专利名称：：含有茶碱类药物和他汀类药物的药物组合物的利记博彩app
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体设计一种治疗呼吸系统疾病的新的药物组合物。
背景技术：
：哮喘是一种常见的呼吸系统疾病，发病率有逐年升高的趋势。哮喘的发病机制非常复杂，至今尚未完全明确。20世纪50年代曾认为是一种气道平滑肌功能异常性疾病，80年代初提出了哮喘的本质是气道高反应性。目前认为哮喘是多种细胞和细胞成分参与的气道慢性炎症性疾病，以肺部可逆性气流阻塞、气道黏膜炎症和气道高反应性为特征。茶碱类药物作为一种平喘药物应用于临床已有60余年的历史。随着新型的抗哮喘药物不断开发，此类药物在临床上的治疗地位有所下降。但由于其价格便宜，目前在很多地方仍是治疗支气管哮喘的重要药物。静脉推注氨茶碱平喘作用快、疗效好，临床常用。但安全范围小，有效血浆浓度范围狭窄，治疗指数窄(1020mg/ml)，影响其药动学的因素较多，体内消除速率个体差异性较大。若使用不当，常易引起严重的毒副作用，甚至危及生命。临床用药剂量难以掌握。茶碱类药物的作用机制尚未彻底阐明，但新近的研究结果认为，茶碱类药物的平喘作用主要与下列机制有关。(一)抑制磷酸二酯酶的活性；(二)拮抗腺苷受体；(三)降低细胞内钙离子的浓度；(四)刺激内源性儿茶酚胺的释放；(五)抑制肥大细胞释放炎性介质；(六)抗炎作用。茶碱类药物及其衍生物共有300种以上。目前临床上较为常用的茶碱类药物包括茶碱缓释剂、氨茶碱、二羟丙茶碱(喘定)、羟丙茶碱、胆茶碱、茶碱甘氨酸钠、三丙基黄嘌呤和多索茶碱等。他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂是降低冠心病风险的一个有效治疗手段，它能竞争性地抑制HMG-CoA，具有比其他降胆固醇药物更好的降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的作用。在药理研究中发现他汀类药物不仅具有良好的降血脂作用，而且还具有抗炎症反应、稳定斑块和抑制血栓形成的作用，其作用机理包括增加一氧化氮合酶(nitricoxidesyn2thase，N0S)的表达，降低内皮素-l(endothelin-l，ET-A)及活性氧中间体(reactiveoxygenspecies,R0S)的合成；降低C反应蛋白(C-reactiveρrotein,CRP)的水平；抑制巨噬细胞的生长及平滑肌细胞(vascularsmoothmusclecell，VSMC)的迁移和增自1976年第一个他汀类药物美伐他汀问世以来，他汀类药物已发展至第3代，目前常用于临床的有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀，较新的还有瑞舒伐他汀和匹伐他汀。他汀类药物疗效显著、副作用小，已成为调脂的首选药物，而且在临床应用研究中，不断发现其新的用途。因而寻求开发一种成本低，疗效好，能够抑制哮喘患者气道重构的药物，从根本上治愈哮喘，减轻患者的痛苦和巨额的医疗费用，具有重要意义。
发明内容本发明为了解决现有茶碱类药物临床治疗中存在的疗效不明显，副作用大的缺点，而提供一种疗效好，作用时间长，副反应更少的支气管哮喘治疗方法。为了实现本发明的目的，发明人提供了一种含有有效量如下活性成分的治疗支气管哮喘的药物组合物1)茶碱类药物；2)3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。其中茶碱类药物与3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的质量比为10.001-10。上述的药物组合物中，所述的茶碱类药物为氨茶碱、羟丙茶碱、胆茶碱、茶碱甘氨酸钠、二羟丙茶碱、三丙基黄嘌呤和多索茶碱中的一种或多种，优选氨茶碱。HMG-CoA还原酶抑制剂为洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀中的一种或多种，优选瑞舒伐他汀。发明人根据临床试验的结果，将茶碱类药物和他汀类药物类药物以合适的剂量配比，将其制备开发成为方便患者服用的复方制剂。上面所述的药物组合物，优选氨茶碱与瑞舒伐他汀重量比为10.01-1。本发明的复方制剂，口服给药和肠道外给药都能达到良好的效果。其中口服给药优选双层片、缓释片、分散片、口崩片、胶囊、缓释胶囊、软胶囊或滴丸等几种制剂形式。上述所述的双层片、分散片、胶囊还包含常用的辅料如淀粉、L_HPC(低取代羟丙基纤维素)、硬脂酸镁、微晶纤维素、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、微粉硅胶、羧甲基淀粉钠、叔丁基-4-羟基苯甲醚、滑石粉、维生素E、豫胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、乳糖、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠辅料中的一种或多种。上述所述的缓释片和缓释胶囊优选了下列缓释辅料十六醇、十八醇、HPMC-4M(羟丙基甲基纤维素-4M)、HPMC-15M(羟丙基甲基纤维素-15M)、单硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂RS100、丙烯酸树脂RL100、聚乙烯醇或乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或多种；在软胶囊的研制开发中优选了下列辅料维生素E、聚乙二醇400、PEG_3油酸酯(聚乙二醇_3油酸脂)、甘油、明胶、丙二醇或PEG-60异硬脂酸甘油酯(聚乙二醇-60异硬脂酸甘油酯)中的一种或多种；在滴丸的研制开发中优选了下列辅料PEG-1500(聚乙二醇-1500)、PEG-2000(聚乙二醇-2000)、PEG-4000(聚乙二醇-4000)或PEG-6000(聚乙二醇-6000)中的一种或多种。由于哮喘是一种慢性疾病，需要长期用药。哮喘患者会对长期服药产生排斥心理，为掩盖药物的苦味，增加口感，发明人还将口服片剂包衣，其中包括糖包衣、薄膜包衣。包衣后大大增加了患者的依从性。肠道外给药可以是注射剂、注射用粉针、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、口含片。其制备方法及药用辅料均为常用方法及其辅料。本发明治疗支气管哮喘的药物组合物的优势体现在以下几个方面通过动物实验数据显示茶碱类药物和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的复方具有很好的协同作用，经过大量的动物实验表明疗效显著，且降低了茶碱类药物的用量(单独使用的常规用量氨茶碱0.3-0.6g/天，本发明的药物组合物中氨茶碱的使用的常规用量为0.1-0.3g/天，瑞舒伐他汀的使用的常规用量为I-IOmg/天)，副作用显著减小，增加了用药的安全性。其次，起效快，作用时间长；动物试验显示提高了大鼠的存活率以及延长了引喘潜伏期。第三，由于在组成固定复方时，各单药的剂量均有减少，因而药物副作用的发生率降低；关于治疗费用，由于所用药物剂量比单独使用时降低，且生产和包装成本降低，因此，治疗费用不仅不会增加，反而会有下降，使得治疗的效益/费用比有明显提高。因此患者的治疗依从性大大增加，生活质量也就会明显改善。具体实施例方式为了更好的理解本发明，下面通过对本发明较佳具体实施例的描述，详细解释说明本发明，但不以任何形式限制本发明。实施例1片剂的制备普伐他汀6g氨茶碱150g微晶纤维素200g羧甲基淀粉钠IOg硬脂酸镁4g8%淀粉浆适量制备工艺普伐他汀、氨茶碱和辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均勻，加入适量的淀粉浆制软材，然过16目筛制粒。湿颗粒在60°C干燥，干颗粒过16目筛整粒，筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混勻，然后再与干颗粒混勻，压片，即得。实施例2片剂的制备瑞舒伐他汀1.5g氨茶碱150g微晶纤维素200g羧甲基淀粉钠IOg硬脂酸镁4g8%淀粉浆适量制备工艺普伐他汀、氨茶碱和辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均勻，加入适量的淀粉浆制软材，然过16目筛制粒。湿颗粒在60°C干燥，干颗粒过16目筛整粒，筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混勻，然后再与干颗粒混勻，压片，即得。实施例3片剂的制备瑞舒伐他汀75g氨茶碱75g微晶纤维素200g羧甲基淀粉钠IOg硬脂酸镁4g8%淀粉浆适量制备工艺普伐他汀、氨茶碱和辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均勻，加入适量的淀粉浆制软材，然过16目筛制粒。湿颗粒在60°C干燥，干颗粒过16目筛整粒，筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混勻，然后再与干颗粒混勻，压片，即得。实施例4双层片剂的制备a、辛伐他汀3g羟丙基甲基纤维素-4M40g微晶纤维素30g6%PVP的无水乙醇溶液适量硬酯酸镁2g制备工艺辛伐他汀过100目筛，羟丙基纤维素-4M、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的辛伐他汀和羟丙基纤维素-4M、微晶纤维素混合均勻，加入6%PVP无水乙醇溶液适量制粒，60°C干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。b、二羟丙茶碱300g乳糖20g羧甲基纤维素钠60g6%PVP的95%乙醇溶液适量硬酯酸镁2g制备工艺二羟丙茶碱过100目筛，羧甲基纤维素钠、乳糖过80目筛，称取处方量的二羟丙茶碱和羧甲基纤维素钠、乳糖混合均勻，加入6%PVP的95%乙醇溶液适量制粒，60°C干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。C、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压即得双层片。实施例5双层片剂的制备a、羟丙茶碱50g乳糖30g羟丙基甲基纤维素-15M20g6%PVP的95%乙醇溶液150g山榆酸甘油酯2g制备工艺羟丙茶碱过100目筛，乳糖、羟丙基甲基纤维素-15M过80目筛，称取处方量的羟丙茶碱和乳糖、羟丙基甲基纤维素-15M混合均勻，加入6%PVP的95%乙醇溶液适量制粒，60°C干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的山榆酸甘油酯。b、阿托伐他汀50g羟丙基纤维素30g糊精40g6%PVP的95%乙醇溶液IOOg滑石粉4g制备工艺阿托伐他汀过100目筛，羟丙基纤维素、糊精过80目筛，称取处方量的阿托伐他汀和羟丙基纤维素、糊精混合均勻，加入6%PVP的95%乙醇溶液适量制粒，60°C干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的滑石粉。C、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压即得双层片。实施例6胶囊剂的制备a、茶碱甘氨酸钠150g空白丸芯250g7%PVP溶液(溶剂为90%乙醇)200g制备工艺将茶碱甘氨酸钠过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机(台湾元成机械厂)，入风压力0.5bar，入风温度30°C，喷枪压力(CYL)3bar，雾化压力(CAPl)0.8bar,倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12%，转盘转速145rpm，喷7%PVP溶液(溶剂为90%乙醇)。造粒结束，50°C烘干，出料。b、洛伐他汀3g空白丸芯90g7%PVP溶液(溶剂为9O%乙醇)50g制备工艺将洛伐他汀过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30°C，CYL3bar，CAP10.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵6%，转盘转速160rpm，喷7%PVP溶液(溶剂为90%乙醇)。造粒结束，45°C烘干，出料。C、将a和b制得的小丸采用硬胶囊药物填充机按照每两粒胶囊中含茶碱甘氨酸钠与洛伐他汀的重量分别为150mg和3mg进行填充，即可。实施例7他汀类药物和茶碱类药物联合使用对哮喘大鼠的药效学实验实验目的利用测定大鼠肺组织羟脯氨酸的含量，白细胞分类计数，大鼠的游泳时间，观察速发相哮喘症状和哮喘的潜伏期来考察茶碱类药物和他汀类药物复方对卵白蛋白诱发的支气管哮喘的抑制作用。受试药物瑞舒伐他汀和氨茶碱复方的药物组合物。组别设置空白组、模型组、地塞米松组、氨茶碱组、瑞舒伐他汀组、氨茶碱和瑞舒伐他汀复方高、中、低剂量组。灌胃给药剂量地塞米松1.08mg/kg,氨茶碱23mg/kg，瑞舒伐他汀0.46mg/kg,氨茶碱和瑞舒伐他汀复方高、中、低剂量分别为46mg/kg氨茶碱+0.92mg/kg瑞舒伐他汀、23mg/kg氨茶碱+0.46mg/kg瑞舒伐他汀、11.5mg/kg氨茶碱+0.23mg/kg瑞舒伐他汀。操作步骤大鼠哮喘模型的制备96只SD大鼠，体重为200240g，按体重随机分为8组，每组12只。各组分别腹腔注射新鲜制备的5%卵白蛋白(lml/只)，正常对照组在腹腔注射生理盐水1ml，5天后强化一次。10天后雾化吸入卵白蛋白生理盐水，每天一次，15min/次，连续35天。同时各组分别灌胃给药，10ml/kg，连续灌胃35天，正常对照组和模型组给予生理盐水灌胃，10ml/kg，连续灌胃35天。大鼠速发相哮喘的诱发用卵白蛋白和2%乙酰胆碱雾化攻击，诱发哮喘，观察各组的潜伏期和哮喘症状。观察指标引喘潜伏期，将各组大鼠分别放在密闭容器中，每次放入4只，再以卵蛋白溶液喷雾，任动物自行吸入，直至哮喘发作，记录从雾化到出现呼吸困难的时间，此项检测分别于激发阶段的第5、10、15天进行，取三次检测的平均值即为每只大鼠的引喘潜伏期。试验前后大鼠体重的变化和存活率的比较。测定体重和肺体指数，处死动物，剪开胸部皮肤，打开胸腔，剥离肺组织，称取肺组织湿重，并计算肺体指数。计算方法如下体重差值=试验后体重_试验前体重；肺体指数=肺重/试验后体重(g)X100%实验结果与统计分析1.氨茶碱和瑞舒伐他汀复方对致敏大鼠抗原攻击后潜伏期的影响在试验组的大鼠中，氨茶碱和瑞舒伐他汀复方高剂量对哮喘症状有显著的协同抑制作用，大大延长了支气管哮喘发病的潜伏期。具体实验结果见表1。表1氨茶碱和瑞舒伐他汀复方对致敏大鼠抗原攻击后潜g期的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>*与模型组比较P<0.05，“与地塞米松组比较P<0.05，&与氨茶碱组比较P<0.05#与瑞舒伐他汀组比较P<0.05。2.氨茶碱和瑞舒伐他汀复方对实验前后大鼠体重的变化的影响由表2可看出各组大鼠在实验前体重无明显差异，经过一月余的饲养后，体重均有不同程度的增长，其中尤以正常对照组和氨茶碱和瑞舒伐他汀复方组增长明显，较其它几组有显著差异(P<0.05)。表2氨茶碱和瑞舒伐他汀复方对实验前后大鼠体重的变化的影响(单位g)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注实验前各组体重无显著性差异(ρ>0.05)，实验后各组体重有显著性差异(ρ<0.05)，实验前后各组体重差值有显著性差异(ρ<0.05)。*与正常对照组相比有显著性差异，Δ与哮喘模型组相比有显著性差异，▲与地塞米松组相比有显著性差异，&与氨茶碱组组相比有显著性差异，与复方各组相比有显著性差异。3.氨茶碱和瑞舒伐他汀复方对实验前后大鼠存活率比较哮喘模型组及氨茶碱组各有一只大鼠在激发过程因呼吸困难导致死亡；瑞舒伐他汀组和地塞米松组各有两只大鼠在实验后期出现明显的食欲减退、体重减轻伴有下颂部溃疡，在激发实验进行的第5天意外死亡，解剖证实为肺组织化脓性感染导致死亡；正常对照组和复方组大鼠的存活率均为100%。详见表3。表3大鼠存活率<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>4.氨茶碱和瑞舒伐他汀复方对实验前后鼠肺体指数比较由表4可以看出与正常对照组相比较，哮喘模型组的肺体指数明显大于前者，提示哮喘发作期肺脏湿重较正常增加，存在着较明显的肺水肿；与哮喘模型组相比较，各用药组的肺体指数均明显小于前者，地塞米松组及氨茶碱组两组相比肺体指数无显著性差异，但在控制哮喘的同时，均能有效减轻肺水肿；复方各组与地塞米松组以及氨茶碱组两组相比较，肺体指数明显小于后者，提示复方各组减轻肺水肿的功效明显优于后者。表4大鼠肺体指数<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注实验后各组肺体指数有显著性差异(ρ<0.05)，*与正常对照组相比有显著性差异，Δ与哮喘模型组相比有显著性差异，▲与地塞米松组或氨茶碱组相比有显著性差异，与复方组相比有显著性差异，·与瑞舒伐他汀组相比有显著性差异。在实施例7中所阐述的氨茶碱和他汀类药物复方，氨茶碱可以被羟丙茶碱，胆茶碱，茶碱甘氨酸钠，三丙基黄嘌呤和多索茶碱等多种茶碱类药物所代替，他汀类药物也可以是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀或阿托伐他汀，同样能够取得很好的协同性效果，它们对哮喘大鼠或慢性阻塞性肺病大鼠均有很好的治疗效果。权利要求一种药物组合物，其特征在于含有有效量如下活性成分1)茶碱类药物；2)3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。2.如权利要求1所述的药物组合物其特征在于茶碱类药物与3-羟基3-甲基戊二酰辅BlA(HMGCoA)还原酶抑制剂的质量为10.001-10。3.如权利要求1所述的药物组合物其特征在于所述的茶碱类药物为氨茶碱、羟丙茶碱、胆茶碱、茶碱甘氨酸钠、二羟丙茶碱、三丙基黄嘌呤，多索茶碱中的一种或多种。4.如权利要求3所述的药物组合物其特征在于所述的茶碱类药物为氨茶碱或二羟丙茶碱。5.如权利要求1所述的药物组合物其特征在于所述的HMG-CoA还原酶抑制剂为洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀中的一种或多种。6.如权利要求5所述的药物组合物其特征在于所述的HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀或瑞舒伐他汀。7.如权利要求1所述的药物组合物其特征在于氨茶碱与瑞舒伐他汀重量比为10.01-1。8.如权利要求7所述的药物组合物其特征在于氨茶碱与瑞舒伐他汀重量比为10.02ο9.如权利要求1所述的药物组合物其特征在于它是口服制剂和肠道外给药制剂，所述的口服制剂为双层片、缓释片、分散片、口崩片、胶囊、缓释胶囊、软胶囊或滴丸等几种制剂形式；所述的肠道外给药制剂为注射剂、注射用粉针、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、口含片。10.如权利要1-10所述的药物组合物其特征在于在制备治疗支气管哮喘药物中的应用。全文摘要含有茶碱类药物和他汀类药物的药物组合物，本发明将茶碱类药物和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂组成复方，取得了很好的协同作用。大大减少了氨茶碱单独使用的毒副作用，增加了用药的安全性。文档编号A61K9/00GK101822833SQ20101016266公开日2010年9月8日申请日期2010年5月5日优先权日2010年5月5日发明者齐云申请人:齐云