专利名称：羧酰胺化合物及其使用方法
技术领域：
本公开一般地涉及化合物、药物组合物和使用这些化合物和包含它们的组合物的方法。本公开更加具体地涉及某些羧酰胺化合物及其药物组合物，以及使用某些羧酰胺、氨苯磺胺和胺化合物治疗和预防代谢性疾病诸如II型糖尿病、动脉粥样硬化和心血管疾病的方法。
背景技术：
脂连蛋白(adiponectin)是专门在脂肪组织中表达和从脂肪组织分泌的蛋白质激素，是最丰富的脂肪特异性蛋白质。脂连蛋白涉及胰岛素敏感性组织中的葡萄糖和脂类代谢的调节。在一些胰岛素抵抗状态如肥胖症和2型糖尿病中以及在冠状动脉疾病、动脉粥样硬化和高血压患者中已经证实了降低的循环脂连蛋白水平。脂连蛋白水平与胰岛素敏感度、HDL(高密度脂蛋白)水平和胰岛素刺激的葡萄糖处置(insulin stimulated glucose disposal)正相关和与肥胖以及葡萄糖、胰岛素和甘油三酯水平负相关。噻唑烷二酮药物(其通过活化过氧化物酶体增殖物激活受体Y (peroxisome proliferator-activated receptor-γ)来增强胰岛素敏感度)提高人类的内源性脂连蛋白产生。脂连蛋白在肝和骨骼肌中结合它的受体，由此活化5' -AMP-激活性蛋白激酶 (AMPK)途径。脂连蛋白受体1和2是在骨骼肌和肝组织中发现的膜结合蛋白。由于是多底物酶(multi-substrate enzyme)，AMI3K调节多种代谢过程，例如葡萄糖转换、糖酵解和脂类代谢。它充当细胞能量稳态(cellular energy homeostasis)的传感器以及响应于某些激素和肌收缩以及细胞内代谢性应激信号如运动、缺血、缺氧和营养缺乏而活化。一旦活化， AMH(开启分解代谢途径(例如脂肪酸氧化和糖酵解)和关闭消耗ATP的途径(例如脂肪生成)。脂连蛋白通过直接刺激脂细胞和肌肉中的葡萄糖摄取和通过提高肝和肌肉中的脂肪酸氧化而改善胰岛素敏感度，从而导致降低的循环脂肪酸水平和降低的细胞内甘油三酯含量。而且，脂连蛋白通过降低糖原合酶活性降低糖原浓度。脂连蛋白还起着预防炎症和动脉粥样硬化的作用。它抑制粘附分子在血管内皮细胞中的表达和从巨噬细胞产生细胞因子，从而抑制在动脉粥样硬化早期阶段中发生的炎症过程。所需要的是治疗与循环脂连蛋白水平相关的病症如II型糖尿病、动脉粥样硬化和心血管疾病的化合物、药物组合物及其使用方法。
发明内容
本申请公开了具有结构式(I)的化合物及其可药用盐、前药和N—氧化物(及其溶剂化物和水合物)
权利要求
1.具有以下结构式的化合物或其可药用盐、前药或N-氧化物，
2.根据权利要求1的化合物，其中T为
3.根据权利要求1的化合物，其具有结构式
4.根据权利要求3的化合物，其中每个R15独立地选自-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)-L-R7、- (C0-C6 烃基)-NR8R9, - (C0-C6 烃基)-OR10、- (C0-C6 烃基)-C (0) R1KCci-C6烃基)-S(O) Q_2R1Q、-卤素、-叫和-CN并且同一碳原子上的两个R15任选一起形成氧代，其中R7、R8和Riq中的每个独立地选自H、- (C1-C6烃基)、-(C「C6卤代烃基)、-(Ctl-C6烃基)-L- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)"C (0) - (C0-C6烃基)和-(Ctl-C6烃基)-S (0) 0_2- (C0-C6烃基)，并且其中没有烃基或卤代烃基是被包含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基的基团取代的。
5.根据权利要求2-4任一项的化合物，其中每个R16独立地选自-(C1-C6烃基^-(C1-C6 卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)-L-R7、- (C0-C6 烃基)-NR8R9、- (C0-C6 烃基)-OR1。、- (C0-C6 烃基)-C (0) R10, - (C0-C6烃基)-S (0) Q_2R1Q、-卤素、-NO2和-CN，并且任选同一碳原子上的两个 R16 一起形成氧代，其中R7、R8和Riq中的每个独立地选自H、- (C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)-L- (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-C (0) - (C0-C6 烃基)和-(Ctl-C6 烃基)-S (0) o_2- (C0-C6 烃基)，并且其中没有烃基或商代烃基是被包含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基的基团取代的。
6.根据权利要求2-5任一项的化合物，其中Q具有在其上取代的最多一个R"5或氧代。
7.根据权利要求2-4任一项的化合物，其中Q为未取代的-(C1-C3烃基)-。
8.根据权利要求2-4任一项的化合物，其中Q为-CH2-、单键、-C (0) -、-S (0) 2-或-CH (CH3) _。
9.根据权利要求2-8任一项的化合物，其中y为0。
10.根据权利要求2-8任一项的化合物，其中y为1。
11.根据权利要求2-8任一项的化合物，其中每个R5独立地选自-(C1-C6烃基)、-(C1-C6 卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)-L-R7、- (C0-C6 烃基)-NR8R9、- (C0-C6 烃基)-OR1。、- (C0-C6 烃基)-C (0) R10、- (C0-C6 烃基)-S (0) 0_2R10、-卤素、-NO2 和-CN，其中 R7、R8 和 R10 中的每个独立地选自 H、- (C1-C6 烃基)、-(C1-C6 卤代烃基)、-(C0-C6 烃基)-L- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-C (0) - (C0-C6 烃基) 和-(Ctl-C6烃基)-S (O)ch2-(Ctl-C6烃基)，并且其中没有烃基或卤代烃基是被包含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基的基团取代的。
12.根据权利要求2-11任一项的化合物，其中“A”所表示的环系为芳基或杂芳基。
13.根据权利要求2-11任一项的化合物，其中“A”所表示的环系为苯基。
14.根据权利要求2-11任一项的化合物，其中“A”所表示的环系为杂芳基。
15.根据权利要求2-10任一项的化合物，其中“A”所表示的环系为吡啶基、噻吩基或呋喃基。
16.根据权利要求1-15任一项的化合物，其中化合物具有结构式
17.根据权利要求1-15任一项的化合物，其中化合物具有结构式
18.根据权利要求1-14任一项的化合物，其中化合物具有结构式
19.根据权利要求1-18任一项的化合物，其中ρ和q的总和为2或3。
20.根据权利要求1-19任一项的化合物，其中R1为H。
21.根据权利要求1-20任一项的化合物，其中R2为Hca。
22.根据权利要求21的化合物，其中R2为任选取代的单环杂环烃基。
23.根据权利要求21的化合物，其中R2为_(任选取代的氮杂环丁烷-3-基)、-(任选取代的哌啶-4-基)、-(任选取代的吡咯烷-3-基)或-(任选取代的氮杂环庚烷-4-基)。
24.根据权利要求21的化合物，其中R2为_(任选取代的哌啶-4-基)。
25.根据权利要求21的化合物，其中R2为_(任选取代的吡咯烷-3-基)。
26.根据权利要求22-M任一项的化合物，其中R2在其1-位上被-(Ctl-C3烃基)-Ar 或-(Ctl-C3烃基)-Het取代。
27.根据权利要求22-M任一项的化合物，其中R2在其1-位上被-C(O)-O(Ctl-C6烃基 )、"C (0) -Het、-C (0) -Ar、-S (0) 2_Het、-S (0) 2-Ar 或-S (0) 2_0 (C0-C6 烃基)取代。
28.根据权利要求22-M任一项的化合物，其中R2在其1-位上被-C(0) -NR9-Het 或-C(O) -NR9-Ar 取代。
29.根据权利要求1、2和5-20任一项的化合物，其中R2为-Cak-N(R9)-G-铲。
30.根据权利要求1、2和5-20任一项的化合物，其中R2为-(C2-C8烃基)-N(R9)-R24， 其中(C2-C8烃基)的一个或两个碳原子任选被-0-或-N(R9)-所代替以及RmS-R23、-GR23 或-C (0)0-(C1-C6 烃基)。
31.根据权利要求1- 任一项的化合物，其中w为0。
32.根据权利要求1- 任一项的化合物，其中w至少为1并且至少一个R3选自卤代、氰基、-(C1-C4 氟代烃基)、-ο- (C1-C4 氟代烃基)、-C (0) - (C0-C4 烃基)、-C (0) O- (C0-C4 烃基)、-C (0) N (C0-C4 烃基)(Ctl-C4 烃基)、-S (0) 20- (C0-C4 烃基)、NO2 和-C (0) -Hca 其中 Hca 包括与-C(O)-相连接的氮原子，其中没有烃基、氟代烃基或杂环烃基是被包含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基的基团取代的。
33.根据权利要求1- 任一项的化合物，其中每个R3独立地选自_沁-(6烃基)、- (C1-C6 卤代烃基)、- (C0-C6 烃基)-L-R7, -(C0-C6 烃基)-NR8R9, -(C0-C6 烃基)-OR1。、- (C0-C6 烃基)-C (0) R1。、- (C0-C6 烃基)-S (0)。_2R1Q、-卤素、-NO2 和-CN，其中 R7、R8 和Rw中的每个独立地选自H、- (C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)、-(C0-C6烃基)-L- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-C (0) - (C0-C6烃基)和-(Ctl-C6烃基)-S (0) 0_2- (C0-C6烃基)，并且其中没有烃基或卤代烃基是被包含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基的基团取代的。
34.根据权利要求1-33任一项的化合物，其中χ为0。
35.根据权利要求1-34任一项的化合物，其中每个R4独立地选自_沁-(6烃基)、- (C1-C6 卤代烃基)、- (C0-C6 烃基)-L-R7, -(C0-C6 烃基)-NR8R9, -(C0-C6 烃基)-OR1。、- (C0-C6 烃基)-C (0) R1。、- (C0-C6 烃基)-S (0)。_2R1Q、-卤素、-NO2 和-CN，其中 R7、R8 和Rw中的每个独立地选自H、- (C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)、-(C0-C6烃基)-L- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-NR9 (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-0- (C0-C6 烃基)、-(C0-C6 烃基)-C (0) - (C0-C6烃基)和-(Ctl-C6烃基)-S (0) 0_2- (C0-C6烃基)，并且其中没有烃基或卤代烃基是被包含芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基的基团取代的。
36.根据权利要求1-35任一项的化合物，其具有结构式
37.根据权利要求1-27和30-35任一项的化合物，其具有结构式其中 G 为键、-CH2-、-C (H) (R16) -、-C (R16) 2-、L 或-S (0) 2_ ； ν 为 0、1、2、3 或 4 ；每个 R15 独立地选自-(C1-C6 烃基)、-(C1-C6 卤代烃基)、-(Ctl-C6 烃基)-Ar、- (Ctl-C6 烃基)-Het、- (Ctl-C6烃基)-Cak、- (C0-C6 烃基)-Hca、- (C0-C6 烃基)-L-R7、- (C0-C6 烃基)-NR8R9、- (C0-C6 烃基)-OR10,-(C0-C6 烃基)-C (0) R10,-(C0-C6 烃基)-S (0) 0_2R10、-卤素、-NO2 和-CN,以及同一碳
38.根据权利要求1-27和30-35任一项的化合物，其具有结构式
39.根据权利要求1-27和30-35任一项的化合物，其具有结构式
40.根据权利要求1-27和30-35任一项的化合物，其具有结构式
41.根据权利要求1-27和30-35任一项的化合物，其具有结构式
42.根据权利要求1-27和30-35任一项的化合物，其具有结构式
43.根据权利要求1-27和30-35任一项的化合物，其具有结构式
44.根据权利要求1-27和30-35任一项的化合物、具有结构式
45.根据权利要求3、4和36-44任一项的化合物，其具有结构式
46.根据权利要求3、4和36-44任一项的化合物，其具有结构式O
47.根据权利要求3、4和36-44任一项的化合物，其具有结构式
48.根据权利要求3、4、36-42和45-47任ー项的化合物，其中
49.根据权利要求3、4、36-42和45-47任ー项的化合物，其中/ 〉 部分
50.根据权利要求3、4，36-42和45-47任ー项的化合物，其中( 〉 部分,G—R17 /~N專有结构〈 ^0 其中 G 为-CH2-、-C (0) -、-S (0) 2-或-C (0) -NH-。
51.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为5- (4- (4-氰基苄基)哌嗪-1-羰基)-N- (1- (4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；N-(l-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-0-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；(S) -5- (4- (4-氯苯基)哌嗪-1-羰基)-N- (1- (4-氟苄基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；(S)-5-(4-氯苯基)哌嗪-1-羰基)-Ν-(1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；(S)-5-G-(4-氯苯基)哌嗪-1-羰基)-Ν-(1-(4-氰基苄基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；N-(l-(4-氯苄基)吡咯烷-3-基)-5-(4-氯苯基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；或544-(4-氯苯基)哌嗪-1-羰基)-N-(l44-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺。
52.药物组合物，包括至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂；以及权利要求1-51任一项的化合物或其可药用盐、前药或N-氧化物。
53.用于在细胞中激活AMH(通道的方法，该方法包括使所述细胞与有效量的权利要求 1-51任一项的化合物或其可药用盐、前药或N-氧化物，或有效量的权利要求52的组合物接触。
54.用于在细胞中增加脂肪酸氧化作用的方法，该方法包括使所述细胞与有效量的权利要求1-51任一项的化合物或其可药用盐、前药或N-氧化物，或有效量的权利要求52的组合物接触。
55.用于在细胞中降低糖原浓度的方法，该方法包括使所述细胞与有效量的权利要求 1-51任一项的化合物或其可药用盐、前药或N-氧化物，或有效量的权利要求52的组合物接触。
56.用于在细胞中增加葡萄糖摄取的方法，该方法包括使所述细胞与有效量的权利要求1-51任一项的化合物或其可药用盐、前药或N-氧化物，或有效量的权利要求52的组合物接触。
57.用于在受试者中降低甘油三酯水平方法，该方法包括给予受试者有效量的权利要求1-51任一项的化合物或其可药用盐、前药或N-氧化物，或有效量的权利要求52的组合物。
58.用于在受试者中治疗II型糖尿病的方法，该方法包括给予受试者有效量的权利要求1-51任一项的化合物或其可药用盐、前药或N-氧化物，或有效量的权利要求52的组合物。
59.用于在受试者中治疗或预防动脉粥样硬化或心血管疾病的方法，该方法包括给予受试者有效量的权利要求1-51任一项的化合物或其可药用盐、前药或N-氧化物，或有效量的权利要求52的组合物。
60.用于在细胞中上调神经酰胺酶的功能的方法，该方法包括使所述细胞与有效量的权利要求1-51任一项的化合物或其可药用盐、前药或N-氧化物，或有效量的权利要求52 的组合物接触。
61.用于在细胞中降低神经酰胺浓度的方法，该方法包括使所述细胞与有效量的权利要求1-51任一项的化合物或其可药用盐、前药或N-氧化物，或有效量的权利要求52的组合物接触。
62.用于在受试者中治疗或预防其中细胞增殖不足或需要细胞增殖的障碍的方法，该方法包括给予受试者有效量的权利要求1-51任一项的化合物或其可药用盐、前药或N-氧化物，或有效量的权利要求52的组合物。
63.用于在受试者中治疗或预防或与升高的神经酰胺水平有关的疾病的方法，该方法包括给予受试者有效量的权利要求1-51任一项的化合物或其可药用盐、前药或N-氧化物， 或有效量的权利要求52的组合物。
64.经标记的缀合物，具有结构式
全文摘要
本申请公开了羧酰胺化合物以及药物组合物和使用方法。一个实施方案为具有结构(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、T、p、q、w和x如本申请所描述的。在某些实施方案中，本申请公开的化合物激活AMPK通道，并可用于治疗代谢相关的障碍和状况。
文档编号A61P3/00GK102365275SQ201080015415
公开日2012年2月29日 申请日期2010年1月28日 优先权日2009年1月28日
发明者I.S.达维什, R.辛格, 徐香, 鸿辉 申请人:里格尔药品股份有限公司