一种药物透明纳米分散体及其制备方法

专利名称：一种药物透明纳米分散体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种水难溶性药物的透明纳米分散体及其制备方法，属于药物制备领域。
背景技术：
据统计，目前至少有40%的药物存在水溶性差的问题，该类药物常常难以在口服后达到治疗要求的生物利用度，或难以制成供静脉给药的制剂，从而大大限制了药物的应用。提高难溶性药物的溶解度和生物利用度一直是药学研究的一个热点。虽然可通过制成脂质体、固体分散体、环糊精包合物等方法提高药物溶解度，但均存在载药量低、制备工艺复杂及稳定性较差等问题。研究表明，对于水难溶性药物，溶出过程是制约其生物利用度的关键因素。根据 Ostwald Freundrich方程，药物溶出速率和药物颗粒大小呈反比，降低药物颗粒粒径可以大幅提高其溶出速率。近年来，随着纳米技术的发展，通过将药物纳米化的方法，使一些药物的生物利用度得到了提高。特别是纳米分散体，它克服了传统制剂需先溶解药物的缺点， 具有载药量大、可直接静脉注射等优点，使得它在提高药物生物利用度，增加药物稳定性和药效方面受到越来越多的关注。专利CN 101322682A公布了一种以高压均质法为基础的制备纳米药物分散体的方法；专利CN 101106451A报告了一种静脉乳剂的制备方法，所得粒子粒径分布较宽，在100-500nm之间；美国专利2006/(^80786 Al采用微乳法，超临界流体法制备出亚微米粒子，进而得到纳微分散体。通过这些方法，可以制备出纳米分散体，药物的溶出速率也得到了一定的提高。但是，这些方法都存在制备工艺复杂，生产成本高等缺点。更主要的是，这些方法制备的纳米粒子粒径大、分布不均勻。另外，由于纳米药物颗粒具有极大的比表面积和较高的表面能，上述方法制备的药物颗粒容易在液相介质中发生团聚，所得到的纳米分散体稳定性较差。因此如何用经济快捷的方法制备出分散性能优异，且性质稳定的纳米药物分散体成为十分重要的研究课题。对纳米药物分散体而言，当颗粒小于IOOnm时，为疏水性胶体溶液。该类溶液外观透明，有明显丁达尔现象，属动力学稳定体系，可保持相当长时间而不致发生沉淀。到目前为止，还未见有药物透明纳米分散体的报道。

发明内容
本发明的目的是提供一种药物透明纳米分散体及其制备方法，通过药物溶液与含有药用辅料的水溶液混合，将得到的纳米浆料进行喷雾干燥制得干粉，干粉遇水后即可自动形成纳米分散体，从而显著提高药物溶出速率和疗效。本发明所提供的一种药物透明纳米分散体，其特征在于，水难溶药物纳米颗粒为活性成分、水为分散介质、药用辅料为稳定剂的胶体分散体系，其中药物浓度为0. I-IOmg/ mL，稳定剂与药物的质量比为10-500 100，药物颗粒平均粒径为20-90nm。上述水难溶药物为典型的水难溶性生物药剂学分类系统二类药物，优选的二类药物为水飞蓟宾(Silybin)、厄贝沙坦(Irbesartan)或伊曲康唑(Itraconazole)；上述所述的稳定剂为聚合物与离子型表面活性剂，离子型表面活性剂与聚合物的质量比为 0. 2-100%，其中，聚合物为聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、聚丙烯酰胺、羟丙基甲基纤维素、乳糖、壳聚糖中的一种或几种的混合物；离子型表面活性剂为硬脂酸钾、硬脂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸镁中的一种或它们的混合物。本发明的药物透明纳米分散体是由药物溶液加入到含有稳定剂的水溶液中，通过液相沉淀法结合喷雾干燥技术先得到干粉，然后对干粉进行水再分散后形成的，具体的步骤和方法如下A 将原料药溶于可与水互溶的有机溶剂中，经微孔滤膜过滤去除杂质，配置成浓度为10-50mg/mL澄清药物溶液；B 将药用辅料溶于水中，配成浓度为0. 08-50mg/mL的辅料水溶液，并控制水溶液温度在3-30°C ；C 将A步骤的药物溶液与B步骤的药用辅料水溶液混合并同时加以搅拌，得到纳米药物浆料，其中药物溶液与水溶液的体积比为1 5-40;D 将C步骤的纳米浆料喷雾干燥，得到喷干粉，喷雾干燥时控制进口温度为 100-180°C，出口温度为60-95°C，进料速度为5_40mL/min，压缩空气压力为0. 4-0. 8Mpa ；E 将D步骤的喷干粉置于水中，待水溶性辅料溶解后，即可得到药物透明纳米分散体。上述所述的原料药为典型的水难溶性生物药剂学分类系统二类药物，该类药物的溶出速率是限制其吸收的最主要因素，提高溶出速率可有效地提高其生物利用度。本发明优选的二类药物为水飞蓟宾(Silybin)、厄贝沙坦(Irbesartan)或伊曲康唑 (Itraconazole)。所述的有机溶剂为对药物有一定溶解度且与水互溶的溶剂，可以是下列溶剂中的一种或它们的混合物甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、异丙醇、丙三醇、正丁醇、四氢呋喃、 N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮，但不限于上述溶剂。上述所述的稳定剂为聚合物与离子型表面活性剂，离子型表面活性剂与聚合物的质量比为0. 2-100%，其中，聚合物为聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、 聚丙烯酰胺、羟丙基甲基纤维素、乳糖、壳聚糖中的一种或几种的混合物；离子型表面活性剂为硬脂酸钾、硬脂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸镁中的一种或它们的混合物。纳米药物浆料是通过液相沉淀法制备得到的，该方法是将药物溶解到一定的溶剂中形成溶液，这一溶剂称为良溶剂；然后将药物的良溶剂溶液加入到另一不能溶解药物的溶剂中，这一溶剂称为不良溶剂。在含有药物的良溶剂溶液加入到不良溶剂中后，药物浓度达到过饱和，从而结晶析出。通过合适的控制条件使晶核快速形成，结晶生长受到抑制，最终可以得到纳米药物颗粒。液相沉淀法具有设备简单、操作方便、容易放大等优点，因此具有广阔的发展前景。喷雾干燥技术是有效去除有机溶剂，并将纳米浆料制备成干粉的常用方法，由于其简便快捷的优点，得到了越来越多的关注与应用。通过喷雾干燥技术，将本发明的纳米药物颗粒均勻分散在水溶性辅料载体中，避免了纳米粒子的团聚，使得喷干粉具有优异的稳定性和再分散性，遇水可形成纳米分散体。本发明的有益效果是1、纳米药物颗粒是通过液相沉淀法制备的，该方法工艺简单，易于操作。在搅拌条件下，将药物溶液与含有稳定剂的水溶液混合后就可得到纳米药物浆料。2、将纳米浆料进行喷雾干燥，就能得到便于运输和贮存的干粉。从浆料到干粉的整个制备过程可连续进行，易于放大与规模化生产。3、喷干粉遇水后会自动形成纳米分散体，其中的药物颗粒粒径与喷干前相差无几，粒径分布较窄，多分散指数(多分散指数是纳米粒子单分散性的表征指标，该指数越小，表明体系单分散性越好，粒径越均一)小于0.3。室温下放置两周后，平均粒径基本不变，显示出良好的稳定性。4、本发明的药物透明纳米分散体的组成比较简单，稳定剂为常用的药用辅料。5、本发明的透明分散体的溶出效果优异，5分钟内即可溶出完全，而原料药及同比例原料药与辅料经过筛混勻后的物理混合粉在120分钟内溶出不完全。6、本发明的喷干粉除了可再分散成纳米分散体之外，还可广泛应用于纳米药物固体制剂，例如片剂、胶囊剂以及颗粒剂。


图1为水飞蓟宾原料药颗粒的扫描电镜2为实施例3的水飞蓟宾纳米浆料中颗粒的扫描电镜3为实施例3的水飞蓟宾药物纳米分散体中颗粒的扫描电镜4为实施例3的水飞蓟宾+辅料的物理混合粉体与纳米溶液的溶出曲线对比图其中1-水飞蓟宾纳米分散体、2-水飞蓟宾+辅料的物理混合物图5为实施例5的厄贝沙坦纳米浆料中颗粒的扫描电镜6为实施例5的厄贝沙坦原料药与透明纳米分散体的溶出曲线对比图其中1-厄贝沙坦纳米分散体、2-厄贝沙坦原料药以下结合附图和具体实施方式
对本发明作进一步描述。
具体实施例方式以下通过具体实施例对本发明进行更详细的说明。实施例仅是对本发明的一种说明，而不构成对本发明的限制。实施例是实际应用例子，对于本领域的专业技术人员很容易掌握并验证。如果在本发明的基础上做出某种改变，那么其实质并不超出本发明的范围实施例1A 称取Ig水飞蓟宾原料药溶于IOOmL乙醇中；B 称取4g聚丙烯酰胺，Ig羟丙基甲基纤维素与0. Olg十二烷基苯磺酸钠溶于 4000mL水中，将装有该水溶液的烧杯冰水浴，控制水溶液温度在3°C左右；C 在2000rpm的搅拌条件下，将步骤A中配制的原料药溶液倒入B步骤水溶液中， 得到水飞蓟宾纳米浆料；D 控制喷雾干燥器(SD-Basic，Labplant，英国)进口温度为100°C，出口温度为 600C，进料速度为5mL/min，压缩空气压力为0. 6MPa,将水飞蓟宾纳米浆料喷雾干燥，得到水飞蓟宾药物复合粉体。E 取IlOmg复合粉体加入到IOOOmL水中，形成透明纳米分散体，其中药物浓度为 0. lmg/mL，平均粒径为 75. lnm。实施例2A 称取Ig水飞蓟宾原料药溶于20mL乙醇中；B 称取3. 9g聚乙烯吡咯烷酮与0. Ig十二烷基苯磺酸钠溶于IOOmL水中，将装有该水溶液的置于恒温水浴槽内，控制水溶液温度在30°C左右；C 在1500rpm的搅拌条件下，将步骤A中配制的原料药溶液倒入B步骤水溶液中， 得到水飞蓟宾纳米浆料；D 控制喷雾干燥器(SD-Basic，Labplant，英国)进口温度为160°C，出口温度为 90°C，进料速度为40mL/min，压缩空气压力为0. 8MPa，将水飞蓟宾纳米浆料喷雾干燥，得到水飞蓟宾药物复合粉体。E:取500mg复合粉体加入到IOmL水中，形成透明纳米分散体，其中药物浓度为 10mg/mL，平均粒径为49. 3nm。实施例3A 称取Ig水飞蓟宾原料药溶于50mL丙酮中，其中水飞蓟宾原料药颗粒的扫描电镜图见图1，颗粒形貌不均，粒径很不均勻，从2μπι到40μπι不等；B 称取4. 95g聚乙烯吡咯烷酮与0. 05g十二烷基硫酸钠溶于500mL水中，将装有该水溶液的置于恒温水浴槽内，控制水溶液温度在30°C左右；C 在IOOOrpm的搅拌条件下，将步骤A中配制的原料药溶液倒入B步骤水溶液中， 得到水飞蓟宾纳米浆料，水飞蓟宾纳米浆料中颗粒的扫描电镜图见图2，颗粒形貌呈均一类球状，粒径比较均一，平均粒径为24. 3nm ；D 控制喷雾干燥器(SD-Basic，Labplant，英国)进口温度为140°C，出口温度为 71°C，进料速度为20mL/min，压缩空气压力为0. 6MPa，将水飞蓟宾纳米浆料喷雾干燥，得到水飞蓟宾药物复合粉体。E:取600mg复合粉体加入到50mL水中，形成透明纳米分散体，其中药物浓度为 ang/mL，水飞蓟宾药物纳米分散体中颗粒的扫描电镜图见图3，颗粒形貌亦呈均一类球状， 粒径比较均一，平均粒径为23. Onm，通过与上图对比可以看出，纳米浆料和纳米分散体中颗粒大小与形貌都几乎相同。所得到的水飞蓟宾纳米分散体与水的对比，可以看出纳米分散体透明度与水接近，且性质稳定。其水飞蓟宾+辅料的物理混合粉体与纳米溶液的溶出曲线对比图见图4，从图中可以得出纳米分散体溶出速率最快，5min内即可溶出完全。实施例4A 称取Ig水飞蓟宾原料药溶于50mL乙醇中；B 称取2. 5g聚乙烯吡咯烷酮与2. 5g硬脂酸钠于IOOOmL水中，将装有该水溶液的置于恒温水浴槽内，控制水溶液温度在10°C左右；C 在IOOOrpm的搅拌条件下，将步骤A中配制的原料药溶液倒入B步骤水溶液中， 得到水飞蓟宾纳米浆料；
D 控制喷雾干燥器(SD-Basic，Labplant，英国)进口温度为120°C，出口温度为 67°C，进料速度为lOmL/min，压缩空气压力为0. 4MPa，将水飞蓟宾纳米浆料喷雾干燥，得到水飞蓟宾药物复合粉体。E 取600mg复合粉体加入到IOOmL水中，形成透明纳米分散体，其中药物浓度为 lmg/mL，平均粒径为91. 4nm。实施例5A 称取Ig厄贝沙坦原料药溶于IOOmL甲醇；B 称取5g聚乙烯吡咯烷酮、0. 5g十二烷基硫酸钠溶于1500mL水中，将装有该水溶液的置于恒温水浴槽内，控制水溶液温度在15°C左右。C 在转速2000rpm的搅拌条件下，将步骤A中配制的原料药溶液倒入B步骤水溶液中，得到厄贝沙坦纳米浆料，厄贝沙坦纳米浆料中颗粒的扫描电镜图见图5，平均粒径为 60. 5nm ；D 控制喷雾干燥器(SD-Basic，Labplant，英国)进口温度为145°C，出口温度为 73°C，进料速度为lOmL/min，压缩空气压力为0. 6MPa，将厄贝沙坦纳米浆料喷雾干燥，得到厄贝沙坦药物复合粉体。E 取IOOmg喷干粉体，加入到IOOmL水中，形成透明纳米分散体，其中药物浓度为 1. 5mg/mL，平均粒径为 60. Onm。得到的厄贝沙坦纳米分散体与水的对比，可以看出，纳米分散体透明度与水接近， 且性质稳定。其厄贝沙坦原料药与透明纳米分散体的溶出曲线对比图见图6，从图中可以得到， 纳米分散体5min内即可溶出完全，而原料药在测试时间内只溶出约25%。实施例6A:称取1.5g厄贝沙坦原料药溶于50mL比例为1 1的甲醇和四氢呋喃的共溶剂中；B:称取0.8g乳糖、0. Ig十二烷基磺酸钠溶于500mL水中，将装有该水溶液的置于恒温水浴槽内，控制水溶液温度在15°C左右；C 在转速5000rpm的搅拌条件下，将步骤A中配制的原料药溶液倒入B步骤水溶液中，得到厄贝沙坦纳米浆料；D 控制喷雾干燥器(SD-Basic，Labplant，英国)进口温度为130°C，出口温度为 70°C，进料速度为20mL/min，压缩空气压力为0. 4MPa，将厄贝沙坦纳米浆料喷雾干燥，得到厄贝沙坦药物复合粉体。E 取300mg喷干粉体，加入到50mL水中，形成透明纳米分散体，其中药物浓度为 3. 75mg/mL，平均粒径为 30. 5nm。实施例7A 称取1.5g厄贝沙坦原料药溶于IOOmL比例为1 1的N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜共溶剂中；B:称取2g聚乙烯吡咯烷酮、0. Ig硬脂酸钠溶于IOOOmL水中，将装有该水溶液的置于恒温水浴槽内，控制水溶液温度在20°C左右；C 在转速IOOOrpm的搅拌条件下，将步骤A中配制的原料药溶液倒入B步骤水溶
7液中，得到厄贝沙坦纳米浆料；D 控制喷雾干燥器(SD-Basic，Labplant，英国)进口温度为180°C，出口温度为 94°C，进料速度为20mL/min，压缩空气压力为0. 6MPa，将厄贝沙坦纳米浆料喷雾干燥，得到厄贝沙坦药物复合粉体。E 取300mg喷干粉体，加入到500mL水中，形成透明纳米分散体，其中药物浓度为 0. 25mg/mL，平均粒径为 90. 5nm。实施例8A 称取0. 9g伊曲康唑原料药溶于150mL比例为1 1的甲醇和四氢呋喃共溶剂中；B 称取2g羟丙甲纤维素、0. Ig十二烷基硫酸钠于750mL水中，将装有该水溶液的置于恒温水浴槽内，控制水溶液温度在15°C左右；C 在转速SOOrpm的搅拌条件下，将步骤A中配制的原料药溶液倒入B步骤水溶液中，得到伊曲康唑纳米浆料；D 控制喷雾干燥器(SD-Basic，Labplant，英国)进口温度为125°C，出口温度为 69°C，进料速度为20mL/min，压缩空气压力为0. 6MPa，将伊曲康唑纳米浆料喷雾干燥，得到伊曲康唑药物复合粉体。E:取30mg喷干粉体，加入到IOOmL水中，形成透明纳米分散体，其中药物浓度为 0. lmg/mL，平均粒径为 70. 5nm。实施例9A 称取Ig伊曲康唑原料药溶于IOOmL丙酮中；B 称取5g聚乙烯吡咯烷酮，0. Ig十二烷基硫酸钠溶于IOOOmL水中，将装有该水溶液的置于恒温水浴槽内，控制水溶液温度在5°C左右。C 在转速3000rpm的搅拌条件下，将步骤A中配制的原料药溶液倒入B步骤水溶液中，得到伊曲康唑纳米浆料；D 控制喷雾干燥器(SD-Basic，Labplant，英国)进口温度为130°C，出口温度为 70°C，进料速度为lOmL/min，压缩空气压力为0. 6MPa，将伊曲康唑纳米浆料喷雾干燥，得到伊曲康唑药物复合粉体。
E:取300mg喷干粉体，加入到IOOmL水中，形成透明纳米分散体，其中药物浓度为 0. 49mg/mL，平均粒径为 40. 2nm。实施例10A 称取Ig伊曲康唑原料药溶于50mL四氢呋喃中；B 称取3g聚乙二醇，0. 2g硬脂酸钾溶于250mL水中，将装有该水溶液的置于恒温水浴槽内，控制水溶液温度在25°C左右；C 在转速500rpm的搅拌条件下，将步骤A中配制的原料药溶液倒入B步骤水溶液中，得到伊曲康唑纳米浆料；D 控制喷雾干燥器(SD-Basic，Labplant，英国)进口温度为110°C，出口温度为 65°C，进料速度为lOmL/min，压缩空气压力为0. 6MPa，将伊曲康唑纳米浆料喷雾干燥，得到伊曲康唑药物复合粉体。E 取300mg喷干粉体，加入到IOOmL水中，形成透明纳米分散体，其中药物浓度为
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1. 4mg/mL，平均粒径为 30. 5nm。
权利要求
1.一种药物透明纳米分散体，其特征在于，水难溶药物纳米颗粒为活性成分、水为分散介质、药用辅料为稳定剂的胶体分散体系，其中药物浓度为0. 1-lOmg/mL，稳定剂与药物的质量比为10-500 100，药物颗粒平均粒径为20-90nm;上述水难溶药物为典型的水难溶性生物药剂学分类系统二类药物，优选的二类药物为水飞蓟宾、厄贝沙坦或伊曲康唑。
2.按照权利要求1的药物透明纳米分散体，其特征在于，所述的稳定剂为聚合物与离子型表面活性剂，离子型表面活性剂与聚合物的质量比为0. 2-100%，其中，聚合物为聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、聚丙烯酰胺、羟丙基甲基纤维素、乳糖、壳聚糖中的一种或几种的混合物；离子型表面活性剂为硬脂酸钾、硬脂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸镁中的一种或它们的混合物。
3.—种药物透明纳米分散体的制备方法，其特征在于，由药物溶液加入到含有稳定剂的水溶液中，通过液相沉淀法结合喷雾干燥技术先得到干粉，然后对干粉进行水再分散后形成的，具体的步骤和方法如下A 将原料药溶于可与水互溶的有机溶剂中，经微孔滤膜过滤去除杂质，配置成浓度为 10-50mg/mL澄清药物溶液；B 将药用辅料溶于水中，配成浓度为0. 08-50mg/mL的辅料水溶液，并控制水溶液温度在 3-30 0C ；C 将A步骤的药物溶液与B步骤的药用辅料水溶液混合并同时加以搅拌，得到纳米药物浆料，其中药物溶液与水溶液的体积比为1 5-40;D 将C步骤的纳米浆料喷雾干燥，得到喷干粉，喷雾干燥时控制进口温度为 100-180°C，出口温度为60-95°C，进料速度为5_40mL/min，压缩空气压力为0. 4-0. 8Mpa ；E 将D步骤的喷干粉置于水中，待水溶性辅料溶解后，即可得到药物透明纳米分散体；上述原料药为典型的水难溶性生物药剂学分类系统二类药物；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、异丙醇、丙三醇、正丁醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、 N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种混合物，上述所述的稳定剂为聚合物与离子型表面活性剂，离子型表面活性剂与聚合物的质量比为0. 2-100%，其中，聚合物为聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、聚丙烯酰胺、羟丙基甲基纤维素、乳糖、壳聚糖中的一种或几种的混合物；离子型表面活性剂为硬脂酸钾、硬脂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、 十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸镁中的一种或它们的混合物。
4.按照权利要求3的一种药物透明纳米分散体的制备方法，其特征在于，所述的稳定剂为聚合物与离子型表面活性剂，离子型表面活性剂与聚合物的质量比为0. 2-100%，其中，聚合物为聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、聚丙烯酰胺、羟丙基甲基纤维素、乳糖、壳聚糖中的一种或几种的混合物；离子型表面活性剂为硬脂酸钾、硬脂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸镁中的一种或它们的混合物。
全文摘要
本发明涉及一种药物透明纳米分散体及其制备方法。以水难溶药物纳米颗粒为活性成分、水为分散介质、药用辅料为稳定剂的胶体分散体系，药物浓度为0.1-10mg/mL，稳定剂与药物的质量比为10-500∶100，药物颗粒平均粒径为20-90nm；通过将药物溶解在与水互溶的有机溶剂中，加入到含有水溶性药用辅料的水溶液中，得到纳米药物浆料，再把混悬液喷雾干燥，把得到纳微结构复合粉体加入到水中后即得到药物透明纳米分散体。本发明提供的方法操作简单，成本低，具有良好的产业化生产前景；提供的药物透明纳米分散体具有稳定性好、溶出速度快、生物利用度高等优点，可用于软胶囊、注射剂和混悬剂的制备。
文档编号A61K9/10GK102188372SQ20101012265
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月12日 优先权日2010年3月12日
发明者乐园, 张志兵, 张智亮, 王洁欣, 陈建峰 申请人:北京化工大学