专利名称：一种抗凝血酶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗凝血酶制剂，特别是涉及一种天然凝血酶抑制剂的肠溶软胶囊 及其制备方法。
背景技术：
现代药理研究表明，水蛭素，能阻止凝血酶对纤维蛋白原的作用阻碍血液凝固， 但由于水蛭素稳定性不好，药材中的有效成分转移率不高，造成极大的药材浪费；生产 条件要求较高，生产成品的储存条件为阴凉库，使生产成本较大，运输和购买后的储存 成为很大问题；随着现代医学技术的发展，对含有水蛭素的吸血动物蚂蝗(Whitmania pigra Whitman)、水虫至(Hirudo nipponica Whitman)、柳叶虫马虫皇(Whitmania acranulata Whitman)、菲牛蛭(poecilobdella manillensis)、鼻蛭(Dinobdella ferox)、日本山蛭 (Haemadipsa japonicaWhitman)、森林山虫至(Haemadipsa sylvestris Blanchard)的石if究 与应用也取得了许多重大进展，治疗疾病的范围也有所拓展；目前，临床上是以脉血康胶囊 是以水蛭科动物为原料，其原料来源有限，且为干燥粉碎后的动物全体入药，由于水蛭素的 稳定性不好，因此生产条件要求较高，且药材中的有效成分转移率不高，造成极大的药材浪 费，生产成品的储存条件为阴凉库，患者购买后的储存成为很大问题；另外，脉血康胶囊为 动物全体粉碎入药，由于为硬胶囊剂，并且在胃液中不能溶解，腥臭味较重，给患者带来很 多的不适应。因此，本发明通过提高产品稳定性，提高有效成分的转移率，降低生产储存要 求，降低工艺难度，将其制备肠溶软胶囊剂，软胶囊剂与其他剂型相比，具有生物利用度高、 密封性好、含量准确、外形美观的特点，是一种很有发展前途的剂型。而目前肠溶软胶囊就 更是只停留在研究阶段，本发明对中药肠溶软胶囊的制备工艺、中药稳定性及加快软胶囊 多剂型的开发、提高质量、降低生产成本均有积极意义。
发明内容
本发明目的在于为临床提供一种抗凝血酶肠溶软胶囊制剂及其制备方法。本发明是通过以下技术方案来实现的该制剂是以蚂蝗、水蛭、柳叶蚂蝗、日本医蛭、菲牛蛭中的部分或者全部为原料与 其他药剂学上可接受的辅料制备成肠溶软胶囊。上述的药剂学上可接受的辅料包括所述的药剂学上可接受的辅料包括填充剂、助 悬剂、助流剂、肠溶材料、软胶囊材料、增塑剂以及其他附加剂。上述的填充剂包括微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精中的一种或者几种混合 物；助悬剂包括甘油、蜂蜡、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或者羧乙基纤维素中的一种或者 几种混合物；助流剂包括卵磷脂、微粉硅胶中的一种或者两钟混合物；肠溶材料包括甲醛 明胶、CAP、III、II丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯或羟丙甲纤维素酞酸酯中的一种或几 种混合物；软胶囊材料中胶料包括甲醛明胶、明胶、阿拉伯胶中一种或几种；增塑剂包括甘 油、山梨醇的一种或几种；其他附加剂包括食用色素、防腐剂、避光剂、水中的一种或几种。
其制备方法包括如下步骤A、原料药粉的制备将冰冻的蚂蝗、水蛭、柳叶蚂蝗、日本医蛭、菲牛蛭中的一种 或几种，砍成小块，通过绞肉机将其处理成勻浆状，勻浆按1 1.2的比例加入填充剂混合 30min后，将混合物置干燥箱中，在温度< 55 °C下、真空度09MPa下进行干燥，干燥后 进行粉碎过80目以上，再转入槽形混合机中混合；采用Co60辐射灭菌法对原料药粉进行灭 菌，备用；B、软胶囊内容物的制备称量好的蜂蜡加入大豆油中，加热至完全溶解，冷却至温 度< 45°C ；加入灭菌后的原料药粉，混合均勻，过胶体磨4次；在药液中加入卵磷脂混合均 勻，再过胶体磨一次，备用；C、肠溶软胶囊的制备I、将纯水加入化胶罐中，开启搅拌浆加入甘油、甲醛明胶，开启真空泵，转动 20min,关真空泵，停止搅拌，排空。加入避光剂或者食用色素，开始搅拌，开真空泵至真空度 达到0. 07时，关真空泵，真空度保持40min，开启真空泵使胶液中气泡上升，待气泡溢完后 加压将胶液放入保温罐中，60°C保温备用。调整好软胶囊压丸机，将甲醛明胶溶液通过明胶 盒展布在滚动的鼓轮上制成胶皮，送入滚模之间，待胶皮完全符合要求后，将上述配好的药 液通过喷体开始注料，至滚模旋压完成软胶囊的填充；II、将纯水加入化胶罐中，开启搅拌浆加入甘油、明胶，开启真空泵，转动20min，关 真空泵，停止搅拌，排空。加入避光剂或者食用色素，开始搅拌，开真空泵至真空度达到0. 07 时，关真空泵，真空度保持40min，开启真空泵使胶液中气泡上升，待气泡溢完后加压将胶液 放入保温罐中，60°C保温备用；调整好软胶囊压丸机，将明胶溶液通过明胶盒展布在滚动的 鼓轮上制成胶皮，送入滚模之间，待胶皮完全符合要求后，将上述配好的药液通过喷体开始 注料，至滚模旋压完成软胶囊的填充；将制好的软胶囊用的甲醛溶液浸泡lh，用95%乙 醇对定形后的胶丸清洗三次，使胶丸表面无油腻，将胶丸置于干燥盘中，待胶丸表面的清洗 溶剂自然挥干。实验研究11. 1药材前处理工艺条件考查1. 1. 1药材储存条件考察因药材主要成分抗凝血酶不稳定，在冷冻一定时间后 分别测量其凝血酶活性，考察水蛭药材鲜品和干燥品及鲜品冷冻储存后水蛭有效成分的变 化。以评价自然死亡及冷冻时间延长对活性成分的影响。实验条件及参数冷冻储存温度-10 _15°C ；干品死亡条件常温下自然死亡； 考察时间鲜品、自然死亡、冷冻后一月、二月、三月、四月；结果见表一、表二。表一鲜品药材和自然死亡药材的含量变化
权利要求
一种抗凝血酶制剂，其特征在于该制剂是以蚂蝗、水蛭、柳叶蚂蝗、菲牛蛭、鼻蛭、日本山蛭、森林山蛭中的部分或者全部为原料与其他药剂学上可接受的辅料制备成肠溶软胶囊。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的药剂学上可接受的辅料包括填充 剂、助悬剂、助流剂、肠溶材料、软胶囊材料、增塑剂以及其他附加剂。
3.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于填充剂包括微晶纤维素、淀粉、预胶化淀 粉、糊精中的一种或者几种混合物；助悬剂包括甘油、蜂蜡、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或 者羧乙基纤维素中的一种或者几种混合物；助流剂包括卵磷脂、微粉硅胶中的一种或者两 钟混合物；肠溶材料包括甲醛明胶、CAP、丙烯酸树脂II、丙烯酸树脂III、醋酸纤维素酞酸 酯或羟丙甲纤维素酞酸酯中的一种或几种混合物；软胶囊材料中胶料包括甲醛明胶、明胶、 阿拉伯胶中一种或几种；增塑剂包括甘油、山梨醇的一种或几种；其他附加剂包括食用色 素、防腐剂、避光剂、水中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的制剂，其制备方法包括如下步骤A、原料药粉的制备将冰冻的水蛭科动物蚂蝗、水蛭、柳叶蚂蝗、日本医蛭、菲牛蛭的一 种或几种，砍成小块，通过绞肉机将其处理成勻浆状，勻浆按1 1.2的比例加入填充剂混 合30min后，将混合物置干燥箱中，在温度彡55°C下、真空度-0. 09MPa下进行干燥，干 燥后进行粉碎过80目以上，再转入槽形混合机中混合；采用Co60辐射灭菌法对原料药粉进 行灭菌，备用；B、软胶囊内容物的制备称量好的蜂蜡加入大豆油中，加热至完全溶解，冷却至温度 ^ 45°C;加入灭菌后的原料药粉，混合均勻，过胶体磨4次；在药液中加入卵磷脂混合均勻， 再过胶体磨一次，备用；C、肠溶软胶囊的制备I、将纯水加入化胶罐中，开启搅拌浆加入甘油、甲醛明胶，开启真空泵，转动20min，关 真空泵，停止搅拌，排空。加入避光剂或者食用色素，开始搅拌，开真空泵至真空度达到0. 07 时，关真空泵，真空度保持40min，开启真空泵使胶液中气泡上升，待气泡溢完后加压将胶液 放入保温罐中，60°C保温备用。调整好软胶囊压丸机，将甲醛明胶溶液通过明胶盒展布在滚 动的鼓轮上制成胶皮，送入滚模之间，待胶皮完全符合要求后，将上述配好的药液通过喷体 开始注料，至滚模旋压完成软胶囊的填充；II、将纯水加入化胶罐中，开启搅拌浆加入甘油、明胶，开启真空泵，转动20min，关真空 泵，停止搅拌，排空；加入避光剂或者食用色素，开始搅拌，开真空泵至真空度达到0. 07时， 关真空泵，真空度保持40min，开启真空泵使胶液中气泡上升，待气泡溢完后加压将胶液放 入保温罐中，60°C保温备用；调整好软胶囊压丸机，将明胶溶液通过明胶盒展布在滚动的鼓 轮上制成胶皮，送入滚模之间，待胶皮完全符合要求后，将上述配好的药液通过喷体开始注 料，至滚模旋压完成软胶囊的填充；将制好的软胶囊用的甲醛溶液浸泡lh，用95%乙醇 对定形后的胶丸清洗三次，使胶丸表面无油腻，将胶丸置于干燥盘中，待胶丸表面的清洗溶 剂自然挥干；III、将纯水加入化胶罐中，开启搅拌浆加入甘油、明胶，开启真空泵，转动20min，关真 空泵，停止搅拌，排空；加入避光剂或者食用色素，开始搅拌，开真空泵至真空度达到0. 07 时，关真空泵，真空度保持40min，开启真空泵使胶液中气泡上升，待气泡溢完后加压将胶液放入保温罐中，60°C保温备用；调整好软胶囊压丸机，将明胶溶液通过明胶盒展布在滚动的 鼓轮上制成胶皮，送入滚模之间，待胶皮完全符合要求后，将上述配好的药液通过喷体开始 注料，至滚模旋压完成软胶囊的填充；将制好的软胶囊用丙烯酸树脂II、丙烯酸树脂III混 合混合包衣液进行包衣，自然挥干即得。
全文摘要
本发明是一种抗凝血酶肠溶软胶囊制剂，它是以蚂蝗、水蛭、柳叶蚂蝗、菲牛蛭、鼻蛭、日本山蛭、森林山蛭中的部分或者全部为原料与其他药剂学上可接受的辅料制成，其制备方法为主要包括1、原料药粉的制备；2、软胶囊内容物的制备；3、肠溶软胶囊的制备三大步骤。本发明通过提高产品稳定性，提高有效成分的转移率，降低生产储存要求，降低工艺难度，将其制备肠溶软胶囊剂，对中药肠溶软胶囊的制备工艺、中药稳定性及加快软胶囊多剂型的开发、提高质量、降低生产成本均有积极意义。
文档编号A61K35/62GK101953852SQ201010283280
公开日2011年1月26日 申请日期2010年9月16日 优先权日2010年9月16日
发明者张观福, 萧钺 申请人:贵州信邦制药股份有限公司