现方式到另一个实现方式及从一个开发者到另一个开发者是不同的。而且，将理解此类开发努力可能是复杂且耗时的，但是尽管如此，对于本领域的普通技术人员来说，依据本公开内容的益处，这种努力将是常规设计任务。当采用PEG-脂质缀合物作为药物递送载体时，使用充分表征且高度纯的缀合物变得越来越重要。例如，本文通过引用的方式并入的美国专利第6，610，322号教导了改变PEG和酰基链的长度影响缀合物的堆积参数(packing parameter),反过来堆积参数决定PEG-脂质缀合物的组合物是否能形成脂质体。除了影响药物制剂的物理结构外，当用PEG-脂质缀合物配制特定的药物化合物时，脂质和PEG大小的选择可显著影响药物代谢动力学和稳定性。因此，具有特定大小的单分散的PEG链的缀合物的统一批次通常要高度优选于具有一系列PEG长度的批次。本发明提供具有单分散的PEG链的高纯度PEG-脂质缀合物，及从分子量在约110-300道尔顿之间变化的PEG低聚物开始合成这些PEG-脂质缀合物的化合物和方法。本 发明还提供用于制备PEG-脂质缀合物的方法，所述PEG-脂质缀合物包括多种脂质，比如饱和或不饱和的脂肪酸或胆汁酸。此类PEG-脂质缀合物可用于药物递送，特别是用于难溶于水的剂的静脉施用。一般地，本发明包括用于合成PEG-脂质缀合物的组合物及方法，所述PEG-脂质缀合物包含甘油主链与键合到该主链的一个或两个单分散的PEG链和一个或两个脂质基团。间隔基或接头基团可被包括在主链与PEG链和/或脂质基团之间。本发明的变化形式包括具有两个脂质和一个单分散的PEG链(两者均为同分异构体)的甘油主链、具有一个脂质和两个单分散的PEG链(两者均为同分异构体)的甘油主链及具有一个脂质和一个单分散的PEG链(所有均为同分异构体)的甘油主链，其中主链上的第三个位置可以是多种的化合物或部分。另外，本发明提供方法以制备纯的1，2或1，3甘油同分异构体。通过将新的部分连接到甘油主链上可利用的位置，市场上可买到的1，2甘油脂质二酯可用于配制很多化合物。然而，在这些1，2甘油二酯的存放过程中发生位置的转换，导致更稳定的1，3甘油同分异构体的形成，这可用分数表达多达约30%。本发明是生产并保持1，2或1，3甘油同分异构体的对映体纯度的唯一的可能性。虽然1，2或1，3同分异构体可能有时是功能等价的，但是同分异构体的选择可能与多种的递送过程有关，比如亲脂性分子的胞内运输及其在药物应用中用作载体。例如，在增溶和存放过程中，同分异构体在稳定化合物的能力方面可能不同。化学结构I图示了两个此类同分异构体在空间构象上的差异。
权利要求
1.一种包括PEG-脂质缀合物的化学组合物，所述PEG-脂质缀合物包括 甘油主链； 脂质基团，其共价连接到所述甘油主链上 '及 PEG链，其共价连接到所述甘油主链上，其中所述PEG链具有约200至1200道尔顿的分子量，其中在所述组合物中所述缀合物分子的大于约75%的PEG链具有相同的分子量。
2.如权利要求I所述的组合物，其中在所述组合物中所述缀合物分子的大于约90%的PEG链具有相同的分子量。
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述PEG链具有大于约600道尔顿的分子量。
4.如权利要求I所述的组合物，其中所述脂质是烃基。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述烃基选自表I和表2中的烃基。
6.如权利要求I所述的组合物，还包括共价连接到所述甘油主链的第二脂质。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述第二脂质是烃基。
8.如权利要求7所述的组合物，其中所述烃基选自表I和表2中的烃基。
9.如权利要求6所述的组合物，其中所述脂质是胆汁酸。
10.如权利要求7所述的组合物，其中所述胆汁酸选自表4中的胆汁酸。
11.如权利要求6所述的组合物，其中所述脂质是胆固醇。
12.如权利要求I所述的组合物，还包括所述甘油主链与所述PEG链之间的接头基团。
13.如权利要求12所述的组合物，其中所述接头选自组成为-S-、-O-、-N-、-OCOO-及表3中的接头的组。
14.如权利要求I所述的组合物，还包括共价连接到所述甘油主链的第二PEG链。
15.如权利要求I所述的组合物，其中所述甘油主链与所述PEG链之间的键选自组成为-O-C (0) -、-O-、-S-及-NH-C (0)-的组。
16.如权利要求I所述的组合物，其中所述甘油主链与所述PEG链之间的键选自表3。
全文摘要
公开了聚乙二醇(PEG)-脂质缀合物的合成。此类合成包括将小的PEG低聚物逐步添加到甘油主链直到获得期望的链大小。合成得到的聚合物是高度单分散的。本发明提供了几种优势，比如简化的合成，高产物收率及起始材料低成本。本合成方法适合用于制备大范围的缀合物。在另一方面，本发明包括具有共价连接到一个或两个单分散的PEG链和一个或两个脂质的甘油主链的PEG脂质缀合物。这些缀合物对于药物制剂是特别有用的。
文档编号A61K9/127GK102665685SQ201080030371
公开日2012年9月12日 申请日期2010年6月1日 优先权日2009年6月2日
发明者布莱恩·查尔斯·凯勒, 念·吴 申请人:布莱恩·查尔斯·凯勒, 念·吴