专利名称：红曲色素及衍生物作为制备治疗心脑血管疾病药物的应用的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及红曲化合物应用技术领域，更具体地涉及一种红曲色素组份及其衍生 物在制备防治心脑血管疾病的药物中的应用。
背景技术：
红曲生产及应用，在我国已有1000多年历史。红曲产品是传统发酵产品，常用于 食品着色、酿酒以及药用。红曲色素是红曲霉菌生长过程中产生的次级代谢产物，广泛作为 天然食品色素，同时具有一定的防腐、消炎和抗氧化的生物活性作用。目前国内外对红曲色 素产品的需求增长很快。红曲色素属Azaphilone化合物，由真菌聚酮合成酶(PolyketideSynthases, PKS) 代谢途径合成，主要有六种分别为红曲素两种(红斑胺、红曲红胺)、黄色素两种(红曲素、红 曲黄素)和橙色素两种(红斑素、红曲红素)。另有一些新的红曲霉菌Azaphilone代谢产物被 发现，如xanthomonasinA和B具有抑制Norl活性(一个NO供体)的作用；MonascopyridineA 和B能抑制永生化人肾上皮细胞生长，EC50介于11-31 pmol/L ；还有一些结构的作用还未 被进一步揭示，如MonasfluoreA禾口 B。现代药理学研究表明Azaphilone类化合物对鞘氨醇激酶、脂肪酸合成酶、端粒 酶、gpl20-⑶4、Grb2-SH2和p53-MDM2等三大疾病(癌症、爱滋病和心血管疾病)相关的关 键酶蛋白具有重要的生物活性作用。不同红曲色素组分的生物活性，如黄色素的治疗代谢 综合症和抑癌作用已引起国内外学者的广泛重视。
发明内容
本发明的目的在于提供一种红曲色素组份及其衍生物在制备防治心脑血管疾病 的药物中的应用。所述红曲色素组份为红曲霉菌的发酵产物；所述红曲色素衍生物由红曲色素组份 生物转化或化学修饰合成。该系列化合物包括红斑胺(Rubropunctamine)、红曲红胺(Monascorubramine)、 红曲素(Monascin)、红曲黄素(Ankaf lavin)、红斑素(Rubropunctatin)、红曲红素 (Monascorubrine)、莫娜斯佛瑞尔 A (MonasfluoreA)和莫娜斯佛瑞尔 B (MonasfuloreB) 及其衍生物。本发明的显著优点为本发明揭示了红曲色素组份及其衍生物的抗癌活性作用， 以及作为制备防治癌症的药物和保健品的用途，拓展了红曲色素组份及其衍生物的利用领 域。红曲本身对人体的毒副作用非常小，采用其制备出的防治心脑血管疾病的药物和保健 品对人体的危害作用降低，具有对人类健康显著的有益效果。
图1是小鼠主动脉内壁脂质染色图。左边为正常对照组，动脉内膜无斑块形成； 中间为模型对照组，有明显斑块形成；右边为药物组，病变减轻，斑块较模型组减少。
具体实施例方式本发明的红曲色素组份及其衍生物存在于红曲霉的发酵产物中，或是发酵产物的 提取纯化产物及其反应产物。提取方式可以采用水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙脂、乙酸丁脂 等一种或多种混合溶液进行萃取，纯化方式可以采用硅胶柱、C18柱、大孔吸附树脂、高速逆 流萃取色谱等一种或多种方法联合纯化。本发明的红曲色素组份的分子结构如下
红曲素、红曲黄素、红斑素、红曲红素、红斑胺和红曲红胺见文献(Blanc, Loretetal. 1994) 莫娜斯佛瑞尔A和B见文献(Huang, Xuetal. 2008)
本发明的红曲色素衍生物由红曲色素组份生物转化或化学修饰合成，主要修饰位置为 2-3位、4位或6位。 红曲色素衍生物2-3位的修饰为内脂转为开环结构，具体反应如下
M是医学上可以接受的铵离子或金属离子，该盐可以是铵离子、钾离子、钠离子、镁离 子、锌离子或铁离子中的一种，优选钾离子、钠离子、钙离子或铵离子中的一种。
红曲色素组份4位的修饰为羰基还原为羟基，具体反应如下
红曲色素组份6位的修饰为氧杂环转变为氮杂环化合物，氮来源于氨基酸的氨基，所 述的氨基酸包括碱性氨基酸、中性氨基酸或酸性氨基酸中的一种，具体反应如下
通过下面给出的本发明的几个具体实施例，进一步描述本发明，但是它们不是对本发 明的限定 实施例1
红曲色素粗提物的制备大米蒸至熟透，冷却后接种红曲霉置于30°C条件下固态发酵
8天，发酵产品色价5100U/g (E 505nm)，含红色素(红斑胺和红曲红胺)10. lg/Kg，橙
色素(红斑素和红曲红素)48. 3g/Kg，黄色素(红曲素和红曲黄素)41. 9g/Kg。发酵产品采用 70% (重量比，下同)乙醇溶液萃取(60°C水浴，固液比1 :10)后，真空浓缩至原体积1/2即 析出红曲色素组份粗提物，得率10. 1%，色素组份占粗提物总重的78. 9%。采用小鼠高血脂模型进行实验。实验采用灌胃法，高低剂量分别为100mg/Kg和 20mg/Kg，并采用空白组、模型组和阳性对照组(洛伐他汀)进行比较(如表1所示)。经过35 天，红曲色素粗提物高剂量组小鼠血液的总胆固醇、甘油三脂和低密度脂蛋白胆固醇浓度 比高脂模型组分别降低了 35. 6%,27. 4%和16. 1%，高密度脂蛋白胆固醇升高34. 5% ；红曲色 素粗提物低剂量组小鼠血液的总胆固醇、甘油三脂和低密度脂蛋白胆固醇浓度比高脂模型 组分别降低了 17. 2%、17. 0%和3. 1%，高密度脂蛋白胆固醇升高32. 5%。表1红曲色素粗提物对高脂小鼠血清的影响(X士SD) (n=8)
100mL70%的乙醇溶液中，60°C条件下加入10mL谷氨酸单钠(lmol/L)，反应1小时后采用硅 胶柱纯化，无水甲醇洗脱，收集N-戊二酰基红曲红胺组分洗脱样品，真空浓缩至原体积1/2 即析出晶体，N-戊二酰基红曲红胺采用HPLC-MS测定，其分子量511，纯度为99. 1%。红斑胺衍生物4-羟基红斑胺的制备将实施例2制备的lg红曲红素溶解于 100mL70%的乙醇溶液中，30°C条件下加入5mL硼氢化钠(lmol/L)，反应1小时后采用硅胶 柱纯化，无水甲醇洗脱，收集4-羟基红斑胺组分洗脱样品，真空浓缩至原体积1/2即析出晶 体，4-羟基红斑胺采用HPLC-MS测定，其分子量355，纯度为98. 9%。采用小鼠高血脂模型进行实验。实验采用灌胃法，药物组高低剂量分别为lOOmg/ Kg和20mg/Kg，，并采用空白组、高脂模型组和阳性对照组(洛伐他汀)进行比较(如表3所 示)。经35天，4-羟基红斑胺高剂量组小鼠血液的总胆固醇和甘油三脂浓度比高脂模型组 分别降低了 27. 5%和12. 4%，高密度脂蛋白胆固醇升高8. 1%;4_羟基红斑胺低剂量组小鼠 血液的总胆固醇和甘油三脂比高脂模型组分别降低了 11. 1%和8. 5%，高密度脂蛋白胆固醇 升高9. 4%。N-戊二酰基红曲红胺高剂量组小鼠血液的总胆固醇、甘油三脂和低密度脂蛋 白胆固醇浓度比高脂模型组分别降低了 12. 3%、21.4%和10. 6%，高密度脂蛋白胆固醇升高 17. 6% ；红曲红素低剂量组小鼠血液的总胆固醇和甘油三脂比高脂模型组分别降低了 5. 7% 和15. 1%，高密度脂蛋白胆固醇升高16. 3%。表3红曲色素粗提物对高脂小鼠血清的影响(X士SD) (n=8)
注高脂模型组与空白组比较A ^<0. 05, AA ^<0.01; 各给药组与高脂模型组比较05，01。
权利要求
一种红曲色素组份及其衍生物作为制备治疗心脑血管疾病药物的应用，其特征在于所述红曲色素组份及其衍生物用于制备治疗心脑血管疾病的药物；所述红曲色素组份为红曲霉菌的发酵产物或发酵产物的提取纯化产物；所述红曲色素组份的衍生物由红曲色素组份经生物转化或化学修饰合成。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述红曲色素组份的化合物具有以下分 子结构 上述为红曲色素组份化合物的分子结构。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述红曲色素衍生物由红曲色素组份经 生物转化或化学修饰合成，主要的生物转化或化学修饰的位置为2-3位、4位或6位。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述红曲色素组份2-3位的修饰由内脂 结构转为开环结构，反应式如下 M是铵离子、钾离子、钠离子、镁离子、锌离子或铁离子中的一种。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述红曲色素组份4位的修饰为羰基转 化为羟基，反应式如下 上述为羰基转化为羟基的反应式。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述红曲色素组份6位的修饰为氧杂环 转变为氮杂环化合物，氮来源于氨基酸的氨基，反应式如下 所述的氨基酸为碱性氨基酸、中性氨基酸或酸性氨基酸中的一种。
全文摘要
本发明提供一种红曲色素组份及其衍生物在制备防治心脑血管疾病的药物中的应用；属于红曲化合物应用技术领域。本发明的系列化合物包括红斑胺(Rubropunctamine)、红曲红胺(Monascorubramine)、红曲素(Monascin)、红曲黄素(Ankaflavin)、红斑素(Rubropunctatin)、红曲红素(Monascorubrine)、莫娜斯佛瑞尔A(MonasfluoreA)和莫娜斯佛瑞尔B及其衍生物。该类化合物具有降低甘油三脂、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和升高高密度脂蛋白胆固醇的功效，可作为防治心脑血管疾病的药物和保健品添加剂。
文档编号A61K31/4355GK101862327SQ201010145390
公开日2010年10月20日 申请日期2010年4月13日 优先权日2010年4月13日
发明者石贤爱, 郑允权, 郭养浩 申请人:福州大学