专利名称：芝麻素/异芝麻素组合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种含有芝麻素及异芝麻素的组合物(芝麻素/异芝麻素组合物)，其 由于含有规定比例的芝麻素和为其差向异构体(异构体)的异芝麻素，所以可提高芝麻素 类所具有的生理活性。本发明还涉及添加或含有该芝麻素/异芝麻素组合物的饮食品、液体饮料及医药 组合物、动物饲料或宠物食品。
背景技术：
在本发明中，芝麻素类是芝麻素和异芝麻素的总称。且在本发明中，将芝麻素及异 芝麻素的混合物表示为芝麻素/异芝麻素组合物。异芝麻素及芝麻素是立体异构体的关系。即芝麻素(sesamin)是具有化学结构式 I 〔化合物1〕
化学结构式I :芝麻素所示结构的光学活性化合物，并且，其异构体异芝麻素(episesamin)是具有化学 结构式II 〔化合物2〕化学结构式II:异芝麻素 所示结构的光学活性化合物。如上化学结构式所示，芝麻素具有平面对称结构，而 异芝麻素具有非对称结构。芝麻素是芝麻中主要的木脂素化合物之一，在芝麻籽中含有0. 0.5%。与此 相对，异芝麻素在原本的芝麻籽中并不存在，是在从芝麻油到色拉油等的精炼处理(脱色、 脱臭)过程中，芝麻素差向异构化而生成的次要产物(非专利文献1)，并已知此由芝麻油精 炼的芝麻素类含有基本上为1 1(重量比)的芝麻素类和异芝麻素(非专利文献2)。在以往的技术文献中，揭示了有关芝麻类的以下的生理活性。例如，从使用经精炼 的芝麻素的实验中，证实了抑制肠内胆固醇或胆汁酸代谢的作用(专利文献1)、缓和酒精 中毒或戒断症状的作用(专利文献2)、改善肝功能的作用(专利文献3)、多不饱和脂肪酸 在体内的稳定化作用(专利文献4)、△ 5-去饱和酶抑制作用(非专利文献3 4、专利文 献5)、抑制偏头疼的作用(专利文献6)、对人体白血病细胞凋亡诱导作用(专利文献7)、褐 黑激素的氧化分解抑制作用(专利文献8)等。并且，上述专利文献5中的A5-去饱和酶 抑制作用、上述专利文献7中的对人体白血病细胞凋亡诱导作用，不仅从精炼后的芝麻素 中得到了确认，从异芝麻素中也得到了确认。另外，从使用含有芝麻素的芝麻油的实验中，明示了炎症性疾病(肌肉萎缩性侧 索硬化症)的改善作用(专利文献9)、抗炎症及感染防护作用(专利文献10)、与含有 a -亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸中至少一种的油脂并用可预防和改善过敏的作 用(专利文献11)等。并且，有关芝麻素/异芝麻素组合物还有以下的报告。例如，从使用以木脂素类化 合物为主要成分的芝麻油提取物(芝麻素19. 6%、异芝麻素30. 6%、芝麻素酚及异芝麻素 酚10. 2%、木脂素类化合物含量为60. 4% )的实验中，证实了降低血液中胆固醇的作用及 降低血液中中性脂肪的作用(专利文献12)、改善肝功能作用(专利文献3)等。另外，从 使用经精练的芝麻素/异芝麻素组合物的试验，例如，使用芝麻素异芝麻素约等于6 4 的实验中，证实了改善肝功能作用(芝麻素61. 5%、异芝麻素38. 0% )(专利文献3)、去 除活性氧作用(芝麻素异芝麻素约等于6 4)(专利文献13)、防止恶醉作用(芝麻素 55. 2%、异芝麻素44. 4%、纯度为99. 6% )(专利文献14)、过敏症状的预防及改善作用 (芝麻素55. 2%、异芝麻素44. 4%、纯度为99. 6% )(专利文献15)等，从使用芝麻素异芝麻素约等于1 1的试验中，也证实了《6系列 《3系列不饱和脂肪酸的平衡调节 作用(芝麻素51. 3%、异芝麻素47. 8% )(专利文献16)、抑制过氧化脂质的生成(芝麻 素51. 3%、异芝麻素47. 8% )(专利文献17)、抑制乳腺癌的作用(芝麻素51. 3%、异芝 麻素47. 8% )(专利文献18)、抗高血压作用(芝麻素51. 5%、异芝麻素47. 8%、其他的 二氧杂二环(dioxabicyclo) [3,3,0]辛烷衍生物为1. )(专利文献19)、减少体脂肪的 作用(芝麻素异芝麻素约等于1 1、纯度为99. 5%)(专利文献20)、与锯棕榈油并用抑 制前列腺肥大的效果(芝麻素异芝麻素约等于1 1)(专利文献21)等。并且近年来还证实了芝麻素与异芝麻素生理活性的不同之处。例如，有文献报道， 从把芝麻素和异芝麻素的混合物(约为1 1)向大鼠经口投药后在体内的分布上，可看出 异芝麻素向内脏器官的移行量高于芝麻素的2倍以上(非专利文献5)。同时还有文献报道 了从把芝麻素和异芝麻素分别向大鼠经口投药的试验中，与芝麻素相比，异芝麻素可使肝 脏的3氧化酶的基因表达以及酶活性显著上升，而在抑制脂肪酸合成酶的活性上，芝麻素 与异芝麻素则无差异(非专利文献6)。[专利文献1]日本专利第3183664号[专利文献2]美国专利第4427694号[专利文献3]日本专利第3075358号[专利文献4]日本特开平11-269456号公报[专利文献5]日本专利第3070611号[专利文献6]日本特开2003-183172号公报[专利文献7]日本特开2001-151676号公报[专利文献8]日本特开2000-143546号公报[专利文献9]日本特表2005-533042号公报[专利文献10]日本特表平10-500937号公报[专利文献11]日本特开平5-58902号公报[专利文献12]日本专利第3001589号[专利文献13]日本特开平6-227977号公报[专利文献14]日本专利第3124062号[专利文献15]日本专利第3512196号[专利文献16]日本专利第3512196号[专利文献17]日本特开平5-051388号公报[专利文献18]日本特开平5-43458号公报[专利文献19]日本特开平8-268887号公报[专利文献20]日本专利第3205315号[专利文献21]日本特开2000-256204号公报[非专利文献1]《芝麻的科学和功能性》、并木等、丸善PLANET株式会社(1998)[非专利文献 2]Fukuda，Y.，et al. , J.Am. Oil. Chem. Soc.，63，1027-1031 (1986)[非专利文献 3]S. Shimizu，et al, J.Am. Oil Chem. Soc.，66，237-241 (1989)[非专利文献 4] S. Shimizu，et al.，Lipid, 26，512 (1991)[非专利文献 5] Sawada R.，et al.，Lipids, 34，633 (1999)
[非专利文献 6]Kushiro M.，et al. J. Nutr. Biochem.，13，289-295 (2002)
发明内容
如上所述，芝麻素类虽具有各种生理活性，但在天然芝麻籽中只含有0. 1 % 0. 5%左右，是一种珍贵的化合物。因此，本申请人为使芝麻素类所具有的生理活性得到更 有效地发挥，而研究增强芝麻素类作用的方法，发现了 a -维生素E可增强芝麻素类等的二 氧杂二环(dioxabicyclo) [3,3,0]辛烷衍生物的作用(专利第3283274号)。但是，使芝麻 素类自身的生理活性增强的方法还完全不得而知。基于如下考虑，如能使芝麻类自身的生理活性增强，即可使芝麻素类所具有的有 用的生理活性更高效且有效地得到发挥，所以本发明者等针对使芝麻素类自身的生理活性 增强的方法进行了锐意研究。首先，从与芝麻素相比，异芝麻素可使肝脏中的0氧化酶的基因表达以及酶活性 显著上升(非专利文献6)中，设想至少在改善肝功能的作用上异芝麻素应与芝麻素具有同 等以上的活性，并通过使异芝麻素在体内得到更有效地吸收，探讨使芝麻素类所具有的生 理活性增强的方法。具体地说，在配制的芝麻素/异芝麻素组合物(油溶试剂)中，使其含 有的芝麻素和异芝麻素具各种重量比，并探讨其在经口投药时异芝麻素的经口吸收 血中 移行性。根据上述非专利文献5及6所述，曾设想在异芝麻素单独投药时血中移行性应最 高，但令人惊讶的是，与此设想相反，在使用有一定量芝麻素共存的芝麻素/异芝麻素组合 物时，比起异芝麻素的单独投药，其异芝麻素的经口吸收性及/或血中移行性更高。并且， 在研究芝麻素类所具有的生理活性即抗高血压作用、肝脏的0氧化酶的基因表达时，令人 惊讶的是，发现按规定比例(50 50 1 99)配合芝麻素和异芝麻素的芝麻素/异芝麻 素组合物，具有比芝麻素单独投药及异芝麻素单独投药更高的活性，使本发明得以完成。
图1是表示将种种芝麻素异芝麻素组成比(4 6、5 5、3 7、2 8、1 9、 0 10)的混合物在经口投药时异芝麻素的经口吸收率的棒状图。图2是表示将种种芝麻素异芝麻素组成比(1 9,0.5 9.5,0 10)的混合 物在经口投药时异芝麻素的经口吸收率的棒状图。图3是表示将种种芝麻素异芝麻素组成比(10 0、5 5、0 10)的混合物单 次投药时D0CA-盐高血压大鼠的24小时的血压变化图。图4是表示将种种芝麻素异芝麻素组成比(10 0、5 5、0 10)的混合物投 药后，第8小时的D0CA-盐高血压大鼠的血压变化图。图5是表示将种种芝麻素异芝麻素组成比(5 5、3 7、1 9)的混合物投药 后，第8小时的D0CA-盐高血压大鼠的血压变化图。图6是表示将种种芝麻素异芝麻素组成比(10 0、5 5、3 7、1 9、0 10)
的混合物投药时对0氧化基因表达的影响图。
具体实施例方式本发明涉及一种使芝麻素类的生理活性能更高效且有效地发挥的芝麻素/异芝
6麻素组合物，及通过使用此组合物，而使芝麻素类的生理活性增强的方法。具体地说，1. 一种芝麻素/异芝麻素组合物，其特征为含有重量比为50 50 1 99的芝 麻素和异芝麻素。2.上述1所述的芝麻素/异芝麻素组合物，其特征为含有重量比为39 61 1 99的芝麻素和异芝麻素。3.上述1所述的芝麻素/异芝麻素组合物，其特征为含有重量比为30 70 5 95的芝麻素和异芝麻素。4.上述1 3中任一项所述的芝麻素/异芝麻素组合物，其特征为芝麻素及异芝 麻素的总量为等于或大于组合物的重量百分比的51%。5.饮食品，其含有上述1 4中所述的芝麻素/异芝麻素组合物。6.医药组合物，其含有上述1 4中所述的芝麻素/异芝麻素组合物。7.动物饲料或宠物食品，其含有上述1 4中所述的芝麻素/异芝麻素组合物。8.通过上述1 4中所述的芝麻素/异芝麻素组合物，使芝麻素类的生理活性增 强的方法。9.根据上述8中所述的方法，上述芝麻素类的生理活性为降低血液中胆固醇的作 用、降低中性脂肪的作用、抗高血压作用、不饱和脂肪酸的抗氧化作用、改善肝功能的作用、 去除活性氧的作用、△ 5去饱和酶抑制作用及多不饱和脂肪酸在体内的稳定化作用。本发明中的芝麻素/异芝麻素组合物，其特征为含有规定比例的芝麻素和异芝麻 素。芝麻素和异芝麻素的优选比例为50 50 1 99 (重量比)、更优选为39 61 1 99，最优选为30 70 5 95。含有上述规定比例的芝麻素和异芝麻素的本发明的 芝麻素/异芝麻素组合物，与异芝麻素单独投药相比，具有异芝麻素的经口吸收性及/或 血中移行性更高的性质。并且，含有上述规定比例的芝麻素和异芝麻素的本发明的芝麻素 /异芝麻素组合物，与芝麻素的单独投药及异芝麻素的单独投药相比，芝麻素类所具有的 生理特性，即抗高血压作用、改善肝功能作用及改善脂类代谢作用得到增强，因其具有此特 征，所以能更高效且有效地发挥芝麻素类所具有的生理活性。对本发明中芝麻素/异芝麻素组合物的制造方法无特别限制，例如，本发明的组 合物可将芝麻素及异芝麻素的精制品按所需比率配合制造。此时，芝麻素及异芝麻素的精 制品例如可使用非专利文献2中所述的方法制成，其详细内容将在后述实施例1中阐述。但 是，精制品亦可由其他适当的方法获得。本发明的其他的形态为，可求出含有芝麻素及异芝麻素的原料混合物中两成分的 重量比，在该混合物中，添加芝麻素或异芝麻素的精制品、(或者含有的芝麻素或异芝麻素 的一方比另一方多的混合物)，以达到本发明所规定的芝麻素_异芝麻素的组成比。本发明还有其他的形态，可将芝麻素从芝麻素和异芝麻素的混合物(例如、组成 比为1 1)中去除而成。去除芝麻素可通过将再结晶、色谱分离法、蒸馏等方法单独或适 当组合进行。特别是在其他的形态中，本发明可通过对芝麻素、芝麻素-异芝麻素混合物或异 芝麻素施以异构化反应，以调节芝麻素_异芝麻素的组成比。并且还可使用本发明者等为提高芝麻素_异芝麻素混合物中异芝麻素的浓度，而 在近年开发的如下方法。艮口，
在酒精或酒精水溶液中溶解芝麻素-异芝麻素混合物，之后，用再结晶的方法将 异芝麻素选择性地结晶析出，以得到提高了异芝麻素浓度的芝麻素/异芝麻素混合物的方 法。另外，作为其他方法，可通过将芝麻素_异芝麻素混合物加热溶解于特定的油脂 中，之后用再结晶法使异芝麻素有选择地结晶析出，以得到提高了异芝麻素浓度的芝麻素/ 异芝麻素混合物。特别是还可利用将芝麻素-异芝麻素混合物溶解于水、水溶性溶剂或其混合物 中，根据需要加入碱后，析出芝麻素类，以得到提高了异芝麻素浓度的芝麻素/异芝麻素混 合物的方法。在本发明实施时，原料混合物及本发明的组合物中芝麻素-异芝麻素的组成，可 通过高速液体色谱法(HPLC)等公知的分析方法得到。含有上述芝麻素及异芝麻素的原料混合物，例如，可例举为从芝麻籽、芝麻粕及 芝麻油中精制的芝麻木脂素组合物。芝麻木脂素组合物可为购入的市场销售品(例如、 竹本油脂制)，也可从芝麻油中获得，其方法如上述非专利文献2所述，或用水蒸汽蒸馏芝 麻油得到馏出物，在碱的存在下从馏出物中析出分离芝麻素类的方法(参照日本特开平 10-7676号)等，已知的方法有很多。而且作为含有芝麻素及异芝麻素的原料混合物，不局 限于从上述的芝麻籽、芝麻粕及芝麻油中精制的芝麻木脂素组合物，实质上含有其成分的， 如五加皮、桐木、白果树皮等均可使用。本发明的芝麻素/异芝麻素组合物具有异芝麻素的经口吸收性及/或血中移行性 高的性质。异芝麻素的经口吸收性及血中移行性，例如，可通过后述的实施例2中所述的方 法(通过LC-MS/MS定量)进行确认，但使用其他适当的方法也可。因本发明的芝麻素/异芝麻素组合物具有异芝麻素的经口吸收性及/或血中移行 性更高的性质，所以可使异芝麻素所具有的各种作用更高效且有效地发挥。异芝麻素的作 用可例举为提高芝麻素类向内脏器官的移行性及改善肝功能的作用等。另外，本发明的芝麻素/异芝麻素组合物与芝麻素单独投药及异芝麻素的单独投 药相比，虽其详细机理还尚不明确，但因具有芝麻素类所具有的生理活性更高的性质，所以 可使芝麻素类所具有的各种生理活性得到更高效且有效地发挥。芝麻素类的生理活性可例 举为降低血液中胆固醇及中性脂肪的作用、抗高血压的作用、不饱和脂肪酸的抗氧化作用、 改善肝功能的作用、去除活性氧的作用、A5去饱和酶抑制作用及多不饱和脂肪酸在体内的 稳定化作用等。本发明的芝麻素/异芝麻素组合物也适宜以饮食品或医药品组合物的形态使用。 只要具有其功能，对于添加于饮食品或医药品组合物中的本发明的芝麻素/异芝麻素组合 物的比例，无特别限制，通常可从0.01% 100% (重量百分比)的范围内选择。且对于该 饮食品或医药品组合物中含有的异芝麻素的含量，其一次的经口摄取量应为0. 5 lOOmg， 优选为1 60mg，更优选为3 60mg。含有有关本发明的芝麻素/异芝麻素组合物的饮食品或医药品组合物的制造，可 通过将本发明的芝麻素/异芝麻素组合物添加于饮食品中进行，也可将芝麻素、异芝麻素 及/或芝麻素_异芝麻素混合物同时或分别添加，以使含有的芝麻素和异芝麻素具本发明 的重量比。两化合物重量比的调节，可使用与芝麻素/异芝麻素组合物制造有关的、已被记载的方法。对含有本发明的芝麻素/异芝麻素组合物的饮食品或医药品组合物的形态，无特 别限制，例如可配制成粉状、粒状、片状等的固状，液状、乳液状等的溶液状或充填了其溶液 状组合物的胶囊，或糊状等的半固体状等的任意形态。此时，在本发明的芝麻素/异芝麻素组合物中，可进一步配合稀释剂、载体或添加 剂等成分进行任意的制剂化处理，以配制制剂。只要不影响芝麻素类的生理活性，对此处的 稀释剂或载体均无特别限制，可例举为蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖、海藻糖、乳糖、低聚糖、 糊精、葡聚糖、环状糊精、淀粉、糖稀、异构化液糖等的糖类、乙醇、丙二醇、丙三醇等的醇类、 山梨糖醇、甘露糖醇、赤藓醇、乳糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、还原性帕拉金糖、还原淀粉分解物 等的糖醇类、三乙酸甘油酯等的溶剂、阿拉伯胶、角叉菜胶、黄原胶、瓜尔豆胶、结冷胶、果胶 等的多糖类或水。另外添加剂可例举为螯合剂等的辅助剂、香料、香辛料提取物、防腐剂等。为使用方便等，使用上述稀释剂、载体或添加剂配制上述制剂时，在100% (重量 百分比)的制剂中，最好配制成含有的芝麻素/异芝麻素组合物的比例为0.01% 100% (重量百分比)，优选为0. 1 % 50% (重量百分比)。此时，作为原料的芝麻素/异芝麻素 组合物，例如使用芝麻素和异芝麻素的总量小于组合物51 %的组合物时，因芝麻素类含量 低，如需配合需要量的芝麻素类，所得到的含有芝麻素/异芝麻素组合物的制剂的体积就 会过大，摄取时会产生不便。特别是将本发明的芝麻素/异芝麻素组合物溶解于油脂中，以 生产用于经口投药的软胶囊等的制剂时，或需加大制剂，或需一次服用大量粒数的制剂，不 仅使服用产生障碍，还会产生服用大量超出需要量的作为溶剂的油脂的问题。因此，从服用 量越少越好的观点出发，最好使用芝麻素/异芝麻素组合物，使配制后芝麻素和异芝麻素 的总量等于或大于组合物的51%，且特别优选使用纯度为90%或90%以上的芝麻素/异芝 麻素组合物。作为含有芝麻素/异芝麻素组合物的饮食品，如营养补助食品，可例举为，其是直 接以上述本发明的芝麻素/异芝麻素组合物为有效成分的饮食品，以及在一般的饮食品中 将上述本发明的芝麻素/异芝麻素组合物作为成分之一配合，并使其具有芝麻素类的生理 活性的机能性食品(包括特定保健用食品、具附加条件的特定保健食品)。且在这些饮食品 中，也包含如下饮食品，其特征为将其所具有的以降低血液中胆固醇及/或中性脂肪为主 的生理作用表示于容器或说明书上，并含有或添加具本发明所规定的重量比的芝麻素及异 芝麻素。在可表明的饮食品的其他生理作用中，还包含抗高血压作用、不饱和脂肪酸的抗氧 化作用、改善肝功能的作用、去除活性氧的作用、△ 5去饱和酶抑制作用及多不饱和脂肪酸 在体内的稳定化作用等。对作为对象的饮食品无限制，可例举为果汁饮料、清凉饮料、运动饮料、酒精饮料 及茶等的饮料，面包、面条类、米饭、点心类(饼干、蛋糕、糖果、巧克力、日式点心)，豆腐及 其加工品等的农产食品，清酒、药用酒、甜料酒、食醋、酱油、酱等的发酵食品，调味汁、沙拉 酱、黄油、人造奶油、起酥油、食用油脂等的油脂食品，酸奶、火腿、咸猪肉、香肠等的蓄产食 品，鱼糕、炸鱼糕、鱼肉山芋饼等的水产食品等、另外可利用动物饲料或宠物食品。实施例通过以下实施例，更具体地说明本发明，但本发明不只限于此。实施例1.芝麻素及异芝麻素的精制
芝麻素及异芝麻素混合物(含有芝麻素及异芝麻素的原料混合物)，使用 购入的竹本油脂制的混合物[芝麻素类的纯度99.5%、芝麻素异芝麻素的配比为 51.8% 48.0% (重量百分比)]。芝麻素及异芝麻素的高纯度精制品通过使用以下条件的反相系HPLC方法配制。 即，将溶解于DMS0中的lOOmg上述混合物注入Develosil 0DS-UG-5 (20①X 250mm、野村 化学公司制)的色谱柱中，通过20%—80%的乙腈直线梯度(洗脱时间100分钟，流速 5ml/分钟)洗脱，再通过在280nm吸光度的检测分离，分离获得芝麻素(保留时间89分 钟)38. 9mg、异芝麻素(保留时间94分钟)35. Omg。将反复进行10次此操作后所得到的 各种精制样品(所有的纯度均为99%或99%以上)用于实施例2的试验。t施例2.芝麻素-异芝麻素6他目成比与经口吸业 血中移行件-1从日本CHARLES RIVER公司购入SD (IGS)系雄性大鼠(6周龄)，在试验环境下驯 化一星期后，将发育顺利的动物供作试验。将经一夜禁食后的大鼠每组5只分成6组，把实 施例1中所得到的高纯度芝麻素和异芝麻素以各种组成比配合后，将所得到的芝麻素/异 芝麻素混合物[芝麻素异芝麻素(重量比)=6 4、5 5、4 6、3 7、1 9、0 10] 以10mg/kg的用量溶解于橄榄油中，用经口注入器(sonde)经口投药。在投药前、投药后的 1、2、4、6、8、24小时后，从尾静脉用肝素采血管采血，经离心分离操作(8，000rpm、10min)后 得到血浆样品。添加内部标准，用Oasis HLB固相提取，并将提取液减压浓缩后，用甲醇悬 浮，过滤器过滤后用LC-MS/MS进行芝麻素及异芝麻素的定量。芝麻素或异芝麻素的量，通 过芝麻素及异芝麻素各自的峰面积与作为内部标准使用的桉脂素(FUNAK0SHI株式会社) 的峰面积的比来决定。LC-MS/MS的分析条件如下所示。(HPLC)色谱柱DevelosilC30-UG-5 (5 u m,2. 0① X 50mm、野村化学公司制)流动相A 蒸馏水、B 甲醇、D :100mM乙酸铵水溶液流速0. 25mL/min梯度B液为55 %、D液为10 %、2分钟，之后，3分钟、B液从55 %到60 %、D液为 10%, 2分钟、B液从60%到85%、D液为10%的线性梯度(MS/MS)测定模式选择反应监测检测异芝麻素(保留时间约5. 6分钟)；母离子m/z = 372 ([M+NH4]+)、子离子 m/z = 233桉脂素(保留时间约2.8分钟)；母离子m/z = 404([M+NH4]+)、子离子m/z = 249离子化法ESI法血液中异芝麻素的浓度在投药后到约6小时上升到最高值，之后逐渐减少，24小 时之后基本上在血液中检测不出异芝麻素。将0-24小时血液中的浓度曲线的曲线下面积 (Area under the curve ；AUC)作为吸收量的指标。因各投药组中异芝麻素的投药量不同， 所以应通过将各AUC用异芝麻素投药量比除后补正算出吸收率，并与其相比较。其结果如 图1所示。对于异芝麻素单独投药时吸收率为72. 5，用芝麻素异芝麻素为50 50的配 比投药时得到了 76. 7的更高的吸收率。特别是，随着异芝麻素重量配比的增加吸收率也随之上升，配比为30 70时吸收率达最高值，为10 90时其也显示了高值。换句话说，也说 明将芝麻素和异芝麻素以50 50 10 90的组成比配合时，比异芝麻素单独(0 100 重量比)投药，其异芝麻素的吸收率更高。因此，本实施例的结果显示了通过用一定的重量比配合芝麻素和异芝麻素，可提 高异芝麻素的吸收率。t施例3.芝麻素-异芝麻素6他目成比与经口吸业 血中移行件-2以规定有效的芝麻素配比为目的，根据实施例2的方法，评价其在进一步降低芝 麻素配比时的作用。换句话说，把实施例1中得到的高纯度的芝麻素和异芝麻素以各种组 成比配合，将所得到的芝麻素/异芝麻素混合物[芝麻素异芝麻素(重量比)=1:9、 0.5 9.5,0 10]以10mg/kg的用量溶解于橄榄油中，并用经口注入器(sonde)经口投 药，计算出吸收率。其结果如图2所示。对于异芝麻素单独投药时吸收率为59. 7，得到了用 芝麻素异芝麻素为5 95的配比投药时吸收率为64. 7，用10 90的配比投药时吸收率 为72. 4的更高的吸收率。同时也可说明，即使将芝麻素和异芝麻素以5 95的组成比配 合时，也比异芝麻素单独(0 100重量比)投药时异芝麻素的吸收率高。实施仿il 4.对于 fl兌氧■皮质绍丽乙酸盐(Deoxycorticosteroneacetate-salt) (D0CA-盐salt)高血ff.lt型大鼠阶血ff.降低,的作用对SD系雄性大鼠(6周龄)(日本SLC株式会社)在戊巴比妥钠麻醉下施行右肾 摘出手术。恢复1星期后，将DOCA-salt每周2次、以15mg/kg的用量进行皮下投药，再将
的食盐水作为饮用水投喂。使用无创自动血压测定装置(BP-98A、Softron、东京)通过 尾袖套法测定收缩期血压[Systolic blood pressure (SBP) ]。DOCA-salt处理开始后第5 星期进行血压测定，并使用被确认为血压充分上升了的动物进行实验。在禁食8小时的大 鼠中，作为对照组将橄榄油使用经口注入器(sonde)单次经口投药，作为试验组把实施例1 中得到的高纯度的芝麻素和异芝麻素以各种组成比配合后，所得到的芝麻素/异芝麻素混 合物[芝麻素异芝麻素(重量比)=10 0、5 5、0 10]以100mg/kg用量悬浮于橄 榄油中，并使用经口注入器(sonde)单次经口投药。在投药前、投药后的2、4、6、8、10、12、24 小时后测定SBP。从第12小时测定血压后开始喂食。试验的实施间隔设定为1星期，对同 一个体的测定最多进行3次。单次投药后24小时的血压变化(n = 5 7)如图3所示。在芝麻素单独、异芝麻 素单独及橄榄油投药组中，未看出血压有大的变化，而在芝麻素/异芝麻素混合物(5 5) 投药组中，则显示了投药8小时后具有峰值的显著的血压降低的作用。将投药8小时后的 血压变化在各组中进行比较，芝麻素/异芝麻素混合物(5 5)投药组在8小时后的血压 值为-32mmHg，与芝麻素单独组(-13mmHg)、异芝麻素单独组(-6mmHg)相比显著降低了(图 4)。实施例5.对于D0CA-盐高血压模型大鼠的血压降低作用_混合比的影响以下以效果最强的芝麻素/异芝麻素混合物(5 5)为基准，根据实施例3的方 法，对因配比不同其效果的差异进行了比较试验。且因投药量为100mg/kg时效果过强，所 以为更容易看出差异，将量降到1/2进行。把芝麻素 异芝麻素以各种组成比配合后的芝麻素/异芝麻素混合物[芝麻素 异芝麻素(重量比)=5 5、3 7、1 9]以50mg/kg用量溶解于橄榄油中，使用经口注入器(sonde)单次经口投药，并测定血压值。投药8小时后的血压变化(n = 3 4)如图5所示。在芝麻素/异芝麻素混合物 (5 5)50mg/kg用量中，未显示出血压降低的作用。而与此相对，在芝麻素/异芝麻素混合 物(3 7)及(1 9)混合物中显示出血压降低的作用，特别是在3 7时效果最为显著。以上结果显示，通过将芝麻素和异芝麻素以一定的配比混合，可具有相乘地降低 血压的效果。并且，其效果在配比为3 7时最为显著。实施例6.对|3氧化基因表汰的影响从日本CLEAR购入Wistar系雄性大鼠(6周龄)，在试验环境下驯化一星期后，将 发育顺利的动物供作试验。将动物每组5只分成6组，对照组中将作为溶剂的橄榄油间隔 24小时、3次经口投药，另外在试验组中把实施例1中得到的高纯度的芝麻素和异芝麻素以 各种组成比配合后，将所得到的芝麻素/异芝麻素混合物[芝麻素异芝麻素(重量比) =10 0、5 5、3 7、1 9、0 10]以200mg/kg的用量悬浮于橄榄油中，间隔24小 时、3次经口投药。最后投药4小时后，用戊巴比妥钠麻醉并摘出肝脏，提取RNA后，通过使 用 TaqMan Chemistry 定量 RT-PCR 法(Heid CA, Stevens J, Livak KJ, Williams PM. Real time quantitative PCR. Genome Res. 1996 6(10) :986_94.)，探讨了对旦氧化基因(10 种)表达的影响。评价后的基因如下表1所示，基因表达量如图6(图6A、B)所示。在本条件下的芝 麻素单独投药组中，3氧化基因表达虽基本上未显示出上升，但在异芝麻素单独投药组中， 有很多基因显示了上升。并且，不论在芝麻素/异芝麻素混合物投药组的任一组中，均比异 芝麻素单独组显示出显著的基因表达的上升。对配比不同引起的基因表达的不同虽由于基 因不同而有若干差异，但各组间均无太大的差异。表1评价基因一览
12 以上结果显示，通过将异芝麻素和芝麻素混合，使3氧化基因的表达具有相乘的 增强效果。[制剂例]以下注明制剂例。其“混合物”是指芝麻素异芝麻素的组成比在本发明的范围 内(芝麻素异芝麻素=30 70、纯度为99. 5% )的芝麻素/异芝麻素组合物。(制剂例1)黄油“混合物” 1.2g黄油脂肪100g乙酸维生素E 1. 2g在通过由黄油制造过程的搅拌操作(搅奶油)去除酪乳后的黄油脂肪100g中加 入“混合物” 1. 2g，再加入1. 2g的乙酸维生素E进行混勻操作(working)，以得到组织均勻 的含有本发明组合物的黄油。(制剂例2)颗粒剂“混合物” 0. 25g乙酸维生素E 0. 25g二氧化硅20. 5g玉米淀粉79g将以上的粉体混合均勻后，加入10%羟丙基纤维素 乙醇溶液100ml，并用通常方 法捏合、挤出、干燥，以制成颗粒剂。(制剂例3)片剂
“混合物”3. 5g乙酸维生素E 0. 5g二氧化硅20g微结晶纤维素 10g硬脂酸镁3g乳糖60g将上述物质混合，用单冲压片机压片，以制造直径为7mm、重量为lOOmg的片剂。(制剂例4)胶囊明胶70. 0%甘油22.9%对羟基苯甲酸甲酯0. 15%对羟基苯甲酸丙酯0.51%水适量计100%在含有上述成分的软胶囊剂的囊皮中，用通常方法充填如下所示的组合物，制成1 粒为200mg的软胶囊。“混合物”10. 8mg小麦蜂蜡30mga-维生素 E20mg棕榈油10mg小麦胚芽油适宜计100%(制剂例5)健康饮料呈味DL-酒石酸钠 0. lg琥珀酸0. 009g甜味液糖800g酸味柠檬酸12g维生素维生素C10g“混合物”lg维生素E30g环糊精5g香料15ml氯化钾lg硫酸镁0.5g配合上述成分，加水制成10升。此健康饮料的1次饮用量约为100ml。通过服用本发明的芝麻素/异芝麻素组合物，可使芝麻素类所具有的各种生理活 性得到更有效地发挥。特别是，因本发明的芝麻素/异芝麻素组合物具有良好的异芝麻素 的经口吸收性及血中移行性，所以可使异芝麻素类所具有的各种生理活性得到更有效地发 挥。并且，在异芝麻素中通过配合一定比例的芝麻素，可相乘地增强芝麻素类所具有的降低血压的作用及0氧化基因的表达。再加上因芝麻素及异芝麻素来源于植物，所以具有温和 的作用且安全性极高。因此，本发明组合物非常有效，其应用范围不只限于健康食品，在医 药品上同样适用。
权利要求
芝麻素在制造用于提高异芝麻素的经口吸收性及/或血中移行性的组合物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物含有重量比为50 50 1 99的芝麻素和异芝麻素。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物含有重量比为39 61 1 99的芝 麻素和异芝麻素。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物含有重量比为30 70 5 95的芝麻素和异芝麻素。
5.芝麻素和异芝麻素在制造用于提高芝麻素的生理活性的组合物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述组合物含有重量比为50 50 1 99的芝 麻素和异芝麻素。
7.根据权利要求5所述的用途，其中所述组合物含有重量比为39 61 1 99的芝麻素和异芝麻素。
8.根据权利要求5所述的用途，其中所述组合物含有重量比为30 70 5 95的芝麻素和异芝麻素。
9.根据权利要求1 8中任一项所述的用途，其中所述组合物为饮食品。
10.根据权利要求1 8中任一项所述的用途，其中所述组合物为医药组合物。
全文摘要
本发明提供一种增强了芝麻素类生理活性的芝麻素/异芝麻素组合物。通过以一定的重量比含有芝麻素和异芝麻素，提供增强了异芝麻素的经口吸收性及/或血中移行性的口服组合物。还通过以一定的重量比含有芝麻素和异芝麻素，提供增强了芝麻素类生理活性的口服组合物。
文档编号A61K31/36GK101849935SQ20101013960
公开日2010年10月6日 申请日期2005年12月28日 优先权日2004年12月28日
发明者富森菜美乃, 小野佳子, 德田佐纪, 橹木智裕 申请人:三得利控股株式会社