专利名称：作为dhodh抑制剂的5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸钠盐的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶_5_基]胺基}苯甲酸的水溶性结晶钠盐及其溶剂合物。本发明还涉及包含所述盐的药物组合物，使用其治疗、预防或抑制易由二氢乳清酸去氢酶的抑制来改善的疾病以及病症的方法，以及适用于制备所述盐的方法以及中间物。
背景技术：
二氢乳清酸去氢酶(dihydroorotate dehydrogenase ；DH0DH)抑制剂是适用于治疗、预防或抑制已知易由二氢乳清酸去氢酶的抑制来改善的疾病以及病症的化合物，所述疾病以及病症例如自体免疫疾病、免疫以及发炎性疾病、破坏性骨病(destructive bone disorder)、恶性赘生性疾病(malignant neoplastic disease)、血管生成相关病症、病毒性疾病以及传染性疾病。鉴于由二氢乳清酸去氢酶的抑制所介导的生理作用，最近已公开若干种DHODH抑制剂用于治疗或预防以上所述的疾病或病症。例如参见W02006/044741、W02006/022442、 W02006/00196U W02004/056747, W02004/056746, W02003/006425, W02002/080897 以及 W099/45926o在制药工业中对于配方设计师而言最具挑战性的任务之一是将弱水溶性药物并入非经肠(例如静脉内)或经口施用的有效药物组合物中。另外，弱水溶性药物的水溶性是影响其生物可用性的一个重要因素。可使用多种不同系统(乳液、微乳液、自乳化或微粉化系统)来改良这些弱水溶性药物的溶解性。然而， 所有这些系统均可能需要存在表面活性剂以溶解或乳化所述药物。弱水溶性药物的溶解性还可由制备其加成盐来改良。然而，在一些情况下，由于吸湿性(物质经由吸收或吸附作用自大气吸引水分的过程)或潮解(物质自大气吸收水分直至其溶解于所吸收的水中且形成溶液的过程)，而形成不稳定盐。W02009/021696公开了作为有效DHODH抑制剂的5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯
基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸以及其它氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物。尽管此化合物已显示适当药理活性，但其具有弱水溶性。因此，需要水溶性DHODH抑制剂，其在胃肠pH值范围内也可溶，且呈物理上以及化学上稳定的不潮解形式，具有可接受程度的吸湿性以及相对高的熔点。这将会允许对这些物质做进一步处理(例如微粉化)而不会显著分解、结晶度损失或在多形性方面展现出的任何变化，以制备药物组合物以及调配物。
发明内容
现已发现5-环丙基-2-{[2-(2，6_ 二氟苯基)嘧啶_5_基]胺基}苯甲酸钠盐可溶于水且可以结晶形态获得，其既不吸湿，也不潮解且具有相对高的熔点。
因此，本发明提供一种5-环丙基-2-{ [2_(2，6- 二氟苯基)嘧啶_5_基]胺基} 苯甲酸的结晶钠盐及其药学上可接受的溶剂合物。本发明还提供一种包含本发明的盐以及药学上可接受的载剂的药物组合物。本发明进一步提供包含本发明的盐以及一或多种其它治疗剂的组合以及包含所述组合的药物组合物。本发明还提供一种治疗易由二氢乳清酸去氢酶的抑制来改善的病理学病状或疾病的方法，具体来讲，其中所述病理学病状或疾病是选自类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、牛皮癣性关节炎(psoriatic arthritis)、僵直性脊椎炎(ankylosing spondilytis)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener ‘ s granulomatosis)、全身性红斑狼疫(systemic lupus erythematosus)、牛皮癣以及肉状瘤病，所述方法包括施用治疗有效量的本发明的盐。本发明进一步提供一种治疗方法，其包括施用治疗有效量的本发明的盐与一或多种其它治疗剂的组合或施用治疗有效量的包含所述组合的药物组合物。本发明进一步提供本文所述的适用于制备本发明的盐的合成方法以及中间物。本发明还提供如本文所述的本发明的盐、本发明的盐与一或多种其它治疗剂的组合或包含所述组合的药物组合物，其用于治疗易由二氢乳清酸去氢酶的抑制来改善的病理学病状或疾病，具体来讲，其中所述病理学病状或疾病是选自类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病。本发明还提供本发明的盐、本发明的盐与一或多种其它治疗剂的组合或包含所述组合的药物组合物的用途，其用于制备治疗这些疾病的调配物或药剂。
图1示出5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶_5_基]胺基}苯甲酸钠盐的 DSC热分析图。图2示出5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶_5_基]胺基}苯甲酸钠盐的 DVS 图。图3示出5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶_5_基]胺基}苯甲酸钠盐的顶光谱图。
具体实施例方式当描述本发明的盐、组合物以及方法时，除非另有指示，否则以下术语具有以下含义。术语“治疗有效量”是指当向需要治疗的患者施用时足以实现治疗的量。如本文中所使用，术语“治疗”是指对人类患者的疾病或医学病状的治疗，其包含(a)防止所述疾病或医学病状发生，即预防性处理患者；(b)改善疾病或医学病状，即使得患者的疾病或医学病状消退；(c)抑制疾病或医学病状，即减缓患者的疾病或医学病状的发展；或(d)减轻患者的疾病或医学病状的症状。
术语“溶剂合物”是指由一或多个溶质分子(即本发明的盐或其药学上可接受的盐)与一或多个溶剂分子所形成的复合物或聚集体。所述溶剂合物通常是具有实质上固定的溶质溶剂摩尔比的结晶固体。代表性溶剂包括例如水、乙醇、异丙醇及其类似物。当溶剂是水时，所形成的溶剂合物是水合物。可预防或治疗的自体免疫疾病包括(但不限于)类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化症(multiple sclerosis)、牛皮癣、僵直性脊椎炎、 韦格纳氏肉牙肿病、多关节性幼年特发性关节炎(polyarticular juvenile idiopathic arthritis)、发炎性肠病(inflammatory bowel disease)(例如溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)以及克罗恩氏病(Crohn ‘ s disease))、莱特尔氏症候群(Reiter ‘ s syndrome)、肌肉纤维疼痛以及1型糖尿病(type-1 diabete)。可预防或治疗的免疫以及发炎性疾病包括(但不限于)哮喘、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease ;C0PD)、呼吸窘迫症{侯群(respiratory distress syndrome)、急性或慢性胰腺炎、移植物抗宿主疾病(graft versus-host disease)、慢性肉状瘤病(chronic sarcoidosis)、移植排斥反应、接触性皮肤炎(contact dermatitis)、异位性皮肤炎(atopic dermatitis)、过敏性鼻炎(allergic rhinitis)、过敏性结膜炎(allergic conjunctivitis)、贝切特氏症候群(Behcet syndrome)、发炎性眼病(infiammatory eye condition)(例如结膜炎以及葡萄膜炎)。可预防或治疗的破坏性骨病包括(但不限于)骨质疏松症、骨关节炎以及多发性骨髓瘤相关骨病(multiple myeloma-related bone disorder)。可预防或治疗的恶性赘生性疾病包括(但不限于)前列腺癌、卵巢癌以及脑癌。可预防或治疗的血管生成相关病症包括(但不限于)血管瘤、眼部新血管生成 (ocular neovascularization)、黄斑变性(macular degeneration)或糖尿病性视网膜病 (diabetic retinopathy)0可预防或治疗的病毒性疾病包括(但不限于)人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus ；HIV)胃I、月zFIM^fflIfigI (cytomegalovirus infection)。可预防或治疗的传染性疾病包括(但不限于)败血症、败血性休克(S印tic shock)、内. 个生#3 (endotoxic shock)、Igftl^个(Gram negative sepsis) > 中毒性休克症候群(toxic shock syndrome)、志贺杆菌病(Siigellosis)及其它原虫感染 (例如疟疾)。通常，5-环丙基-2- {[2- (2,6- 二氟苯基)嘧啶_5_基]胺基}苯甲酸的结晶钠盐对应于式(I)
权利要求
1.一种5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸的结晶钠盐及其药学上可接受的溶剂合物。
2.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1所述的盐以及药学上可接受的载剂。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含治疗有效量的一种或多种其它治疗剂。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述其它治疗剂是选自a)抗TNF-α单株抗体，例如英利昔单抗、塞妥珠单抗、戈利木单抗、阿达木单抗以及来自 Applied Molecular Evolution ^ AME-527 ；b)TNF-α拮抗剂，例如依那西普、来那西普、奥那西普以及培那西普；c)钙调神经磷酸酶(ΡΡ-2Β)抑制剂/INS表现抑制剂，例如环孢霉素Α、他克莫司以及来自 Isotechnika 的 ISA-247 ；d)IL-I受体拮抗剂，例如阿那白滞素以及来自Amgen的AMG-719 ；e)抗CD20单株抗体，例如利妥昔单抗、奥伐木单抗、奥克珠单抗以及来自Trubion Pharmaceuticals 白勺 TRU-O15 ；f)p38抑制剂，例如来自 Amgen 的 AMG-548、来自 Array Biopharma 的 ARRY-797、乙二磺酸氯美噻唑、多拉莫德、来自BMS的PS-540446、来自GlaxoSmithKline的SB-203580、 SB-242235、SB-235699、SB-281832、SB-681323、SB-856553、来自 Kemia 的 KC-706、来自 Leo 的 LE0-1606、LE0-15520、来自 Pfizer 的 SC-80036、SD_06、来自 R. W. Johnson 的 RWJ-67657、 来自 Roche 的 R0-3201195、R0-4402257、来自 Aventis 的 AVE-9940、来自 kios 的 SCI0-323、 SCI0-469、来自 Tanabe Seiyaku 的 TA-5493 以及来自 Vertex 的 VX-745 以及 VX-702 ；g)NF-κ B (NFKB)活化抑制剂，例如柳氮磺胺吡啶以及埃拉莫德；h)二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂，例如甲胺喋呤、胺基蝶呤以及来自Chelsea的 CH-1504 ；n) JAK3抑制剂，例如来自Pfizer的CP690550 (他斯替尼)；p)MEK 抑制剂，例如来自 Array Biopharma 的 ARRY-142886、ARRY-438162、来自 AstraZeneca 的 AZD-6244、来自 Pfizer 的 PD-098059、PD-0325901 ；r) SlPl促效剂，例如芬戈莫德、来自Sankyo的CS-0777以及来自Actelion的R-3477 ； hh)干扰素，包括干扰素β la,例如来自Biogen Idec的Avonex、来自CinnaGen的 CinnoVex以及来自EMD Serono的利比；以及干扰素β Ib，例如来自Schering的倍泰龙以及来自Berlex的倍泰斯龙；(ii)免疫调节剂，例如来自Biogen Idec/Fumapharm AG的BG-12 (反丁烯二酸衍生物)；来自iTeva and Active Biotech的拉喹莫德或来自iTeva的乙酸格拉替美；以及 (jj)腺苷胺基水解酶抑制剂，例如来自Merck Serono的克拉屈滨。
5.一种组合，其包含如权利要求1所述的盐以及一或多种如权利要求4中所定义的其它治疗剂。
6.如权利要求1所述的盐、如权利要求2-4中任一项所述的药物组合物或如权利要求 5所述的组合，其用于治疗易由二氢乳清酸去氢酶的抑制来改善的病理学病状或疾病。
7.如权利要求6所述的盐、药物组合物或组合，其中所述病理学病状或疾病是选自类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病。
8.一种如权利要求1所述的盐、如权利要求2-4中任一项所述的药物组合物或如权利要求5所述的组合的用途，其用于制备治疗如权利要求6或7所定义的病理学病状或疾病的药剂。
9.一种治疗患如权利要求6或7所定义的病理学病状或疾病的个体的方法，其包含向所述个体施用有效量的如权利要求1所述的盐、如权利要求2-4任一项所述的药物组合物或如权利要求5所述的组合。
全文摘要
本发明涉及5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸钠盐及其药学上可接受的溶剂合物。
文档编号A61P37/00GK102348687SQ201080011541
公开日2012年2月8日 申请日期2010年3月11日 优先权日2009年3月13日
发明者F·卡雷拉卡雷拉, L·德贝裘恩, M·朱莉娅简, N·嘉西亚古赛里兹, X·塞拉马西亚 申请人:奥米罗有限公司