用于治疗cmt及相关病症的新组合物的利记博彩app

专利名称：用于治疗cmt及相关病症的新组合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及用于治疗沙-马-图病(Charcot-Marie-Tooth disease)和相关病症的组合物和方法。
背景技术：
沙-马-图病(“CMT” )是一种遗传性外周多发性孤儿神经病。约2500个体中有1人患有这种疾病，它是外周神经系统最常见的遗传性病症。它的发作典型地出现在生命的第一或第二个十年中，尽管在婴儿期也可以检测到它。疾病过程是慢性的，具有逐渐的神经肌肉变性。在伴随有神经痛和极度肌无力的病例中，疾病可造成残废。CMT是研究得最深入的遗传病之一，在法国使用了大约30，000个病例。尽管大多数CMT患者带有含有髓磷脂基因PMP22的17号染色体片段的重复(CMT1A形式)，但有两打以上的基因与不同形式的 CMT相关。因此，尽管起源是单基因的，但由于可能的调节基因，该疾病表现出临床异质性。 CMT患者中突变的基因，簇集在紧密关联的影响施旺细胞或神经元的分化、或在外周神经中改变这些细胞的相互作用的分子途径周围。挖掘公用数据，描述CMTlA疾病的分子机制和病理表现，允许我们对几个功能性细胞组件——PMP22基因的转录调控、PMP22蛋白的折叠/降解、施旺细胞的增殖和凋亡、神经元死亡、细胞外基质的沉积和重塑，免疫应答——作为CMT相关治疗性干预的潜在合理的靶，按优先顺序进行排列。这些失调控的功能性组件对沙-马-图病的病理表现的发生和发展的组合影响，为组合CMT疗法的潜在效能提供了证明。国际专利申请n° PCT/EP2008/066457描述了通过建立病理的动态模型并靶向与 CMT疾病的调控相关的功能性细胞途径，来鉴定用于沙-马-图病治疗的药物候选物的方法。国际专利申请n° PCT/EP2008/066468描述了用于治疗沙-马-图病的组合物，其包含选自多种药物候选物的至少两种化合物。发明概述本发明的目的是提供用于治疗CMT和相关病症的新的治疗药剂组合。因此，本发明涉及使用特定药物组合治疗CMT和相关病症、特别是中毒性神经病和肌萎缩性侧索硬化症的组合物和方法。更具体来说，本发明的一个目的涉及包含巴氯芬、山梨糖醇以及选自毛果芸香碱、 甲巯咪唑、米非司酮、纳曲酮、雷帕霉素、氟比洛芬和酮洛芬的化合物、他们的盐或前体药物，用于同时、分别或相继给药于哺乳动物对象。本发明的具体目的涉及包含巴氯芬、山梨糖醇和纳曲酮的组合物，其用于同时、分别或相继给药于哺乳动物对象。本发明的另一个目的涉及包含(a)雷帕霉素、(b)米非司酮或纳曲酮以及(C) PMP22调节剂的组合物，其用于同时、分别或相继给药于哺乳动物对象。在具体实施方案中，PMP22调节剂选自乙酰唑胺、沙丁胺醇、阿米洛利、氨鲁米特、胺碘酮、氨曲南、巴氯芬、巴柳氮、甜菜碱、氨基甲酰甲基胆碱、比卡鲁胺、溴隐亭、布美他尼、 丁螺环酮、卡巴胆碱、卡马西平、卡比马唑、西维美林、环丙沙星、可乐定、姜黄素、环孢菌素 A、地西泮、双氯芬酸、地诺前列酮、双硫仑、D-山梨糖醇、度他雄胺、雌二醇、依西美坦、非尔氨酯、非诺贝特、非那雄胺、氟马西尼、氟硝西泮、氟比洛芬、呋塞米、加巴喷丁、加兰他敏、氟哌啶醇、布洛芬、异丙肾上腺素、酮康唑、酮洛芬、L-肉毒碱、碘塞罗宁(T3)、锂、氯沙坦、洛沙平、美洛昔康、异丙喘宁、间羟胺、二甲双胍、醋甲胆碱、甲巯咪唑、甲基麦角新碱、美托洛尔、美替拉酮、咪康唑、米非司酮、纳多洛尔、纳洛酮、纳曲酮；诺氟沙星、喷他佐辛、苯氧苄胺、丁酸苯酯、毛果芸香碱、匹格列酮、哌唑嗪、丙基硫尿嘧啶、雷洛昔芬、雷帕霉素、利福平、 辛伐他汀、螺内酯、他克莫司、他莫昔芬、海藻糖、曲洛司坦、丙戊酸及其盐或前体药物。本发明的另一个目的是包含雷帕霉素和米非司酮的组合物，其用于同时、分别或相继给药于哺乳动物对象。本发明的另一个目的是如上所公开的组合物，其还包含一种或几种可药用赋形剂或载体(即药物组合物)。本发明的另一个目的涉及如上所公开的组合物，其用于治疗CMT或相关病症。本发明的另一个目的涉及使用如上公开的化合物的组合，用于制造治疗CMT或相关病症的药物。本发明的另一个目的是用于治疗CMT或相关病症的方法，所述方法包含向需要的对象给药有效量的如上定义的组合物。本发明的另一个目的是制备药物组合物的方法，所述方法包含将上述化合物混合在适合的赋形剂或载体中。本发明的另一个具体目的是在对象中治疗CMTla的方法，所述方法包含向需要的对象给药有效量的如上公开的化合物或化合物组合。本发明的另一个具体目的是在对象中治疗中毒性神经病的方法，所述方法包含向需要的对象给药有效量的如上公开的化合物或化合物组合。本发明的另一个具体目的是在对象中治疗中ALS的方法，所述方法包含向需要的对象给药有效量的如上公开的化合物或化合物组合。本文中公开的各种应用或治疗方法中的任一项，还可以包括将患者诊断为患有 CMT或相关病症特别是CMT1A，或将个体鉴定为具有发生CMT或相关病症特别是CMTlA的风险的任选步骤。就此而言，本发明的另一个目的是治疗CMT、特别是CMTla的方法，所述方法包含 (1)评估对象是否患有CMT、特别是CMTla，以及(2)用有效量的上述化合物的组合治疗患有 CMT、特别是CMTla的对象。确定对象是否患有CMT、特别是CMTla，可以通过本技术领域中本身已知的各种测试例如DNA测定法来进行。本发明可用于在任何哺乳动物对象、特别是人类对象中治疗CMT或相关病症，更优选为CMTla。


图1.药物组合的协同效应，剂量1 :A)混合物7(剂量1，第10日)，B)d_山梨糖醇 (SRB, 500 μ M，第 10 日)，C) (R/S)-巴氯芬(BCL, 5 μ Μ，第 10 日)禾口 D)纳曲酮(NTX, 5 μ Μ，
4第10日)对MBP表达的影响。* :p < 0. 05 与对照(=抗环血酸)显著差异(单向ANOVA 然后进行Fisher事后检验)；ns 无统计学差异图2.药物组合的协同效应，剂量6 =A)混合物7 (剂量6，第10日)，B) SRB (160 μ Μ, 第 10 日)，C)BCL(1.6nM，第 10 日)和 D) NTX (1. 6nM，第 10 日)对 MBP 表达的影响。* :p <0.05:与对照(=抗环血酸)显著差异(单向ANOVA然后进行Fisher事后检验)；ns 无统计学差异图3.在PMP22 TG共培养物中与抗环血酸共温育的A)第10日和B)第11日，混合物7 (7种剂量)对MBP表达的正效应，以对照(=抗环血酸)的百分率表示。单向Anova 然后进行Fisher事后检验。图4.使用杆试验测量的用混合物1处理3和6周对雄性大鼠的影响。等待时间用试验的前两次测定的平均值度量(白色条表示用安慰剂处理的对照大鼠；黑色条表示用安慰剂处理的转基因大鼠；灰色条表示用混合物1处理的转基因大鼠。**p < 0. 01。统计使用Student双向检验来实现)。图5.用混合物1组合物处理3和6周(分别为左图和右图)对雄性大鼠步态的正效应(白色条表示流畅步态；灰色条表示不流畅步态；黑色条表示大鼠具有严重的行走失能。统计使用Student双向检验来实现)。图6.使用斜面试验(25° )，大鼠中混合物1组合物对雄性大鼠的正效应。在处理3、6、9和12周后对大鼠进行检查(白色条表示用安慰剂处理的对照大鼠；黑色条表示用安慰剂处理的转基因大鼠；灰色条表示用混合物1处理的转基因大鼠。*P < 0. 05。统计使用Student双向检验来实现)。图7.使用斜面试验(25° )，在大鼠中用混合物2组合物处理3周后对雌性大鼠的正效应(白色条表示用安慰剂处理的对照大鼠；黑色条表示用安慰剂处理的转基因大鼠； 灰色条表示用混合物2处理的转基因大鼠。**p < 0. 01。统计使用Student双向检验来实现)。图8.在奥沙利钼诱导的神经病后，混合物1对雄性大鼠的保护效应(白色条表示用安慰剂处理的野生型大鼠；黑色条表示用参比产品加巴喷丁处理的野生型大鼠；灰色条表示用混合物1处理的野生型大鼠。*P < 0. 05 ；< 0. 01。统计使用Student双向检验来实现)。图9.在用混合物7-剂量3处理9周后观察到的在处理的转基因动物中与PMP22 转基因大鼠相比pmp22 RNA表达的显著降低(MPZ作为参比基因，Sereda等，1996) (ρ = 0. 0015)。转基因的整合和pmp22基因的过表达也已被证实；转基因PMP22大鼠中pmp22 RNA与其野生型同窝仔畜对照相比过表达1. 8倍(ρ < 1. 10-4)。在16周龄的雄性大鼠的坐骨神经上进行pmp22 RNA提取(对于野生型来说η = 18，对于转基因大鼠来说η = 20， 对于使用混合物7-剂量3处理的TG来说η = 18)。统计分析使用Welch t_检验来进行。图10.对35°下的斜面试验分值进行聚类分析，以分配到在所有评估的时间点时(处理3、6和9周在一起进行分析)的不良、中等和练好表现类别。在WT和TG安慰剂之间观察到显著差异68%的WT属于良好表现组，而只有5%的TG安慰剂属于该组(ρ = 0.0003)。混合物7-剂量2和剂量3改进了 TG大鼠的表现。通过以5%显著性水平应用趋势检验来进行统计分析(对于WT安慰剂大鼠来说η = 18，对于TG安慰剂大鼠来说η =20，对于混合物7-剂量2处理的TG来说η = 17，对于混合物7-剂量3处理的TG来说η = 18)。图11.使用采用夹心方差估计的Cox模型分析了用混合物7-剂量3处理9周后 TG大鼠在杆试验中的跌落等待时间，并通过以5%显著性水平使用时序检验与参比的TG安慰剂组进行比较。在处理9周后混合物7-剂量3显著增加了 TG大鼠的跌落等待时间。图12.在处理后的所有时间范围内(3、6和9周)，使用采用夹心方差估计的Cox 模型对野生型组、转基因安慰剂组和用混合物7-剂量3每日处理共9周的转基因动物组的抓握力量进行建模，并通过以5 %显著性水平使用时序检验与参比的TG安慰剂组进行比较。相应的ρ-值显示在Kaplan-Meier曲线上。观察到了转基因安慰剂大鼠(黑色素线，η =21)与WT大鼠(灰色素线，ρ = 1.45. ΙΟ"5, η = 19)相比前爪抓握力量的显著降低。用混合物7-剂量3处理显著增加了前爪的力量(黑色虚线，ρ = 0.03, η = 18)。图13. Pearson相关性检验显示出杆试验中的跌落等待时间(在处理9周后)与 pmp22 RNA表达水平之间的显著相关性p = 1. 6. 10_4(WT、TG安慰剂和混合物7-剂量3处理的TG在一起进行分析)；p = 0. 07 (TG安慰剂和混合物7-剂量3处理的TG在一起进行分析)。pmp22 RNA表达越低，杆试验表现越好。雄性大鼠为16周龄(对于WT大鼠来说η =18，白色圆圈；对于TG安慰剂来说η = 20，黑色圆圈；对于混合物7-剂量3处理的TG来说η = 18，白色三角形)。图14. Pearson相关性检验显示出杆试验中的跌落等待时间(在处理9周后)与敏感神经的传导速度(NCV)之间的显著相关性ρ= 1.34. 10_6(WT、TG安慰剂和混合物7-剂量3处理的TG在一起进行分析)；p = 0. 04 (TG安慰剂和混合物7-剂量3处理的TG在一起进行分析)。传导速度越高，杆试验中的表现越好。雄性大鼠为16周龄(对于WT大鼠来说η = 18，白色圆圈；对于TG安慰剂来说η = 20，黑色圆圈；对于混合物7-剂量3处理的 TG来说η = 18，白色三角形)。发明详述本发明提供了用于治疗CMT或相关病症的新的治疗方法。本发明公开了新的药物组合，其允许这种疾病的有效矫正并可以用于任何哺乳动物对象。在本发明的背景内，CMT包括 CMT1A、CMTIB, CMT1C、CMTID, CMT1X、CMT2A、CMT2B、 CMT2D、CMT2E、CMT2-P0、CMT4A、CMT4B1、CMT4B2、CMT4D、CMT4F、CMT4 或 AR-CMT2A，更优选为 CMTla。 在本发明的背景内，术语“ CMT相关病症”是指与引起髓鞘形成异常和神经元丧失的PMP22异常表达相关的其他疾病。更具体来说，“CMT相关病症”是指阿茨海默氏病(AD)， AD型老年痴呆症(SDAT)，帕金森氏症，路易体痴呆，血管性痴呆，孤独症，轻度认知病症 (MCI)，增龄性记忆病症(AAMI)以及与衰老相关的问题，脑炎后帕金森氏症，精神分裂症， 抑郁症，双相病症和其他情绪病症，亨廷顿舞蹈症，运动神经元疾病包括肌萎缩侧索硬化 (ALS)，多发性硬化症，特发性神经病，糖尿病性神经病，中毒性神经病包括由药物治疗诱导的神经病，由HIV、辐射、重金属和维生素缺乏状态引起的神经病，基于朊病毒的神经变性， 包括克罗伊茨费尔特-雅各布病(CJD)、牛海绵状脑病出3幻、633、？ 1、库鲁病和4切吐’ s 综合征。 在优选实施方案中，“CMT相关病症”是指中毒性神经病、特别是药物诱导的神经病,或ALS0在本文中使用时，疾病的“治疗”包括治疗、防止、预防、阻滞或减轻由疾病引起的疼痛。术语治疗特别包括控制疾病的发展和相关症状。此外，术语化合物是指在本申请中具体命名的化学化合物，以及任何带有其可接受的盐、水合物、酯、醚、异构体、消旋体、偶联物和前体药物的药物组合物。本申请中列出的化合物也可以用其相应的CAS号识别。因此，在本发明中使用的优选化合物是巴氯芬(CAS 1134-47-0)及其可能的盐、 对映异构体、消旋体、前体药物和衍生物；山梨糖醇(CAS50-70-4)及其可能的盐、对映异构体、消旋体、前体药物和衍生物；纳曲酮(CAS 16590-41-3)及其可能的盐、对映异构体、消旋体、前体药物和衍生物；米非司酮(CAS 84371-65-3)及其可能的盐、对映异构体、消旋体、前体药物和衍生物；毛果芸香碱(CAS 54-71-7)及其可能的盐、对映异构体、消旋体、前体药物和衍生物；甲巯咪唑(CAS 60-56-0)及其可能的盐、对映异构体、消旋体、前体药物和衍生物；酮洛芬(CAS22071-15-4)及其可能的盐、对映异构体、消旋体、前体药物和衍生物；氟比洛芬(5104-49-4)及其可能的盐、对映异构体、消旋体、前体药物和衍生物，以及雷帕霉素(CAS 53123-88-9)及其可能的盐、对映异构体、消旋体、前体药物和衍生物。在本发明中使用的其他化合物是乙酰唑胺(CAS 59-66-5)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；沙丁胺醇(CAS 18559-94-9)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；阿米洛利(CAS2016-88-8)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物； 氨鲁米特(CAS 125-84-8)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；胺碘酮(CAS 1951-25-3)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；氨曲南(CAS 78110-38-0) 及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；巴氯芬(CAS 1134-47-0)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；巴柳氮(CAS 80573-04-2)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；甜菜碱(CAS 107-43-7)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；氨基甲酰甲基胆碱(CAS 674-38-4)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；比卡鲁胺(CAS 90357-06-5)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；溴隐亭(CAS25614-03-3)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；布美他尼(CAS 28395-03-1)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；丁螺环酮(CAS 36505-84-7) 及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；卡巴胆碱(CAS 51-83-2)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；卡马西平(CAS 298-46-4)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；卡比马唑(CAS 22232-54-8)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；西维美林(CAS 107233-08-9)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；环丙沙星(CAS 85721-33-1)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；可乐定 (CAS4205-90-7)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；姜黄素(CAS458-37-7) 及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；环孢菌素A(CAS 59865-13-3)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；地西泮(CAS 439-14-5)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；双氯芬酸(CAS 15307-86-5)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；地诺前列酮(CAS 363-24-6)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物； 双硫仑(CAS 97-77-8)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；D-山梨糖醇(CAS 50-70-4)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；度他雄胺(CAS 164656-23-9)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；雌二醇(CAS 50-28-2)及其可能的盐、 对映异构体、前体药物和衍生物；依西美坦(CAS107868-30-4)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；非尔氨酯(CAS 25451-15-4)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；非诺贝特(CAS 49562-28-9)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；非那雄胺(CAS 98319-26-7)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；氟马西尼(CAS 78755-81-4)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；氟硝西泮(CAS 1622-62-4)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；氟比洛芬(CAS 5104-49-4) 及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；呋塞米(CAS 54-31-9)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；加巴喷丁(CAS60142-96-3)及其可能的盐、对映异构体、 前体药物和衍生物；加兰他敏(CAS 357-70-0)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；氟哌啶醇(CAS 52-86-8)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；布洛芬(CAS 15687-27-1)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；异丙肾上腺素(CAS 7683-59-2)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；酮康唑(CAS 65277-42-1) 及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；酮洛芬(CAS 22071-15-4)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；L-肉毒碱(CAS 541-15-1)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；碘塞罗宁CH) (CAS6893-02-3)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；锂(CAS7439-93D及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物； 氯沙坦(CAS11479816-4)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；洛沙平(CAS 1977-10-2)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；美洛昔康(CAS 71125-38-7) 及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；异丙喘宁(CAS 586-06-1)及其可能的盐、 对映异构体、前体药物和衍生物；间羟胺(CAS 54-49-9)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；二甲双胍(CAS 657-24-9)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物； 醋甲胆碱(CAS 55-92-5)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；甲巯咪唑(CAS 60-56-0)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；甲基麦角新碱(CAS 113-42-8) 及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；美托洛尔(CAS37350-58-6)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；美替拉酮(CAS 54-36-4)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；咪康唑(CAS 22916-47-8)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；米非司酮(CAS 84371-65-3)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物； 纳多洛尔(CAS 42200-33-9)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；纳洛酮(CAS 465-65-6)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；纳曲酮(CAS 16590-41-3)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；诺氟沙星(CAS 70458-96-7)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；喷他佐辛(CAS 359-83-1)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；苯氧苄胺(CAS59-96-1)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；丁酸苯酯(CAS1821-12-1)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；毛果芸香碱(CAS 54-71-7)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；匹格列酮(CAS 111025-46-8) 及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；哌唑嗪(CAS 19216-56-9)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；丙基硫尿嘧啶(CAS 51-52-5)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；雷洛昔芬(CAS 84449-90-1)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；雷帕霉素(CAS 53123-88-9)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生
8物；利福平(CAS 13292-46-1)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；辛伐他汀 (CAS79902-63-9)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；螺内酯(CAS 52-01-7) 及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；他克莫司(CAS 104987-11-3)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；他莫昔芬(CAS 10540-29-1)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；海藻糖(CAS 99-20-7)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；曲洛司坦(CAS 13647-35-3)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物；丙戊酸 (CAS 99-66-1)及其可能的盐、对映异构体、前体药物和衍生物。术语“组合”是指将几种药物共同给药于对象以引起生物学效应的处理方法。在组合疗法中，药物可以一起或分开、同时或相继给药。此外，药物也可以通过不同的途径或方案给药。现在，本发明公开为CMT提供有效治疗的具体药物组合的鉴定和活性。更具体来说，本发明公开了新的三元组合，其在体外和体内提供了对CMT或相关病症的显著影响。就此而言，本发明涉及组合物，其包含巴氯芬、山梨糖醇以及选自毛果芸香碱、甲巯咪唑、米非司酮、纳曲酮、雷帕霉素、氟比洛芬和酮洛芬的化合物，以及他们的盐、对映异构体、消旋体或前体药物。更具体来说，本发明涉及组合物，其包含巴氯芬、山梨糖醇以及选自毛果芸香碱、 甲巯咪唑、米非司酮、纳曲酮和酮洛芬的化合物。在最优选实施方案中，本发明涉及包含纳曲酮、巴氯芬和山梨糖醇的组合物，其用于同时、分别或相继给药于哺乳动物对象。优选情况下，在上述组合物中，山梨糖醇是D-山梨糖醇，巴氯芬是RS-巴氯芬或 S-巴氯芬、更优选为RS-巴氯芬。本发明的另一个优选目标涉及组合物，其包含(a)雷帕霉素，(b)米非司酮或纳曲酮，以及(c)PMP22 调节剂，用于同时、分别或相继给药于哺乳动物对象。本发明的另一个优选目的是组合物，其包含(a)雷帕霉素，(b)米非司酮，以及(c)PMP22 调节剂，用于同时、分别或相继给药于哺乳动物对象。PMP22调节剂可以是调节细胞内PMP22途径并在本质上引起或有助于髓磷脂组织的正常化和/或神经元丧失的抑制的任何化合物。PMP22调节剂可以选自乙酰唑胺、沙丁胺醇、阿米洛利、氨鲁米特、胺碘酮、氨曲南、巴氯芬、巴柳氮、甜菜碱、氨基甲酰甲基胆碱、比卡鲁胺、溴隐亭、布美他尼、丁螺环酮、卡巴胆碱、卡马西平、卡比马唑、西维美林、环丙沙星、可乐定、姜黄素、环孢菌素A、地西泮、双氯芬酸、地诺前列酮、双硫仑、D-山梨糖醇、度他雄胺、 雌二醇、依西美坦、非尔氨酯、非诺贝特、非那雄胺、氟马西尼、氟硝西泮、氟比洛芬、呋塞米、 加巴喷丁、加兰他敏、氟哌啶醇、布洛芬、异丙肾上腺素、酮康唑、酮洛芬、L-肉毒碱、碘塞罗宁(T3)、锂、氯沙坦、洛沙平、美洛昔康、异丙喘宁、间羟胺、二甲双胍、醋甲胆碱、甲巯咪唑、甲基麦角新碱、美托洛尔、美替拉酮、咪康唑、米非司酮、纳多洛尔、纳洛酮、纳曲酮；诺氟沙星、喷他佐辛、苯氧苄胺、丁酸苯酯、毛果芸香碱、匹格列酮、哌唑嗪、丙基硫尿嘧啶、雷洛昔芬、雷帕霉素、利福平、辛伐他汀、螺内酯、他克莫司、他莫昔芬、海藻糖、曲洛司坦、丙戊酸， 及其盐或前体药物。在优选实施方案中，化合物(C)选自毛果芸香碱、甲巯咪唑和巴氯芬。就此而言， 本发明的最优选组合物包含(a)雷帕霉素，(b)米非司酮，以及(c)选自毛果芸香碱、甲巯咪唑和巴氯芬的化合物，用于同时、分别或相继给药于哺乳动物对象。这种组合物的具体实例包括包含下列组分的组合物-雷帕霉素、米非司酮和毛果芸香碱；-雷帕霉素、米非司酮和巴氯芬；-雷帕霉素、米非司酮和甲巯咪唑；或-雷帕霉素、纳曲酮和甲巯咪唑。实验部分显示，这些特定药物组合能够在体外有效矫正PMP22表达，以恢复正常的髓鞘形成和神经元完整性，并因此在动物体内改善CMT。结果还显示，这些组合能够保护动物免于化疗诱导的神经病。因此，这些组合物可用于阻止或减轻化疗诱导的神经病，从而使患者能够接受更长期的化疗。本发明的另一个目的是组合物，其包含纳曲酮、巴氯芬以及如上定义的其他不同 PMP22抑制剂。本发明的另一个目的是如上公开的组合物，其还包含一种或几种可药用赋形剂或载体(即药物组合物)。本发明的另一个目的涉及如上公开的组合物，其用于治疗CMT或相关病症。本发明的另一个目的涉及如上公开的化合物组合的应用，用于制造治疗CMT或相关病症的药物。本发明的另一个目的是用于治疗CMT或相关病症的方法，所述方法包含向需要的对象给药有效量的如上定义的组合物。本发明的另一个目的是制备药物组合物的方法，所述方法包含将上述化合物混合在适合的赋形剂或载体中。本发明的一个更具体的目的是在对象中治疗CMTla的方法，所述方法包含向需要的对象给药有效量的如上公开的化合物或化合物组合。本发明的另一个具体目的是在对象中治疗中毒性神经病的方法，所述方法包含向需要的对象给药有效量的如上公开的化合物或化合物组合。本发明的另一个具体目的是在对象中治疗ALS的方法，所述方法包含向需要的对象给药有效量的如上公开的化合物或化合物组合。本发明的疗法可以作为药物组合进行，和/或与任何其他疗法联合进行。它可以在家、医生办公室、诊所、医院门诊部或医院提供，以便医生可以密切观察疗法的效果，并作出任何需要的调整。
疗法的持续时间取决于所治疗疾病的阶段、患者的年龄和状况以及患者对治疗的响应如何。此外，发生其他神经病性疾病的风险较高的人(例如对例如糖尿病具有遗传易感性或患有糖尿病的人，或正在进行肿瘤病症的治疗的人等)，可以接受预防性治疗，以缓解或延迟最终的神经病性响应。组合中每种组分的给药剂量、频率和方式可以独立地进行控制。例如，一种药物可以口服，而第二种药物可以肌肉内给药。组合疗法可以包括休息期的断续循环的方式进行， 以便患者的身体有机会从任何尚未预见到的副作用中恢复。药物也可以配制到一起，以便一次给药递送这两种药物。药物组合物的制剂组合的每种药物的给药可以通过任何适合的方式进行，使得与其他组分组合后， 药物的浓度能够改善患者的状况(其可以例如在体外根据在到达外周神经后对PMP22的表达升高的影响来确定)。尽管组合中的活性成分可以作为纯的化学物质给药，但优选情况下将它们作为药物组合物提供，在本文中也称为药物制剂。可能的组合物包括适合于口服、直肠、表面(包括透皮、颊和舌下)或肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内和真皮内)给药的组合物。更通常情况下，这些药物制剂以含有多个剂量单位的“患者包”的形式，或其他用于将不同治疗时期内使用的计量单位药剂放置在单个包装、通常为泡罩包装中给药的方式，开给患者。患者包与药剂师从大包装药剂供应品中分出患者的药物供应品的传统处方药相比，其优点在于患者总是能够得到患者包中包含的包装说明书，它在传统处方药中一般是没有的。包含包装说明书已被显示出能够提高患者对医生指令的顺从性。因此，本发明还包括本文前述的药物制剂与适合用于所述制剂的包装材料的组合。在这样的患者包中，用于组合治疗的制剂的预期使用方法，可以从说明书、设备、供应品、适应症和/或其他帮助使用制剂最适合地用于治疗的手段，推断出来。这样的措施使得患者包特别适合并可改造以适用于以本发明的组合进行的治疗。药物可以任何适合的量包含在任何适合的载体物质中，并可以组合物总重量的重量计1-99%的量存在。组合物可以提供在适合于口服、肠胃外(例如静脉内，肌肉内)、直肠、皮肤、鼻、阴道、吸入、皮肤(贴片)或眼给药途径的剂型中。因此，组合物可以采取例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、悬液、乳液、溶液、凝胶包括水凝胶、糊剂、软膏、油膏、膏药、 浸液、渗透性递送装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、植入物、喷剂或气溶胶的形式。药物组合物可以按照常规的药物实践进行配制(参见例如《Remington 药物禾斗学与实践〉〉(第 20 版)(Remington :The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.))，A. R. Gennaro 主编，Lippincott Williams & Wilkins，2000，以及《制药技术百科》 (Encyclopedia of Pharmaceutical Technology), J. Swarbrick 禾口 J· C· Boylan 3Ξ 编， 1988-1999，Marcel Dekker, New York)。本发明的药物组合物可以配制成在给药后基本上立刻、或在给药后任何预定的时间或时期释放出活性药物。受控释放制剂包括(i)在体内在较长时间段内产生基本上恒定的药物浓度的制齐U ;(ii)在预定的延迟时间后在体内在较长时间段内产生基本上恒定的药物浓度的制剂；
11(iii)通过维持体内相对恒定有效的药物水平并在同时最小化与活性药物物质的血浆浓度波动有关的不想要的副作用，在预定时间段内维持药物作用的制剂；(iv)通过例如将受控释放组合物空间放置在患病组织或器官附近或其中，使药物作用局部化的制剂；以及(ν) 通过使用载体或化学衍生物将药物递送到特定靶细胞类型而使药物作用定向的制剂。药物以受控释放制剂的形式给药，在下列情况下是特别优选的，在这些情况中，药物组合地具有(i)狭窄的治疗指数(即产生有害副作用或毒性反应的血浆浓度与产生治疗效果的血浆浓度之间的差异小；一般来说，治疗指数TI被定义为中值致死剂量(LD50)与中值有效剂量(ED50)的比率)；(ii)在胃肠道中狭窄的吸收窗口 ；或(iii)非常短的生物学半衰期，使得在一天之内必需频繁用药才能将血浆水平维持在治疗水平。可以按照多种策略中的任一种来获得其中释放速度超过所讨论药物代谢速度的受控释放。受控释放可以通过适合地选择各种不同的制剂参数和成分，包括例如各种不同类型的受控释放组合物和包衣，来获得。因此，将药物用适合的赋形剂配制成给药后以受控方式释放出药物的药物组合物(单个或多个单位片剂或胶囊组合物、油溶液、悬液、乳液、 微胶囊、微球、纳米粒子、贴片和脂质体)。口服使用的固体剂型用于口服的制剂包括含有活性成分与无毒性可药用赋形剂的混合物的片剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂或填充剂(例如蔗糖、微晶体纤维素、淀粉包括土豆淀粉、 碳酸钙、氯化钠、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠)；成粒和崩解剂(例如纤维素衍生物包括微晶体纤维素、淀粉包括土豆淀粉、交联羧甲基纤维素钠、藻酸盐或藻酸)；黏合剂(例如阿拉伯树胶、藻酸、藻酸钠、明胶、淀粉、预明胶化淀粉、微晶体纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)；以及润滑剂、助流剂和抗黏附剂(例如硬脂酸、二氧化硅或滑石粉)。其他的可药用赋形剂可以是着色剂、调味剂、增塑剂、保湿剂、缓冲剂等。片剂可以是无包衣的，或者它们可以通过已知技术任选地包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，由此在较长时间内提供持续的作用。包衣可以适合于以预定样式释放活性药物物质(例如以便获得受控释放制剂)，或者它可以适合于在通过胃之前不释放活性药物物质(肠溶包衣)。包衣可以是糖包衣、薄膜包衣(例如基于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸共聚物、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮)或肠溶包衣(例如基于甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶和/或乙基纤维素)。可以使用时间延迟材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。固体片剂组合物可以包含适合于保护组合物免于不想要的化学变化(例如活性药物物质释放前的化学降解)的包衣。包衣可以按照与《制药技术百科全书》(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)中描述的相似的方式施加到固体剂型上。药物可以在片剂中混合在一起，或可以分隔开。例如，第一种药物包含在片剂内部，第二种药物在外部，使得相当部分的第二种药物在第一种药物释放之前释放。用于口服使用的制剂也可以表现为咀嚼片或作为硬质明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如土豆淀粉、微晶体纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或作为软质明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质例如液体石蜡或橄榄油混合。粉末和颗粒可以使用上面在片剂和胶囊下提到的成分，以常规方式制备。口服使用的受控释放组合物，可以构建成例如通过控制活性药物物质的溶解和/ 或扩散来释放活性药物。溶解或扩散受控释放，可以通过药物的片剂、胶囊、球粒或颗粒制剂进行适当包衣，或通过将药物掺入适合的基质来实现。受控释放包衣可以包含一种或多种上面提到的包衣物质，和/或例如虫胶、蜂蜡、glycowax、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-羟基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1，3- 丁二醇、甲基丙烯酸乙二醇酯、和/或聚乙二醇。在受控释放基质剂型中，基质材料也可以包含例如水合甲基纤维素、巴西棕榈蜡和硬脂醇、丙烯酸聚合物934、硅酮、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯和/或卤代氟烃。含有要求保护的组合的一种或多种药物的受控释放组合物，也可以采取漂浮片剂或胶囊的形式(即片剂或胶囊在口服后，在胃内含物的顶部漂浮一定时间段)。药物的漂浮片剂制剂，可以通过将药物与赋形剂和20-75% w/w的水凝胶例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素的混合物成粒来制备。然后可以将获得的颗粒压缩成片剂。当与胃液接触时，片剂在其表面周围形成了基本上不透水的凝胶阻挡层。这种凝胶阻挡层参与了将密度维持在1以下，从而使片剂保持漂浮在胃液中。口服给药的液体适合于通过添加水来制备水性悬液的粉末、可分散粉末或颗粒，是用于口服给药的方便的剂型。作为悬液的制剂提供了活性成分与分散或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂的混合物。适合的悬浮剂是例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、藻酸钠等。肠胃外组合物药物组合物也可以通过以剂型、制剂形式注射、输注或植入(静脉内、肌肉内、皮下等)，或通过适合的递送装置或含有常规的无毒可药用载体和佐剂的植入物，进行肠胃外给药。这些组合物的制剂和制备对于药物制剂领域的专业人员来说是公知的。用于肠胃外使用的组合物可以单位剂型提供(例如在单剂安瓿中)，或提供在含有几份药剂的小瓶中，其中可以添加适合的防腐剂(参见下文)。组合物可以采取溶液、悬液、乳液、输注装置或用于植入的递送装置的形式，或者它可以干粉提供，可以在使用前用水或另一种适合的介质重构。除了活性药物之外，组合物可以包含适合的肠胃外可接受的载体和/或赋形剂。活性药物可以掺入到微球、微胶囊、纳米粒子、脂质体等中用于受控释放。组合物可以包含悬浮剂、增溶剂、稳定剂、PH调节剂和/或分散剂。本发明的药物组合物可以采用适合于无菌注射的形式。为了制备这样的组合物， 将适合的活性药物溶解或悬浮在肠胃外可接受的液体介质中。可以使用的可接受介质和溶剂包括水、通过加入适量的盐酸、氢氧化钠或适合的缓冲剂调整到适合的PH的水、1，3_ 丁二醇、Ringer' s溶液和等渗氯化钠溶液。水性制剂也可以包含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、乙酯或正丙酯)。在其中一种药物只能少量或略微溶解在水中的情况下，可以添加溶解增强剂或增溶剂，或溶剂可以包含10-60% w/w的丙二醇等。受控释放的肠胃外组合物可以采取水性悬液、微球、微胶囊、磁性微球、油溶液、油悬液或乳液的形式。可选地，活性药物可以掺入到可生物相容的载体、脂质体、纳米粒子、植入物或输注装置中。用于制备微球和/或微胶囊的材料是例如可生物降解/可生物侵蚀的聚合物，例如丙交酯乙交酯共聚物、聚(氰基丙烯酸异丁基酯)、聚(2-羟基乙基-L-谷氨酰胺)。在配制受控释放肠胃外制剂时可以使用的可生物相容载体是糖类(例如葡聚糖)、蛋白(例如白蛋白)、脂蛋白或抗体。在植入物中使用的材料可以是不可生物降解的(例如聚二甲亚砜)或可生物降解的(例如(聚己内酯)、聚(羟基乙酸)或聚(原酸酯))。直肠组合物对于直肠使用来说，适合用于组合物的剂型包括栓剂(乳剂或悬剂类型)以及直肠明胶胶囊(溶液或悬液)。在典型的栓剂制剂中，活性药物与适合的可药用栓剂基质例如可可脂、酯化脂肪酸、甘油化明胶以及各种不同的水溶性或可分散的基质例如聚乙二醇混合。可以掺入各种不同的添加剂、增强剂或表面活性剂。经皮和表面组合物药物组合物也可以在皮肤上表面给药，用于在含有常规的无毒可药用载体和赋形剂的剂型或制剂、包括微球和脂质体中经皮吸收。制剂包括霜剂、软膏、洗剂、搽剂、凝胶、水凝胶、溶液、悬液、黏贴剂、喷雾剂、糊剂、膏药，以及其他种类的透皮药物递送系统。可药用载体或赋形剂可以包含乳化剂、抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、保湿剂、穿透增强剂、螯合剂、成胶剂、软膏基质、香料和皮肤保护剂。乳化剂可以是天然存在的树胶(例如阿拉伯树胶或黄耆树胶)。防腐剂、保湿剂、穿透增强剂可以是对羟苯甲酸酯例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯， 以及苯扎氯铵、甘油、丙二醇、尿素等。上面描述的用于在皮肤上表面给药的药物组合物也可用于在待治疗身体部分上或附近表面给药。组合物可以适用于直接施加，或通过特殊的药物递送装置例如敷料或可选的膏药、垫片、海绵、条带或其他形式的适合的柔性材料施加。治疗剂量和持续时间应该认识到，组合中的药物可以在相同或不同药物制剂中同时或相继给药。如果相继给药，在第二种(或附加的)活性成分给药时的延迟不应该使活性成分组合的有效效应的益处丧失。对于本说明书的组合来说，最低要求是组合应该预期将活性成分组合的有效效应的益处进行组合应用。组合的目标应用可以由设备、供应品、适应症和/或有助于使用本发明的组合的其他手段推断出来。治疗有效量的作为本发明的主题的药物可以一起使用来制备药剂，所述药剂可用于降低PMP22基因表达增加的效应，恢复正常的髓鞘形成和神经完整性，阻止或降低发生 CMT疾病的风险，一旦CMT疾病变得临床明显后阻止或减缓其发展，以及阻止或降低神经病性事件的初次或后续发生的风险。尽管本发明的活性药物可以分次剂量给药，例如每天2或3次，但组合中的每种药物每天单次给药是优选的，其中所有药物在单一药物组合物(单位剂型)中每天单次给药是最优选的。给药可以每天一次到几次，持续几天到几年，甚至可以持续患者终生。在大多数情况下，将要求长期或至少周期性重复地长期给药。 术语“单位剂型”是指适合作为单一剂量用于人类对象的物理上分离的单位(例如胶囊、片剂或装好的注射器针筒)，每个单位含有经计算可以产生所需治疗效果的预定量的活性材料以及所需的药物载体。优选用于单位剂量的组合中每种药物的量将依赖于几种因素，包括给药方法、患者的体重和年龄、由CMT疾病引起的神经病性损伤的严重性，或鉴于待治疗的人的总体健康状况的潜在副作用的风险。此外，关于具体患者的药物基因组学(基因型对药物动力学、药效学的影响或治疗药物的效用情况)信息，可以影响使用的剂量。除了在应对特别伤害性CMT疾病的情况下可能需要较高剂量，或在治疗儿童时应该选择较低剂量之外，组合中的每种药物的优选剂量，一般将在不超出通常为长期维持性治疗所处方的剂量范围或在大型3期临床研究中被证明是安全的剂量范围之内。例如， 对于雷帕霉素来说，每天约1至约lOOyg/kg，典型为1至SOyg/kg，例如5至 30 μ g/kg/天之间。 对于米非司酮来说，每天约1至约300μ g/kg，典型为10至200μ g/kg，例如10 至80 μ g/kg/天之间。 对于纳曲酮来说，每天约1至约100yg/kg，典型为1至50yg/Kg，例如1至 20 μ g/kg/天之间。 对于毛果芸香碱来说，每天约1至约100μ g/kg，典型为1至50μ g/Kg，例如1 至20 μ g/kg/天之间。 对于巴氯芬来说，每天约1至约300 μ g/kg，典型为10至200 μ g/kg，例如20至 100 μ g/kg/ 天之间。 对于甲巯咪唑来说，每天约1至约100μ g/kg，典型为1至50μ g/kg，例如1至 20 μ g/kg/天。最优选的剂量应该相当于通常为长期维持性治疗所处方的量的直至10%。应该理解，实际给药的药物量将由医生根据相关的情况来确定，所述情况包括待治疗的病症、待给药的具体组合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重性、以及所选的给药途径。因此，上述的剂量范围旨在为本文的讲述提供一般性的指导和支持，而不打算限制本发明的范围。给出了下面的实施例，其目的在于说明而不是限制。 实施例A.药物组合的制备制备了下列药物组合
1权利要求
1.一种组合物，其包含巴氯芬、山梨糖醇以及选自毛果芸香碱、甲巯咪唑、米非司酮、纳曲酮、雷帕霉素、氟比洛芬和酮洛芬的化合物、他们的盐、对映异构体、消旋体或前体药物， 用于同时、分别或相继给药于哺乳动物对象。
2.权利要求1的组合物，其包含纳曲酮、巴氯芬和D-山梨糖醇。
3.一种组合物，其包含(a)雷帕霉素，(b)米非司酮或纳曲酮，以及(c)选自毛果芸香碱、甲巯咪唑和巴氯芬的化合物， 用于同时、分别或相继给药于哺乳动物对象。
4.权利要求3的组合物，其包含(a)雷帕霉素，(b)米非司酮，以及(c)选自毛果芸香碱、甲巯咪唑和巴氯芬的化合物， 用于同时、分别或相继给药于哺乳动物对象。
5.权利要求3的组合物，其包含雷帕霉素、米非司酮和毛果芸香碱。
6.权利要求3的组合物，其包含雷帕霉素、米非司酮和巴氯芬。
7.权利要求3的组合物，其包含雷帕霉素、米非司酮和甲巯咪唑。
8.权利要求3的组合物，其包含雷帕霉素、纳曲酮和甲巯咪唑。
9.前述权利要求任一项的组合物，其还包含适合药用的赋形剂或载体。
10.前述权利要求任一项的组合物，用于治疗CMT或相关病症。
11.权利要求1至9任一项的组合物在制造用于治疗CMT或相关病症的药物或在用于治疗CMT或相关病症的治疗方案中的应用。
12.权利要求11的应用，用于治疗CMT、中毒性神经病或ALS。
13.权利要求1至12任一项的组合物或应用，其中所述化合物与药物洗脱聚合物、生物分子、胶束或形成脂质体的脂类或水包油乳液、或聚乙二醇化的或固体纳米粒子或微粒配制在一起，用于口服或肠胃外或鞘内给药。
全文摘要
本发明涉及用于治疗沙-马-图病(Charcot-Marie-Tooth disease)和相关疾病的组合物和方法。
文档编号A61P25/24GK102458387SQ201080024444
公开日2012年5月16日 申请日期2010年5月28日 优先权日2009年6月2日
发明者丹尼尔·科亨, 伊利亚·楚马科夫, 谢尔盖·纳比罗钦 申请人:法奈科斯公司