专利名称：一种含喹诺酮类的药物复合制剂及其制备方法和应用的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含喹诺酮类的药物复合制剂及其制备方法和应用。
背景技术：
喹诺酮类(4-quinolones)，又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是一类较新的合成抗菌药，通常是以细菌的DNA为靶，妨碍DNA回旋酶，再进一步造成细菌DNA的不可逆损害，从而达到抗菌效果。该类药物之间几乎无交叉耐药性，是理想的抗菌药。传统的喹诺酮类药物制剂及给药方法存在许多不足，如使用不便、药物生物利用度不高和使用者不乐意接受等，极大的局限了喹诺酮药物的使用范围，给用药者和使用者都带来了不便。申请号为92110768. 4的中国专利公开了一种含喹诺酮类药物的透皮制剂， 是由喹诺酮类药物与酸性或碱性物质发生反应生成的盐类与皮肤渗透促进剂等辅料制成， 通过皮肤给药、透皮吸收，可以直接涂擦敷贴患者或患畜皮肤上；申请号为20020089783 的韩国专利通过环糊精包合恩诺沙星、添加掩味剂如锅巴香、阿斯巴甜等；专利号为 200610049243. X的中国专利通过采用明胶包囊技术来掩味，制成饲料添加剂；专利号为 200510050039. 5的中国专利保护了一种恩诺沙星微囊及制备方法，其通过使用包衣剂将恩诺沙星制成微胶囊，进而达到掩味的目的；申请号为200810091851.6的中国专利公开了一种通过包膜微胶囊技术来改善恩诺沙星的适口性等，但上述专利只能通过外用皮肤上，由于透皮给药载药量小，且家畜的表皮层、真皮层和皮下组织均较厚，作为全身性给药，体内很难达到有效血药浓度，所以无法保证疗效；或者添加于饲料中，遇水或者在经过动物口腔过程中遇到唾液或经咀嚼破碎，主药的不愉快味道易释放出来，使动物拒绝采食。W02010034853公开了一种采用木糖醇和精氨酸作为掩味剂的喹诺酮类固体和液体制剂，但木糖醇的使用量要高达主药的20 70倍以上时猪才会采食，无法制成主药浓度超过5%的制剂，因此在生产过程中极大地增加了生产成本相应地也增加了使用成本， 而且动物食用大量的木糖醇可能导致腹部不适、涨气，甚至轻度腹泻等不利影响；此外，该专利申请中仅公开了 40kg以下的猪采食情况。众所周知，苦味能引起动物的厌恶反应，被认为是一种抵御有毒物质的防御机制，它在动物的长期进化过程中起着至关重要的作用 (Herness M S,Gilbertson T A. Annu Rev Physiol, 1999,61 :873-900)。怀孕母猪、哺乳母猪和种公猪因其生物本能，为保证繁衍后代对苦味物质尤其敏感，肥育后期的大猪由于各项器官发育成熟，其嗅觉和味觉也较之40kg以下的猪更加敏感，因此40kg以下的猪可以接受的味道，怀孕母猪、哺乳母猪、种公猪及肥育后期的大猪未必可以接受。目前喹诺酮类药物的给药方式可以是注射或混饲给药，但这两种给药方法均存在一些缺陷。如注射给药主药针对发病个体，若群体给药则劳动强度大，动物的应激反应也大。混饲给药的主要缺点在于，动物生病后的采食量下降，影响了药物的摄入量，从而也影响了药物的作用效果。饮水给药的优点在于适合群体给药，不会产生应激反应，不受动物采食量的限制，可以保证药物的摄入剂量，方便快捷。
发明内容
本发明的目的在于根据现有的喹诺酮类药物在用药时由于药物本身的气味或味道给动物带来的不愉快感觉，导致动物拒食的问题，提供一种可以使动物正常用药，不会因药物的气味或味道而产生拒食的含喹诺酮类的药物复合制剂。本发明另一目的在于提供上述含喹诺酮类的药物复合制剂的制备方法。本发明还有一个目的在于提供上述含喹诺酮类的药物复合制剂的应用。本发明上述目的通过以下技术方案予以实现一种含喹诺酮类的药物复合制剂，包括如下按质量百分数计的组分喹诺酮类药物或其盐类化合物0. 5 95 %，有机酸或其盐类化合物0. 1 97 %，甜味剂0. 1 98. 5 %， 增味剂0 45 %，香味剂0 10 %，余量为赋形剂。作为一种优选方案，上述含喹诺酮类的药物复合制剂包括如下按质量百分数计的组分喹诺酮类药物或其盐类化合物1 50%，有机酸或其盐类化合物1 65%，甜味剂 1 50%，增味剂1 30%，香味剂0. 1 5%，余量为赋形剂。作为一种最优选方案，上述含喹诺酮类的药物复合制剂包括如下按质量百分数计的组分喹诺酮类药物或其盐类化合物2. 5 30 %，有机酸或其盐类化合物5 35 %，甜味剂3 35 %，增味剂3 20 %，香味剂0. 5 1 %，余量为赋形剂。作为一种优选方案，所述含喹诺酮类的药物复合制剂中的喹诺酮类药物或其盐类化合物为诺氟沙星或其盐类化合物、恩诺沙星或其盐类化合物、氧氟沙星或其盐类化合物、 环丙沙星或其盐类化合物、培氟沙星或其盐类化合物、洛美沙星或其盐类化合物、二氟沙星或其盐类化合物，沙拉沙星或其盐类化合物，达氟沙星或其盐类化合物，马波沙星或其盐类化合物，奥比沙星或其盐类化合物；所述有机酸为柠檬酸、丁二酸、富马酸、苹果酸、烟酸、酒石酸或水杨酸；甜味剂为糖精、阿力甜、纽甜、三氯蔗糖、AK糖或对乙氧基苯脲；所述增味剂为谷氨酸钠或氯化钠；所述香味剂为香兰素、乙基香兰素、柑橘香精、奶油香精或巧克力香精；所述赋形剂为葡萄糖、蔗糖、乳糖、糊精、环糊精或淀粉。作为一种最优选方案，所述含喹诺酮类的药物复合制剂中的喹诺酮类药物为环丙沙星或恩诺沙星，所述有机酸为丁二酸；所述有机酸的盐类化合物为丁二酸钠；所述甜味剂为阿力甜或三氯蔗糖。很多动物对碳水化合物的感受与人相似，但对非碳水化合物的甜味剂却有显著的不同，很多人类感觉甜度非常高的物质，一些动物(如猪)却没有感觉(D. Glaser et al./ Food Chemistry, 68 (2000) 375-385)，比如对人来说甜度很高的阿斯巴甜、索马甜、甜蜜素、 NHDC等均无法被猪识别，这是因为猪的味觉受体T1R1、T1R2、T1R3上的蛋白不同，因此这些甜味剂不能用来作为喹诺酮类药物的掩味剂。有机酸或其盐类化合物因其口感具有强烈的酸味，在一定程度上可以降低动物对苦味和甜味的感觉；但不同的有机酸对苦味识别的干扰是不同的，有些可能造成更加不愉快的感觉，例如牛对醋酸和乳酸均表现出厌恶和拒绝(渡边昭之，兽医畜产新报)。丁二酸，又称琥珀酸是制造无味氯霉素的原料，丁二酸上的羧基与氯霉素上的羟基发生酯化反应得到氯霉素琥珀酸酯可以使氯霉素苦味极大地降低，但是将丁二酸与氯霉素仅仅是物理混合，则无法减弱或消除氯霉素的苦味。因此并非所有口感为酸的物质都能作为掩味剂使用。适宜的香味剂可以引诱动物釆食，一些动物(如猪)喜欢奶香、柑桔香、巧克力香寸。适宜的增味剂也是动物喜好的一类物质。当本发明含喹诺酮类药物的复合制剂中含有的是喹诺酮类药物时，其制备方法是先将喹诺酮类药物与有机酸在有机溶剂中成盐，然后再与其它各组分混合均勻；或者将喹诺酮类药物与其它各组分混合均勻即可；当制剂中含有的是喹诺酮类药物的盐类化合物时，其制备方法是将喹诺酮类药物的盐类化合物与其它组分混勻即可。本发明含喹诺酮类药物的复合制剂可以作为广谱抗菌药，对细菌、支原体均有效， 可用于动物因敏感菌或支原体所致的消化系统、呼吸系统、泌尿系统或皮肤软组织的各种感染性疾病的治疗。该复合制剂可以通过常规方法制备成颗粒剂、粉剂、溶液剂或泡腾剂。 对动物的给药方式不限，可以是混饲给药或饮水给药。与现有技术相比，本发明具有如下有益效果本发明含喹诺酮类药物的复合制剂通过将特定用量范围的喹诺酮类药物和甜味剂、有机酸、增味剂(可选)、香味剂(可选)、赋形剂混合，制得的复合制剂成品稳定，分散性良好，适口性好，易于吸收，不再有不愉快气味，解决了动物拒食的问题。本发明含喹诺酮类药物的复合制剂还可以溶于水，通过饮水给药的方法让动物摄入药物，避免动物因生病食欲下降而导致药物摄入不充分的问题。
具体实施例方式以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。实施例1将恩诺沙星359g置于5L的三口烧瓶中，加入无水甲醇IOOOml中，开动搅拌。另将 118g丁二酸溶于600ml无水甲醇中，将其滴加至上述烧瓶中，加热回流4小时，取样检验，判断反应终点后，停止反应，过滤、无水甲醇洗涤、烘干，得470g恩诺沙星丁二酸盐。实施例2将左氧氟沙星361g置于5L的三口烧瓶中，加入无水乙醇1200ml中，开动搅拌。 另将192g柠檬酸溶于750ml无水乙醇中，将其滴加至上述烧瓶中，加热回流5小时，取样检验，判断反应终点后，停止反应，过滤、无水乙醇洗涤、烘干，得M3g左氧氟沙星柠檬酸盐。实施例3将实施例1制备的恩诺沙星丁二酸盐与其他组分按下列组方经混合、粉碎、过筛， 常法制备恩诺沙星粉剂。
恩诺沙星丁ニ酸盐13.3%三氯蔗糖5%乙基香兰素0.5%氯化钠30%无水葡萄糖加至全量100%。
实施例4恩诺沙星0.5%丁二酸95%三氯蔗糖3%香兰素0. 1 %蔗糖加至全量100%混合、粉碎、过筛，湿法制粒，烘干，常法制得颗粒剂。实施例5恩诺沙星20%柠檬酸15%阿力甜3%乙基香兰素0. 5氯化钠15%淀粉加至全量100%混合、粉碎、过筛，常法制得粉剂。实施例6按实施例3方法制得的恩诺沙星粉剂，以PVP的5 %乙醇溶液为粘合剂，湿法制粒， 烘干，常法制得颗粒剂。实施例7恩诺沙星75%富马酸12%阿力甜10%糊精加至全量100%混合、粉碎、过筛，常法制得粉剂。实施例8恩诺沙星钠盐 95%丁二酸钠盐谷氨酸钠3%纽甜0. 1 %乳糖加至全量100%混合、粉碎、过筛，常法制得粉剂，或常法制成颗粒剂。实施例9环丙沙星盐酸盐 35%苹果酸10%AK 糖50%可溶性淀粉加至全量100%混合、粉碎、过筛，常法制得粉剂。实施例10将实施例9制得的粉剂，以淀粉浆为粘合剂，湿法制粒，烘干，得颗粒剂。
实施例11诺氟沙星烟酸盐 14%柠檬酸g碳酸氢钠30%对乙氧基苯脲10%糊精10%乳糖加至全量100%将上述组分分别粉碎、过筛、烘干，控制水分在以下，将诺氟沙星烟酸盐、对乙 氧基苯脲、糊精和乳糖混合均勻；再将碳酸氢钠、柠檬酸分別制粒后加入前述组分混勻，以 PVP无水乙醇溶液为粘合剂，常法制粒，得泡腾颗粒剂。实施例12按实施例11的组方及制备方法，再加入适量的PEG6000作为脱模剂，以PVP为粘 合剂，常法压片，制得诺氟沙星泡腾片。实施例13左旋氧氟沙星柠檬酸盐 0.5%AK 糖98.5%葡萄糖加至全量100%混合、粉碎、过筛，常法制得粉剂。实施例14沙拉沙星盐酸盐11%水杨酸40%三氯蔗糖2O %奶油香精0.5%谷氨酸钠12.5%乳糖加至全量100%混合、粉碎、过筛，常法制得粉剂。实施例15恩诺沙星2.5%丁ニ酸45%阿カ甜8%EDTA0.05%氯化钠10%柑桔香精纯化水加至全量100%w/vw将恩诺沙星置于全量纯化水的1/2中，加丁ニ酸搅拌溶解，再将其余组分加入搅 拌溶解，加剩余纯化水，定容，用0. 45微米膜过滤，灌装，灭菌，制得溶液剂。实施例16ニ氟沙星20%酒石酸44%
阿力甜12%巧克力香精0.5%氯化钠22%葡萄糖加至全量100%混合、粉碎、过筛，常法制得粉剂。实施例17恩诺沙星钠盐 10.7%柠檬酸钾12.5%糖精40%谷氨酸钠20%奶油香精0.8%葡萄糖加至全量100%混合、粉碎、过筛，常法制得粉剂。实施例18达氟沙星甲磺酸盐 25.4%富马酸8%三氯蔗糖9.5%柑桔香精乳糖加至全量100%混合、粉碎、过筛，常法制得粉剂。实施例19培氟沙星甲磺酸盐 12.9%水杨酸5%阿力甜5%奶油香精糊精加至全量100%混合、粉碎、过筛，常法制得粉剂。实施例20马波沙星20%富马酸10%丁二酸8%阿力甜15%香兰素0.1%葡萄糖加至全量100%混合、粉碎、过筛，常规方法制得粉剂。实施例21盐酸洛美沙星35%水杨酸5%酒石酸10%
对氧乙基苯脲20%巧克力香精5%乳糖加至全量100%混合、粉碎、过筛，即得粉剂。实施例22奥比沙星15%丁二酸25%酒石酸10%三氯蔗糖20%奶油香精0.5%蔗糖加至全量100%混合、粉碎、过筛，即得粉剂。实施例23健康怀孕母猪96头(怀孕9周)，随机平均分成3组，给药方式饮水给药。设空白对照组饮水为不加任何物质的清水；盐酸恩诺沙星组饮水中添加盐酸恩诺沙星，按恩诺沙星计浓度为0. lg/L(IOOppm)；本发明实施例3组饮水中添加本发明实施例3制得的粉剂，按恩诺沙星计浓度为0. lg/L(IOOppm)。预实验3天(分组但不添加药物)，记录3组的饮水量，基本相同无差异。第四天添加，观察12小时，纪录各组饮水量如表1示表 权利要求
1.一种含喹诺酮类的药物复合制剂，其特征在于包括如下按质量百分数计的组分喹诺酮类药物或其盐类化合物0. 5 95 %，有机酸或其盐类化合物0. 1 97 %，甜味剂0. 1 98. 5%,增味剂0 45%，香味剂0 10%，余量为赋形剂。
2.根据权利要求1所述的含喹诺酮类的药物复合制剂，其特征在于包括如下按质量百分数计的组分喹诺酮类药物或其盐类化合物1 50%，有机酸或其盐类化合物1 65%， 甜味剂1 50%，增味剂1 30%，香味剂0. 1 5%，余量为赋形剂。
3.根据权利要求2所述的含喹诺酮类的药物复合制剂，其特征在于包括如下按质量百分数计的组分喹诺酮类药物或其盐类化合物2. 5 30%，有机酸或其盐类化合物5 35 %，甜味剂3 35 %，增味剂3 20 %，香味剂0. 5 1 %，余量为赋形剂。
4.根据权利要求1所述的含喹诺酮类的药物复合制剂，其特征在于所述喹诺酮类药物或其盐类化合物为诺氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、恩诺沙星、二氟沙星、沙拉沙星、洛美沙星、氧氟沙星、马波沙星、奥比沙星或其盐类化合物；所述有机酸为柠檬酸、丁二酸、富马酸、 苹果酸、烟酸、酒石酸或水杨酸；甜味剂为糖精、阿力甜、纽甜、三氯蔗糖、AK糖或对乙氧基苯脲；所述增味剂为谷氨酸钠或氯化钠；所述香味剂为香兰素、乙基香兰素、柑橘香精、奶油香精或巧克力香精；所述赋形剂为葡萄糖、蔗糖、乳糖、糊精、环糊精或淀粉。
5.根据权利要求4所述的含喹诺酮类的药物复合制剂，其特征在于所述喹诺酮类药物为环丙沙星或恩诺沙星。
6.根据权利要求4所述的含喹诺酮类的药物复合制剂，其特征在于所述有机酸为丁二酸，所述有机酸的盐类化合物为丁二酸钠。
7.根据权利要求4所述的含喹诺酮类的药物复合制剂，其特征在于所述甜味剂为糖精、阿力甜、三氯蔗糖或AK糖；所述甜味剂为阿力甜或三氯蔗糖。
8.权利要求1 7所述含喹诺酮类药物的复合制剂的制备方法，其特征在于当制剂中含有的是喹诺酮类药物时，所述制备方法是先将喹诺酮类药物与有机酸在有机溶剂中成盐，然后再与其它各组分混合均勻；或者将喹诺酮类药物与其它各组分混合均勻即可；当制剂中含有的是喹诺酮类药物的盐类化合物时，所述制备方法是将喹诺酮类药物的盐类化合物与其它组分混勻。
9.权利要求1 7所述的含喹诺酮类药物的复合制剂作为广谱抗菌药，在动物细菌或支原体感染疾病治疗中的应用。
10.根据权利要求9所述的含喹诺酮类药物的复合制剂的应用，其特征在于所述含喹诺酮类药物的复合制剂通过常规方法制备成颗粒剂、粉剂、溶液剂或泡腾剂，所述复合制剂的给药方式为混饲给药或饮水给药。
全文摘要
本发明公开了一种含喹诺酮类的药物复合制剂及其制备方法和应用。本发明含喹诺酮类的药物复合制剂包括如下按质量百分数计的组分喹诺酮类药物或其盐类化合物0.5～95％，有机酸或其盐类化合物1～97％，甜味剂1～98.5％，增味剂0～45％，香味剂0～10％，余量为赋形剂。本发明含喹诺酮类的药物复合制剂制得的成品稳定，分散性良好，适口性好，易于吸收，可作为广谱抗菌剂，具有杀菌活性强、体内分布广、与其它抗菌药物无交叉耐药性的优点，对细菌、支原体均有效，可用于动物因敏感菌或支原体所致的消化系统、呼吸系统、泌尿系统或皮肤软组织的各种感染性疾病的治疗。
文档编号A61K31/5383GK102397552SQ20101028145
公开日2012年4月4日 申请日期2010年9月10日 优先权日2010年9月10日
发明者操基元, 王永东 申请人:广州自远生物科技有限公司