专利名称：具有抗动脉粥样硬化作用的二肽的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及以Trp-HiS所表示的二肽或其盐作为有效成分，且即使并发有忌用钙拮抗剂的心脏病时也能使用的、对动脉粥样硬化症具有预防或抑制其发展的作用的健康食品、功能性食品、医药品等的组合物。
背景技术：
钙通道阻滞剂是具有血管舒缓作用乃至血管扩张作用的药剂，有关其对动脉粥样硬化症的效果也有文献记载。例如，在非专利文献1中，对属于代表性的钙通道阻滞剂的阿折地平(azelnidipine)，记载了其抗动脉粥样硬化作用。在此所记载的能够确认效果的最小有效作用量为:3mg/kg/日，其与血管扩张作用所需的作用量8 16mg/日(体重60kg的患者)相比，是非常大的值。根据关于阿折地平的资料(“关于CALBL0CK(阿折地平)以及CALBL0CK片8mg · 16mg的资料”宇部兴产株式会社、三共株式会社(http://WWW. info, pmda. go. jp/Shinyaku/g030102/，2009年2月23日从互联网获得))，在对大鼠的给药实验中，经10mg/kg/日的给药时确认到了诸如心脏重量开始增加这样的副作用。钙通道阻滞剂由于其作用机理，对心脏的影响成为问题。虽然将钙通道阻滞剂作为血管扩张剂使用时，其有效作用量与引起心脏重量增加的副作用的量之间有一定的距离，疑似很少成为问题，但是在将钙通道阻滞剂作为抗动脉粥样硬化剂使用时，如上所述， 作为抗动脉粥样硬化剂的有效作用量与引起心脏重量增加的副作用的量之间的差距仅为 3. 3倍左右，因此，将钙通道阻滞剂作为抗动脉粥样硬化剂使用时成为问题。在先技术文献非专利文献非专利文献1 Atherosclerosis 196(2008) 172-179
发明内容
本发明所要解决的课题本发明的目的在于，以能够比较容易地获得的原料提供对心脏的影响少且具有抗动脉粥样硬化作用的物质。解决课题的手段本发明人对上述的课题反复进行了深入的研究。从而发现已知作为钙阻滞剂具有血管扩张作用的二肽Trp-His，并不引起一直被认为只要是钙阻滞剂则必然会引起的对心脏的显著的影响，且显示出抗动脉粥样硬化作用，进而完成了本发明。S卩，本发明如下(1) 一种动脉粥样硬化症的预防或改善剂，是以Trp-HiS所表示的二肽或其盐为有效成分，即使相对于有效作用量进行过量的给药也不会引起对心脏的副作用。(2) 一种动脉粥样硬化症的预防或改善剂，是以Trp-His所表示的二肽或其盐作为有效成分，用于患有忌用钙拮抗剂的心脏病的患者。
(3) (1)或( 所述的动脉粥样硬化症的预防或改善剂，其中，每日给药量是，对每 Ikg体重，为5 IOOmg0发明效果根据本发明，利用通过合成等而能够比较容易地调制的Trp-His所表示的二肽及其盐，可提供不对心脏带来显著影响的、具有抗动脉粥样硬化作用的药剂等的组合物。
图1是“ β -伴球蛋白α，-亚基”的序列。图2是比较例1 (参照)、实施例1 (Trp-His给药量10mg/kg/日)、实施例 2 (Trp-His给药量100mg/kg/日)中的饲养9周后的主动脉(aortic tree)的动脉粥样硬化病变(白色部分)。可以确认实施例1、2的病变比比较例1 (参照)小。图3是图2的病变区域的数值解析数据。与比较例1(参照)相比，实施例
1(Trp-His给药量10mg/kg/日)、实施例2 (Trp-His给药量100mg/kg/日)的病变区域小。图4是比较例1 (参照)、实施例1 (Trp-His给药量10mg/kg/日)、实施例
2(Trp-His给药量100mg/kg/日)中的饲养9周后的主动脉窦的动脉粥样硬化病变。比较例1、实施例1、实施例2之间没有发现大的差别。图5是图4病变区域的数值解析数据。比较例1、实施例1 (Trp-His给药量IOmg/ kg/日)、实施例2 (Trp-His给药量100mg/kg/日)之间没有发现显著的差。
具体实施例方式本发明中所述的“抗动脉粥样硬化作用，，是指，抑制动脉粥样硬化症的发病，或抑制临时发病的动脉粥样硬化症的发展。本发明所述的“有效作用量”是指，显示出抗动脉粥样硬化作用的给药量。而“相对于有效作用量进行过量的给药”是指，相对于认为有效的作用量中尽量少的量，进行10倍量左右的给药。另外，“不引起对心脏的副作用”是指，鉴于被称为钙阻滞剂的药剂由于其作用机理禁止使用于并发有心脏病的患者的现状，即使对并发有忌用钙阻滞剂的心脏病的患者也能够使用的程度的、对心脏的影响少的情况。更具体而言，如本发明实施例2，在相对于能确认目的效果的给药量10mg/kg/日，以相当于其10倍量的100mg/kg/日进行给药也不会对心脏重量带来显著的影响的情况时，可判断为本发明所说的“不引起对心脏的副作用”。本发明的特征之一是“不引起对心脏的副作用”，特别优选使用于并发心脏病的患者或忌用钙阻滞剂的患者。其中，忌用钙阻滞剂的心脏病，可举出房室传导阻滞、心原性休克等。动脉是由心脏发起，对于人来说是从左心室的主动脉口开始上行后以胸骨角或第 2肋软骨的高度移向主动脉弓。上行主动脉的起始部上的血管径大于末梢侧，所以被称为主动脉球(bulb of aorta)，其内腔被称为主动脉窦(sinus of aorta)或瓦氏窦(sinus of Valsalva)。本发明中，对于主动脉窦未确认到效果。将本发明带来效果的动脉记为主动脉(aortic tree)。在此所说的主动脉(aortic tree)不包括主动脉窦。作为本发明的有效成分的二肽Trp-His，是大豆蛋白质中也存在的序列，可通过将
4大豆蛋白质用适宜的酶进行分解，将其分馏提纯为含有所需肽的馏分而获得，或者由于肽键长度较短为2，所以也可以通过一般的肽合成的方法获得。并且，Trp-His的序列是在大豆蛋白质β-伴球蛋白的α ’ -亚基一级结构中的125-1 位上存在。该大豆蛋白质的氨基酸序列示于图1。若是从大豆蛋白等通过酶等进行分解而调制的Trp-His，则属于来源于过去有食用经验的原料，所以可作为增补剂、健康补助制品、特定保健食品的重要的原料而具有用途。通过合成法获得本发明的二肽时，可使用通常的肽合成所用的化学合成法(固相法、液相法)、酶合成法以及使用DNA重组法的生物学合成方法中的任意种。关于酶法，已知的有利用蛋白质分解酶(蛋白酶)逆反应的方法(J. Biol. Chem.，707-720 (1937))、利用耐热性氨酰基t-RNA合成酶的方法[参照日本特开昭59-106298号公报]等，并且最近还公开了使用属于埃希菌属或芽孢杆菌属的微生物的制造方法(国際公開番号W02004/058960)。另外，通过合成而获得的本发明的肽可用反相高效液相色谱法、使用离子交换树脂或多孔高聚树脂(high porous polymers resin)的色谱法、亲和色谱法等的通常的提纯法进行提纯。并且，氨基酸优选为L型。本发明的医药组合物的给药途径、剂形，本领域技术人员可适宜设计。作为给药途径的例子有经口、口腔、注射(皮内、皮下、肌肉、静脉)、呼吸道呼吸器官、体孔部(粘膜)， 作为剂形的例子有散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、胶囊、丸剂、液剂、悬浮剂、乳剂、吸入剂、喷剂、气雾剂、栓剂等。制剂化时可以使用医药中允许的各种载体，例如可使用赋形剂、粘接剂、外皮(包层)、崩解剂、润滑剂、助悬剂、表面活性剂、调味(香)剂、着色剂、保存剂、稳定剂等的制剂成分。该医药组合物可以经口给药且有效。另外，也可以以食品的形态给药，可以想到的方式有饮料、片式食品、烤制糕饼、冰激凌、巧克力等。并且，以规定量含有Trp-His所表示的二肽或其盐，只要对本发明的效果等带来不良影响的前提下，混合其他的肽和其他成分也不会成为问题。另外，“二肽或其盐”这种记载也指二肽和其盐混合存在的状态。为得到抗动脉粥样硬化作用所必要的Trp-His的量按照每Ikg体重优选为5 IOOmg/日，更优选为7 IOOmg/日，最优选为10 IOOmg/日。Trp-His的量过少时，缺乏抗动脉粥样硬化作用，在大多情况下不理想。另外，关于超过100mg/kg/日的给药量，到 2009年2月23日的阶段为止，还未进行其对心脏的影响的验证。下面将记载实施例。若未特别指出，％表示重量％。实施例实验1 (实施例1 2、比较例1)“二肽Trp-His的抗动脉粥样硬化作用”肽、试剂的获得Trp-His是通过Fmoc固相合成法(国产化学社制造)进行合成的。其他的试剂使用了试剂级的物质。动物测试体使用了由Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, USA)购得并在九州大学医学部动物实验研究所中饲养的apo-E敲除小鼠(雄性8 18周龄)。将其分为3 个组，供给表1所示的饲料饲养了 9周。各组间的小鼠的周齢没有显著的差。(比较例1:15. 0 士 0· 8，实施例 1 14. 3 士 1. 2，实施例 2 :14. 6 士 1. 3)。
表1:饲料的配制
权利要求
1.一种动脉粥样硬化症的预防或改善剂，以Trp-HiS所表示的二肽或其盐作为有效成分，即使相对于有效作用量进行过量的给药也不引起对心脏的副作用。
2.一种动脉粥样硬化症的预防或改善剂，以Trp-His所表示的二肽或其盐作为有效成分，用于患有忌用钙拮抗剂的心脏病的患者。
3.如权利要求1或2所述的动脉粥样硬化症的预防或改善剂，其每日给药量是，对每 Ikg体重，为5 IOOmg0
全文摘要
本发明对并发心脏病的动脉粥样硬化症患者提供可无需担心对心脏的影响地使用的抗动脉粥样硬化剂，并提供内含该功能的食品。因此，所提供的抗动脉粥样硬化剂以及内含该功能的食品，以二肽Trp-His和/或其盐为有效成分。
文档编号A61P9/10GK102307585SQ20108000706
公开日2012年1月4日 申请日期2010年1月5日 优先权日2009年3月13日
发明者中森俊宏, 今泉胜己, 佐藤匡央, 松井利郎, 松本清 申请人:不二制油株式会社, 国立大学法人九州大学