专利名称：作为钙离子通道阻断剂的新的苯磺酰胺的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及作为钙离子通道阻断剂的化合物、包含这种化合物的组合物和使用这种化合物和组合物来治疗症状和障碍的方法。
背景技术：
在调节膜离子电导、神经传递介质释放和细胞兴奋性方面，电压门控钙离子通道 (VGCC)起到整合作用。VGCC由成孔α 1亚基(subimit)和调节通道表达与功能性质的辅助物 α 2 δ 禾口 β 亚基(subunit)组成(Dolphin, Α. C. A short history of voltage-gated calcium channels. British Journal of Pharmacology 2006, 147 (Suppl. 1), S56-S62)。可以将这些通道区分为低压活化(LVA ；T型或Cav3. χ)和高压活化(HVA ；L-型或CavL χ和N-、P/Q-和R-型或Cav2. χ)通道。N-、P/Q和R通道典型地在更正性的膜电位( -30 mV)时活化，并且与“突触前的”神经传递有关(McGivern J. G. Targeting N-type and T~type calcium channels for the treatment of pain. Drug Discovery Today 2006, 11，245-253)。T型通道在相对负性的膜电位( -60 mV)时被活化，并且主要涉及“突触后的”兴奋性(Shin, H. -S.等人，T-type Ca2+ channels as therapeutic targets in the nervous system. Curr. Opin. in Pharmacology 2008, 8, 33-41)。与药理学所定义的通过许多α r亚基基因编码的L和T型电流相反，通过单基因 (α忑或0^2. 2)编码N型通道α δ亚基。由于形成具有不同表达型式和GPCR-所调节生物物理学性能的变体的α亚基基因的大量可变剪接，产生N型通道的差异性(Gray，Α. C.等人，Neuronal calcium channels splicing for optimal performance. Cell Calcium, 2007, 42 (4-5), 409-417)。Cav2. 2的原始排序是高度保守的交叉物种(大鼠和人在氨基酸水平方面共有91%的同一性)。N型通道普遍地在中枢神经系统(CNQ (皮质，海马，纹状体，丘脑，脑干核和脊髓)和周围神经系统(PNS)(成年人交感神经系统和脊神经后根神经节)中表达αηο， Μ.等人，Functional disorders of the sympathetic nervous system in mice lacking the α 1B subunit (Cav2. 2) of N-type calcium channels. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98(9)，5323-5328)。在痛觉传导通道中，N型通道在延髓吻侧腹侧区(其是下行疼痛调节的重要位点)表达(Urban, Μ. 0.等人，Medullary N-type and P/Q-type calcium channels contribute to neuropathy-induced allodynia. Neuroreport 2005, 16(6)， 563-566)并且是在C/Αδ损伤感受器和脊髓板层I神经元之间存在的突触神经传递的主要因素(Bao, J.等人，Differences in Ca2+ channels governing generation of miniature and evoked excitatory synaptic currents in spinal laminae I and II. J Neurosci. 1998, 18(21), 8740-50. Heinkej B. 入，Pre—and postsynaptic contributions of voltage-dependent Ca2+ channels to nociceptive transmission in rat spinal lamina I neurons. Eur. J. Neurosci. 2004，19(1)，103-111)。与此相反， P/Q类型通道几乎仅仅在脊髓的板层II-IV中表达，并且显示与物质P和N型通道很少的共定位(Westenbroek，R. Ε.等人，Localization of Ca2+ channel subtypes on rat spinalmotor neurons, interneurons, and nerve terminals. J. Neurosci. 1998，18(16)， 6319-6330)。神经损伤之后，除了在支持N型通道的作用的脊髓背角的表面层中神经性疼痛 ±曾力口之夕卜，Cav2. 2 的表达(Westenbroek， R. Ε.等人，Localization of Ca2+ channel subtypes on rat spinal motor neurons, interneurons, and nerve terminals. J. Neurosci. 1998, 18(16), 6319-6330. Cizkovaj D. ^ A, Localization of N-type Ca2+ channels in the rat spinal cord following chronic constrictive nerve injury. Exp. Brain Res. 2002，147，456-463. Yokoyamaj K.等人，Plastic change of N-type calcium channel expression after preconditioning is responsible for prostaglandin E2_induced long-lasting allodynia. Anesthesiology 2003， 99(6)， 1364-1370)和 α2δ1 亚基的表达(Luo，Ζ. D.等人，Upregulation of dorsal root ganglion α 2 δ calcium channel subunit and its correlation with allodynia in spinal nerve-injured rats. J. Neurosci. 2001，21 (6)， 1868-1875. Newton, R. A.等人，Dorsal root ganglion neurons show increased expression of the calcium channel α 2 δ-1 subunit following partial sciatic nerve injury. Mol. Brain Res. 2001, 95(1-2)，1-8)提高。近来，已经在脊神经后根神经节中确定了损伤感受器-特异性 Cav2· 2 剪接变体(Bell，Τ. J.等人，Cell specific alternative splicing increases calcium channel density in the pain pathway. Neuron 2004，41(1)，127-138)。相比于野生型Cav2. 2通道，这些通道具有独特的电生理学性能和电流密度(Castiglioni，Α. J.等人，Alternative splicing in the C-terminus of Cav2. 2 controls expression and gating of N-type calcium channels. J. Physiol. 2006，576 (Pt 1)，119-134)。 尽管野生型N型通道的G蛋白偶联受体抑制典型地由Gi3 γ介导，并且是电位依赖性的，但损伤感受器特异性剪接变体是以与电位无关的方式、通过GPCR活化(例如阿片)来抑制的 (Raingo，J.等人，Alternative splicing controls G protein-dependent inhibition of N-type calcium channels in nociceptors. Nat. Neurosci. 2007， 10(3)， 285-292)。 这种机理充分地提高了 Cav2. 2通道对阿片剂和Y-氨基丁酸(GABA)的敏感性，说明Cav2. 2 通道的mRNA的细胞特异性可变剪接充当了控制N型通道对神经传递介质和调节伤害感受的药物的敏感性的分子开关。总的来说，这些数据对Cav2. 2通道在疼痛状态中的作用提供了进一步的支持。已经使用敲除小鼠研究评价了各种HVA Ca2+通道在疼痛信号中的相对作用。 Cav2.2敲除小鼠是健康的、能繁殖的，并且没有显示明显的神经缺陷(Ιηο，Μ.等人， Functional disorders of the sympathetic nervous system in mice lacking the alpha IB subunit (Cav2. 2) of N-type calcium channels. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001，98(9)，5323-5328. Kimj C.等人，Altered nociceptive response in mice deficient in the alpha1B subunit of the voltage-dependent calcium channel. Mol. Cell. Neurosci. 2001，18(2), 235—245. Hatakeyamaj S.等人，Differential nociceptive responses in mice lacking the alpha1B subunit of N-type Ca2+ channels. Neuroreport 2001，12(11)，2423—2427。Liu; L 等人，In vivo analysis of voltage-dependent calcium channels. J. Bioenerg. Biomembr. 2003， 35(6)，671-68 。这种发现说明，在这些小鼠的大部分突触中，其它类型的Cav通道能够弥补缺乏的 Cav2. 2 通道(Pietrobon, D. Function and dysfunction of synaptic calcium channels: insights from mouse models. Curr. Opin. Neurobiol. 2005， 15 (3)， 257-沈幻。Cav2.2缺乏的小鼠可以抵抗炎症性和神经性疼痛的发展(Kim，C.等人， Altered nociceptive response in mice deficient in the alpha1B subunit of the voltage-dependent calcium channel. Mol. Cell. Neurosci. 2001，18 (2)，235-245。 Hatakeyamaj S.等人，Differential nociceptive responses in mice lacking the alpha1B subunit of N-type Ca2+ channels. Neuroreport 2001，12(11)，2423-2427。 Saegusaj H.等人，Suppression of inflammatory and neuropathic pain symptoms in mice lacking the N-type calcium channel. EMBO J. 2001，20(10)，M49-2356·)，具有降低的交感神经系统功會邑(Ino, M.等人，Functional disorders of the sympathetic nervous system in mice lacking the alpha IB subunit (Cav2.2)of N-type calcium channels. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001，98(9)，53M-5328)，对乙醇和麻醉齐U两者的反应发生改变(Newton，R. Α.等人，Dorsal root ganglion neurons show increased expression of the calcium channel alpha2delta_l subunit following partial sciatic nerve injury. Brain Res. Mol. Brain Res. 2001，95(1-2)，1-8。 Takeij R·等人 Increased sensitivity to halothane but decreased sensitivity to propofol in mice lacking the N-type Ca2+ channel. Neurosci. Lett. 2003， 350(1)，41-45)。其它行为研究表明，相比于野生型同窝仔畜，Cav2. 2敲除的小鼠忧虑更低、活动亢进，并且显示提高的警惕性(Beuckmann，C. Τ.等人，N-type calcium channel alpha1B subunit (Cav2. 2)knock-out mice display hyperactivity and vigilance state differences. J. Neurosci. 2003, 23(17), 6793—6797)。N-和P/Q型通道定位在神经元的突触接点，并且显著地有助于神经传递介质释放 (Oliveraj B. M.等人，Calcium channel diversity and neurotransmitter release: the omega-conotoxins and omega agatoxins. Annu. Rev. Biochem. 1994， 63， 823—8670 Miljanichj G. P.等人，Antagonists of neuronal calcium channels: structure, function, and therapeutic implications. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995， 35，707-734)。N型通道在谷氨酸、乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、GABA和降钙素基因相关的蛋白质(CGRP)的释放过程中起到重要的作用。P/Q型通道可以参与谷氨酸、天冬氨酸、5HT、GABA 和可能的甘氨酸的释放(Pietrobon, D. Function and dysfunction of synaptic calcium channels: insights from mouse models. Curr. Opin. Neurobiol. 2005，15(3), 257-265)。L、P/Q和N型通道分别受到通道特异性拮抗剂(即二氢吡啶，ω-美洲蜘蛛毒素(agatoxin) IVA和ω -芋螺毒素MVIIA/齐可诺肽(ziconotide))的阻滞。美洲蜘蛛毒素(Agatoxin)IVa 已经显示了阻滞兴奋性(Luebke, J. I.等人，Multiple calcium channel types control glutamatergic synaptic transmission in the hippocampus. Neuron 1993，11(5)，895-902)以及抑制神经传递(Takahashi, Τ·等人，Different types of calcium channels mediate central synaptic transmission. Nature 1993，366(6451)，156-158)。在神经性疼痛、福尔马林诱导的疼痛和手术后疼痛的动物模型中，鞘内注射选择性的N型通道阻断剂(例如芋螺毒素衍生的肽，例如GVIA、 MVIIA(齐可诺肽(ziconotide))和CVID)显著地使疼痛反应减弱(Chaplan，S. R.等人，Role of voltage-dependent calcium channel subtypes in experimental tactile allodynia. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 269(3), 1117-1123。Malmberg, A. B.等人，Voltage-sensitive calcium channels in spinal nociceptive processing: blockade of N_and P-type channels inhibits formal in-induced nociception. J. Neurosci. 1994, 14(8), 4882—4890。 Bowersox， S. S.等人，Selective N-type neuronal voltage-sensitive calcium channel blocker, SNX-I11, produced spinal antinociception in rat models of acute, persistent and neuropathic pain. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996，279(3)，1243-1249。Wang, Y. X.等人，Effects of intrathecal administration of ziconotide, a selective neuronal N-type calcium channel blocker, on mechanical allodynia and heat hyperalgesia in a rat model of postoperative pain. Pain 2000, 84(2-3)，151-158。Scott, D. A.等人,Actions of intrathecal omega—conotoxins CVID, GVIA, MVIIA, and morphine in acute and neuropathic pain in the rat. Eur. J. Pharmacol. 2002, 451(3), 279—286)。 肽阻断剂与通道的孔隙区域结合，不显示电位或频率依赖性活性，并且显示不可逆转的通道阻滞(Feng, Ζ. P.等人，Determinants of inhibition of transiently expressed voltage-gated calcium channels by omega—conotoxins GVIA and MVIIA. J. Biol. Chem. 2003，278(22), 20171-20178)。齐可诺月太(Ziconotide)在脊髓背角中(Matthews， Ε. Α.等人，Effects of spinally delivered N_and P-type voltage-dependent calcium channel antagonists on dorsal horn neuronal responses in a rat model of neuropathy. Pain 2001， 92(1-2), 235—246。 Smith， Μ. T. 入，The novel N-type calcium channel blocker, AM336， produces potent dose-dependent antinociception after intrathecal dosing in rats and inhibits substance P release in rat spinal cord slices. Pain 2002，96(1-2)，119-127。Heinke，B.等人，Pre-and postsynaptic contributions of voltage-dependent Ca2+ channels to nociceptive transmission in rat spinal lamina I neurons. Eur. J. Neurosci. 2004，19(1)，103-111)禾口在脊神经后根神经节(DRG)神经元中(Evans，A. R.等人，Differential regulation of evoked peptide release by voltage-sensitive calcium channels in rat sensory neurons. Brain Res. 1996, 712(2), 265—273。 Smith， Μ. T. 入，The novel N-type calcium channel blocker, AM336， produces potent dose-dependent antinociception after intrathecal dosing in rats and inhibits substance P release in rat spinal cord slices. Pain 2002，96(1-2)，119-127)有效地阻滞神经传递介质释放。它还有效地和充分地阻滞物质P从大鼠脊髓切片中去极化诱导的释放。与此相反，鞘内递送选择性的P/Q类型阻断剂ω-美洲蜘蛛毒素(agatoxirOlVA对脊神经绑扎模型(Chaplmi， S. R.等人，Role of voltage-dependent calcium channel subtypes in experimental tactile allodynia. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994，269(3)，1117-1123)中的机械性触摸痛或神经性疼痛的慢性收缩损伤模型(Yamamoto，Τ.等人，Differential effects of intrathecally administered N-and P-type voltage-sensitive calcium channelblockers upon two models of experimental mononeuropathy in the rat. Brain Res.
1998，794(2), 329-332)中的热痛觉过敏没有影响。相应地，由于疼痛是最常见的疾病的症状和患者提供给医生的最频繁的陈诉，所以，还需要例如本发明的那些化合物，其是新的钙离子通道阻断剂，除治疗其它症状之外， 其在治疗疼痛方面具有实用性。本发明概述
本发明涉及式(I)或式(II)的化合物
权利要求
1.式(I)或(II)的化合物，
2.按照权利要求1的式⑴或式(II)的化合物，其中 R^X;X是
3.按照权利要求2的式(I)的化合物，其中 η是1 ；Ar1是芳基；和R3> R4> R5和R6各自独立地是氢或卤素。
4.按照权利要求1的式(I)或式(II)的化合物，其中 R1 是X;X是
5.按照权利要求4的式(I)的化合物，其中 Ra和Rb在每次出现时是氢；Rc是氢； ρ是1、2或3 ；Ar1在每次出现时是芳基；和R3> R4> R5和R6各自独立地是氢或卤素。
6.按照权利要求1的式⑴或式(II)的化合物，其中 R^X;η是1 ； R2是Y ；和Y 是-NRcAr2-Ar1，-NRc(CRaRb)pAr1,-NRc-G2-Ar1, (iii)，(iv)或(vi)
7.按照权利要求6的式(I)的化合物，其中 Ra和Rb在每次出现时独立地是氢或羟烷基； Rc是氢；ρ是1、2或3 ； Ar1是芳基； Ar2是芳基； G2是环丙基；和R3、R4、R5和R6各自独立地是氢或卤素。
8.按照权利要求6的式(II)的化合物，其中 Ra和Rb在每次出现时独立地是氢或羟烷基； Rc是氢； ρ是1、2或3 ； Ar1是芳基； Ar2是芳基； G2是环丙基；和R3、R4、R5和R6各自独立地是氢或卤素。
9.按照权利要求1的式⑴或式(II)的化合物，其中 R1是X
10.按照权利要求9的式(I)的化合物，其中 G1是吡咯烷基或哌啶基；R2 是 Y;Y是 NRcAr1 ； Rc是氢；和Ar1是芳基，其中所述芳基是未取代的，或被1、2或3个选自卤代烷基和卤素的取代基取代。
11.按照权利要求1的式⑴或式(II)的化合物，其中 R1 是Y;Y是-NRcCH (Ar1) 2，-NRc (CRaRb) PCH (Ar1) 2 或(ν)；
12.按照权利要求11的式⑴的化合物，其中 Ra和Rb在每次出现时是氢；P是1或2 ；Ar1在每次出现时独立地是芳基，其中所述芳基是未取代的，或被1、2、3或4或5个选自下列的取代基取代烷氧基，烷基，氰基，卤代烷基，卤素，或-N(烷基)2 ；和 R3> R4> R5和R6各自独立地是氢或卤素。
13.按照权利要求1的式⑴或式(II)的化合物，其中 R1 是Y;Y 是-NRcAr1, -NRc(CRaRb)pAr1, -NRc-G2, -NRc-G2-Ar1, (iii)，(iv)或(vi)；
14.按照权利要求13的式⑴的化合物，其中 R1 是Y;Y 是-NRcAr1, -NRc (CRaRb)pAr1, -NRc-G2 或-NRc-G2-Ar1 ； Ra和Rb在每次出现时独立地是氢或羟烷基； ρ是1、2或3 ；Ar1在每次出现时独立地是芳基，其中所述芳基是未取代的，或被1、2、3或4或5个选自下列的取代基取代烷氧基，烷基，氰基，卤代烷基，卤素，或-N(烷基)2 ； G2是环烷基，其中环烷基是环丙基，环丁基，环戊基或环己基；和 R3> R4> R5和R6各自独立地是氢或卤素。
15.式(III)或(IV)的化合物，
16.权利要求15的式(III)的化合物，其中 L1 是 C(O)； R2 是 X; X是⑴；
17.权利要求15的式(IV)的化合物，其中 L1 是 C(O)； R2 是 X; X是⑴；
18.权利要求15的式(III)的化合物，其中 L1 是 C(O)； R2 是 X; X是⑴；
19.权利要求15的式(IV)的化合物，其中 L1 是 C(O)； R2 是 X; X是⑴；
20.按照权利要求1或权利要求15的化合物或其可药用盐，选自下面一组 3-[(SaR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪_2 (IH)-基羰基](三氟甲基)苯基]苯磺酰胺； N-N-N-N-3-酰胺； N-3-酰胺； N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-3-酰胺；2-氟苯基)-3-[(SaR)-六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2(IH)-基羰基]苯磺酰胺；3-氟苯基)-3-[(SaS)-六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2(IH)-基羰基]苯磺酰胺；·2，6-二氟苯基)-3-[(SaS)-六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯磺酰胺；4-氟苯基)-3-[(SaS)-六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯磺酰胺； (SaS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]-N_[3_(三氟甲基)苯基]苯磺3-氟苯基)-3-[(SaR)-六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯磺酰胺； (SaS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪_2 (IH)-基羰基](三氟甲基)苯基]苯磺2-氯苯基)-3-[(SaR)-六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯磺酰胺； 2-氯苯基)-3-[(SaS)-六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯磺酰胺； 2，3-二氟苯基)-3-[(SaS)-六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯磺酰胺 2，5-二氟苯基)-3-[(SaS)-六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯磺酰胺 2，6-二氟苯基)-3-[(SaR)-六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯磺酰胺 2，3-二氟苯基)-3-[(SaR)-六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯磺酰胺 2，5-二氟苯基)-3-[(SaR)-六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯磺酰胺 2，4-二氟苯基)-3-[(SaS)-六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯磺酰胺 2-氟苯基)-3-[(SaS)-六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯磺酰胺； 2，4-二氟苯基)-3-[(SaR)-六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯磺酰胺； (SaS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]-N_[2_ (三氟甲基)苯基]苯磺4-氯-2-氟-N-(2-氟苯基)-5-[(SaR)-六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2(1H)-基羰基] 苯磺酰胺；N-(3-氯苯基)-3-[(SaS)-六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯磺酰胺； (SaR)-2-[3-({4-[二(4-氟苯基)甲基]哌嗪基}磺酰基)苯甲酰基]八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪；(SaS)-2-[3-({4-[二(4-氟苯基)甲基]哌嗪_1_基}磺酰基)苯甲酰基]八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪；(SaR)-2-{3-[(4-二苯甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯甲酰基}八氢吡咯并[1，2_a]吡嗪；N-(3-氯苯基)-3-[(SaR)-六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯磺酰胺； N-(2, 2-二苯基乙基)-3-[(8aR)_六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯磺酰胺；3-[(SaR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]-N_[2_ (三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；(8aS)-2-{3-[(4-二苯甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯甲酰基}八氢吡咯并[1，2_a]吡嗪；N-(3, 3-二苯基丙基)-3-[(SaR)-六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯磺酰胺；N-(3, 3-二苯基丙基)-3-[(SaS)-六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯磺酰胺；N-(2, 2-二苯基乙基)-3-[(8aS)_六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯磺酰胺；4-氯-3-[(8aR)_六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]-N-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；N-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-[(SaS)-六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯磺酰胺；2-氯-5-[(8aR)_六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪_2(IH)-基羰基]-N-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；(8aS)-2-(3-114-(4-氟苯基)哌嗪基]磺酰基}苯甲酰基)八氢吡咯并[1，2_a] 吡嗪；N-l，l’-联苯-2-基-3-[(8aS)_六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯磺酰胺；3_(八氢-2Η-吡啶并[l，2-a]吡嗪_2_基羰基)(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺； 3_(八氢-2Η-吡啶并[l，2-a]吡嗪_2_基羰基)_N_[3_(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺； N-(2-氟苯基)-3-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基羰基)苯磺酰胺； N-(4-氟苯基)-3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯磺酰胺； N-苯基-3-[ (4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯磺酰胺；3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]-N-W-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺； 3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺； N-(3-氟苯基)-3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯磺酰胺；N-(2-氟苯基)-3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯磺酰胺； 3-(1, 4’ -联哌啶-1’ -基羰基)-N-(4-氟苯基)苯磺酰胺； 3-(1, 4’ -联哌啶-1’ -基羰基)-N-(2-氟苯基)苯磺酰胺； 3-(1, 4’ -联哌啶-1’ -基羰基)-N-(3-氟苯基)苯磺酰胺； 3-(1,4'-联哌啶-1，-基羰基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺； (SaR)-2-{[3-({4-[二(4-氟苯基)甲基]哌嗪基}羰基)苯基]磺酰基}八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪；(SaS)-2-{[3-({4-[二(4-氟苯基)甲基]哌嗪基}羰基)苯基]磺酰基}八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪；(SaR)-2-({3-[(4-二苯甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}磺酰基)八氢吡咯并[1，2_a] 吡嗪；N-(2，2-二苯基乙基)-3-[(8aS)_六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基磺酰基]苯甲酰胺；(8aS)-2-({3-[(4-二苯甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}磺酰基)八氢吡咯并[1，2_a] 吡嗪；N-(3, 3-二苯基丙基)-3-[(SaS)-六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基磺酰基]苯甲酰胺；N-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-[(SaS)-六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基磺酰基]苯甲酰胺；·3-[(8aR)_六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2(IH)-基羰基]_N_[ (IS) _2_羟基苯基乙基]苯磺酰胺；·4-氯-2-氟-N-(2-氟苯基)-5-[(SaS)-六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2(1H)-基羰基] 苯磺酰胺；·4-氯-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氟-5-[(8aS)_六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯磺酰胺；·3- [ (SaS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_2 (IH)-基磺酰基]-N- [ (1R, 2S) -2-苯基环丙基] 苯甲酰胺；·3-[(SaS)-六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2(IH)-基羰基]_N_[ (1R，2S) _2_苯基环丙基] 苯磺酰胺； ·4-[(8aR)_六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2(IH)-基羰基]_N_[ (IS) _2_羟基苯基乙基]苯磺酰胺；(SaR) -2- [2-氯-5- (2，3- 二氢-IH-吲哚-1-基磺酰基)~4~氟苯甲酰基]八氢吡咯并 [1，2-a]吡嗪；·2，4-二氯-N-(2-氟苯基)-5-[(SaR)-六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯磺酰胺；Ν-{2-氟-5-[(8aR)_六氢吡咯并[1, 2-a]吡嗪_2(1H)-基羰基]苯基}-3_(三氟甲基)苯磺酰胺；·4-氯-2-氟-N- (2-氟苯基)-5- [ (SaR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2 (IH)-基羰基]-N-甲基苯磺酰胺；(SaR) -2- (2-氯-4-氟-5- {[4- (4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}苯甲酰基)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪；N-{2-氯-5-[(SaR)-六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯基}-4-氟苯甲酰胺；N-{3-[(8池)-六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2(1H)-基羰基]苯基}-N-甲基-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；·4-氯-N-(2，2-二苯基乙基)-2-氟-5-[(8aR)_六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯磺酰胺；N-{2-氯-4-[(SaR)-六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯基}-4-氟苯甲酰胺；N-{4-[(8aI )-六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]-2-甲基苯基}-2-萘甲酰胺；·3，5-二氯-N-{2-氟-5-[(SaR)-六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯基}苯甲酰胺；N-二苯甲基-4-氯-2-氟-5-[(SaR)-六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；N-{2-氯-4-[(SaR)-六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2(1H)-基羰基]苯基}_2，2-二苯基乙酰胺；N-{2-氯-4-[(SaR)-六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基羰基]苯基}-2-萘甲酰胺； N-{3-[(8池)-六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯基}-N-异丙基-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；N-{2-氯-5-[(SaR)-六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2(1H)-基羰基]苯基}_2，2-二苯基乙酰胺；N-二苯甲基-N-{2-氯-5-[(SaR)-六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2(1H)-基羰基]苯基}胺；N-二苯甲基-N-{3-[(SaR)-六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2(1Η)_基羰基]苯基}胺； 3-[(SaR)-六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2 (IH)-基磺酰基]_N_[ (IS) _2_羟基苯基乙基]苯甲酰胺；N-二苯甲基-2-氯-4-氟-5-[(SaS)-六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基磺酰基] 苯甲酰胺；和2-氯-N-环丙基-4-氟-5-[(SaS)-六氢吡咯并[1，2_a]吡嗪_2 (IH)-基磺酰基]苯甲酰胺。
21.药物组合物，包含治疗有效量的按照权利要求1的式(I)或式(II)的化合物或按照权利要求15的式(III)或式(IV)的化合物或其可药用盐，与可药用载体相结合。
22.在需要的患者中治疗疼痛的方法，包括给予患者治疗合适数量的式(I)、式 (II)、式(III)或式(IV)的化合物或其可药用盐，其中疼痛是急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，炎症性疼痛，内脏疼痛，癌症疼痛，触摸痛，肌纤维痛，坐骨神经痛，背痛，和头痛包括偏头痛，或其组合。
23.在需要的患者中治疗中枢神经系统障碍的方法，包括下列步骤给予治疗合适数量的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物或其可药用盐，其中中枢神经系统的障碍包括中风，癫痫，躁狂性忧郁症，双相性精神障碍，忧郁症，焦虑症，精神分裂症，偏头痛和精神病；神经变性性障碍包括阿尔茨海默氏病，AIDS相关的痴呆，帕金森氏症，由颅脑损伤所引起的神经病，和由脑血管障碍所引起的痴呆；下尿路的障碍包括膀胱活动过度， 前列腺炎，前列腺痛，间质性膀胱炎和良性前列腺肥大；由心因性应激反应所引起的障碍包括支气管性哮喘，不稳定心绞痛和非常敏感的结肠炎症；心血管障碍包括高血压症， 动脉粥样硬化，心力衰竭和心脏心律失常；药瘾戒除症状包括乙醇成瘾性戒除症状；皮肤病包括瘙痒症和过敏性皮炎，炎症性肠病；癌症；糖尿病；和不育症和性功能障碍，或其组
全文摘要
本申请涉及钙离子通道抑制剂，其包含式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物，其中L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Rc如说明书所定义。本申请还涉及包含这种化合物的组合物和使用这种化合物与组合物来治疗症状和障碍的方法。
文档编号A61P25/04GK102282131SQ201080004675
公开日2011年12月14日 申请日期2010年1月14日 优先权日2009年1月15日
发明者O. 斯图尔特 A., F. 贾维斯 M., E. 斯科特 V., 夏之仁, 张庆伟 申请人:雅培制药有限公司