具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架、支架系统及其制备方法

专利名称：具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架、支架系统及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架、支架系统及其制
备方法。
背景技术：
自1985年美国第一个裸金属支架Palmaz-Schatz置入人体以来，单纯用球囊扩张 造成冠脉血管再狭窄率很高，支架介入治疗手术可成功地解决此难题，成为临床治疗的主 要手段，之后介入治疗的技术又经历了裸金属支架向药物洗脱支架发展的时代。如今药物 洗脱支架已经上市5年。国内外以医用316不锈钢为支架平台的雷帕霉素药物洗脱支架已 成为冠心病的主要治疗产品之一。目前国内的经动脉穿剌冠状动脉成形术PCI介入治疗 中，不锈钢雷帕霉素药物洗脱支架被大量使用，对缺血性冠心病的治疗及安全性已经被大 量临床证据验证。但在手术中，316不锈钢支架通过血管内输送时，柔顺性、病变通过性、径 向支撑力方面有很多不足之处，且由于传统非降解药物涂层洗脱支架植入体内后，因支架 表面涂层不可降解，直接与血管内皮发生炎症反应导致血管内皮化不良或内皮化迟缓，从 而使亚急性与晚期血栓的发生率较高，血栓成为冠心病介入治疗致命的主要因素。可降解 洗脱涂层在植入人体后逐渐降解，极大地避免了因涂层与血管内皮直接作用而导致的血栓 发生，因此一种具有更好的柔顺性、病变通过性、径向支撑力的可降解涂层将会成为药物支 架的新发展方向之一。 在介入治疗手术中，支架被压握到直径符合血管的要求的情况下，通过球囊体等 输送系统通过漫长的体内血管被输送到血栓病变处，由于技术问题，支架与输送系统一般 被压握组成一个系统进行销售和，以方便临床使用，但由于目前传统药物支架表面的涂层 多采取单极涂层技术成形，附着力较差，这使得涂层与支架金属平台间结合不牢固并且在 压握过程中容易导致涂层损伤，在通过狭窄病变、迂曲病变或钙化病变时容易使涂层破坏， 从而导致药物分布不均，直接影响到药物支架的有效性及安全性；另外，由于支架系统中支 架套设在输送系统的球囊体上后多采用切向压握技术，切向压握方案中不可避免的因为表 面切向摩擦而造成对涂层的损伤，且由于切向压握技术的局限性，使得支架与输送系统之 间的留置力较小，从而使得支架在尚未扩张状态下随球囊体在体内移动过程中出现脱载的 可能性很大，易引发手术的失败。 因此，全球各药物支架提供商都致力于在优化的支架平台、新型药物、药物组合、 更为安全的涂层技术、以及最大程度地避免涂层的损伤且具有较好留置力的支架系统等领 域进行研发试验。

发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支 架，该支架全生物降解涂层，且具有较好的支架柔顺性、病变通过性、径向支撑力。
本发明解决的另一技术问题是提供上述支架的制备方法，采用多级涂层涂敷技 术、金属支架表面惰性气体处理等工艺，大幅度提高了支架表面涂层的牢固度及支架表面 涂层的韧性和抗张强度，有利于涂层保持完整。 本发明解决的另一技术问题是提供一种径向分级压握工艺制得的具有全生物降 解药物涂层的钴铬合金动脉支架系统，可最大程度地避免涂层的损伤，且大幅度提高支架 与输送系统之间的留置力，避免出现支架在运输过程中脱载的可能性，降低了临床使用风 险，有效解决冠状动脉狭窄及再狭窄问题。
本发明是通过以下技术方案来实现的 —种具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架，它包括由钴铬合金L605管 材雕刻切割成的薄壁镂空套环支架和支架上涂覆的全生物降解药物涂层，该支架包括周向 设有6-9个正弦波单元的支撑杆和轴向连接两相邻支撑杆的连接杆，该正弦波单元的波峰 波谷均由两直杆与圆弧连接段组成；所述相邻支撑杆的正弦波单元的波谷、波峰分别相对， 所述连接杆间隔设置于两相邻正弦波结构的相对的两波谷上，且每个波谷上最多设有一个 连接杆，该连接杆包括相连的"S"型连接段和直杆连接段，该"S"型连接段一端连接所述相 对的一波谷的外侧，该直杆连接段的连接另一波谷的内侧。 所述全生物降解药物涂层由按重量份数0. 2 0. 5份0. 3 1. 0份的比例配比
的药物和医用可降解聚乳酸组成，所述药物为雷帕霉素或紫杉醇。 所述圆弧连接段为近似"Q "型弯角结构。 所述支撑杆的圆弧连接段的筋宽范围是0. 07112 0. 0762mm，直杆筋宽范围是 0. 0762 0. 0889mm，连接杆的筋宽范围是0. 06604 0. 07112mm。 —种如权利要求1所述的具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架的制备 方法，其包括以下步骤 (1)将钴铬合金L605管材经激光雕刻切割后电化学抛光处理，制备成薄壁镂空套 环支架； (2)对所述支架进行预处理 表面清洁处理用纯化水清洗支架表面； (3)氮气或惰性气体的准备 ①过滤纯化氮气或惰性气体进行二次过滤纯化； ②将纯化的氮气或惰性气体输入表面钝化处理装置内，调整表面钝化处理装置的 喷射压力为0. 1 0. 15bar，气体流量为1. 0 1. 5毫升/秒，向支架表面均匀的喷淋氮气 或惰性气体； (4)配置涂层溶液将重量份数0. 3 1. 0份的医用可降解聚乳酸加入0. 2 0. 5 份雷帕霉素或紫杉醇配成一种涂层溶液，并装入涂层涂覆机； (5)在预处理的金属支架上进行分次涂层启动涂层涂覆机，使涂层溶液发生雾
化，同时开启纯化的氮气或惰性气体对支架表面进行继续喷淋处理，对所述金属支架进行
6 9次涂层涂敷，且在每次涂层涂敷完毕时，用过滤后的纯化氮气或惰性气体对涂层喷淋
10 30分钟，使气流覆盖支架涂层表面，直到载药量达到90 150ii g/cm2。 —种具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架系统，包括输送系统及套设在
输送系统上的如权利要求1所述的具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架，所述输送系统包括推送杆、分别固定连接在推送杆两端的球囊体和HUB护套、含鲁尔接头的手柄； 该推送杆球囊体端设有锥形加硬导丝；所述具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架 套设在球囊体上。 所述的具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架通过径向分级压握到输送
系统的球囊体上，其中所述径向分级压握是包裹支架的外表面沿支架横截面的径向等压多
次压握，其中，压握压力范围50牛顿/cm2 80牛顿/cm2，温度控制在18 5(TC之间，对所
述支架进行8 11次分级压握，每次压握5秒 12秒，直到支架紧密嵌套在球囊体上，使
支架与球囊体间的留置力大于1.54牛顿，保证支架与球囊之间有良好的留置力。 本发明具有以下优点 (1)钴铬合金开环结构支架平台设计 (a)采用L605钴铬合金作为支架平台材质，通过对L605钴铬合金管材进行激光 雕刻切割和电化学抛光等处理进行支架成型，L605钴铬合金的机械强度是传统冠脉支架材 质-316L不锈钢的1. 8倍，同时其生物相容性优异，因此本支架采用L605钴铬合金材质以 提高支架的总体生物及机械性能。 因L605钴铬合金具有较强的机械强度，因此在支架结构设计上采取薄壁设计及 细杆设计，在保证强大径向支撑力的同时，大幅度提高了支架总体的柔顺性，同时使支架在 植入人体后，冠脉内皮细胞可以迅速覆盖支架表面从而縮短冠脉内皮修复时间以降低血栓 的发生率，安全性得以改善。 (b)支撑杆采取O. 0028英寸 0. 0035英寸(0. 07112 0. 0889mm)宽度范围的非 等宽细杆式设计，细杆式设计降低了支架总体的金属覆盖率，范围在11% 15%之间，减 小了置入人体后的局部炎症反应及损伤，从而使再狭窄率、亚急性血栓发生率和晚期血栓 发生率等临床指标得以改善，支撑杆的直线段宽度较大，范围在0. 0030英寸 0. 0035英寸 (0. 0762 0. 0889mm)，以提高径向支撑力及X射线显影性，而在支撑杆拐角处宽度较小，范 围在0. 0028英寸 0. 0030 (0. 07112 0. 0762mm)英寸，以减小拐角处的金属应力和形变， 保证其在今后作为药物支架平台时降低表面涂层剥脱的发生几率。支架连接杆采取长直线 配合"S"型正弦曲线的细杆式设计(宽度较支撑杆宽度更小)，宽度范围在0. 0026英寸 0. 0028英寸(0. 06604 0. 07112mm)，其中直线性连接段使柔顺连接总体长度增加，减小了 柔顺段轴向应力，而"S"型正弦波单元在支架进行弯曲和扩张时发生压縮或拉伸，因此使支 架轴向柔顺性得以大幅度提高，同时改善了支架的轴向血管贴壁性及血管顺应性，使支架 不易改变血管的正常生理走形，降低了对血管的损伤。 (c)支撑杆圆弧连接段即拐角处采用"Q "型弯角结构，该结构曲率半径小，同时 该部分的支撑杆宽度明显低于支撑杆直线段部分，因此明显降低了支撑杆的折曲压力，使 该部分的回弹率下降，在进行支架与输送球囊进行压握组装时使支架更为紧密地与输送球 囊结合，不容易发生回弹，从而明显提高支架保持力，在临床操作中减低了因保持力不足而 致的支架脱落发生率。同时使支撑杆具有更大的折曲空间，支架进行压握后具有更小的通 过外径(0.85mm-1.08mm)，明显提高了该支架的通过性，是临床操作更为可靠便捷。在支架 扩张后，"Q "型弯角结构充分打开，使其两侧的直线型支撑杆成40度 50度夹角，从力学 结构上增加该支架的径向支撑力。 (d)支架的空间构型采取"波峰-波谷"、开放单元和柔顺连接段间隔螺旋排列的
6方式。支撑段"波峰-波谷"的排列方式使支架在保持长柔顺连接段的前提下使支撑单元间 排列更为紧密，从而使支架空间金属分布覆盖更为均匀，置入人体后不易发生因金属分布 不均而引起的斑块脱垂或局部金属密度过大的现象，使手术成功率和远期再狭窄发生率都 得以改善，另外，均匀的金属覆盖使该支架满足了药物支架载体平台对药物分布的均匀性 要求。开放式单元周向为6 9单元，该设计在提高支架柔顺性的同时增加了支架侧枝通 过潜力，当进行侧枝通过和侧枝扩张时，开放式的单元可以进行充分扩张，使临床更容易对 侧枝血管进行处理。柔顺连接段间隔螺旋排列的方式在进一步完善空间金属分布的同时， 使支架的轴向柔顺性更为均匀，降低了"鱼鳞"和"翘起"现象的发生。在柔顺连接段中"S" 型正弦曲线部分的周期长度与支撑段的"Q "型弯角结构的外径长度一致，避免了在其他支 架中因弯曲性连接结构周期长度过大而导致的血管周向贴壁不良的发生。
(2)生物可降解涂层材料 采用医用级聚乳酸作为药物上载、固定及释放的载体机制，聚乳酸在体内经过120 天左右时间降解为水和二氧化碳，经代谢完全排出，在完成药物控释的前提下没有任何非 生物材料存留在体内，大幅度提高了内皮修复速度从而降低晚期血栓等不良事件发生的几率。
(3)涂层溶液优化配方 优化涂层溶液的组分比例，所述可降解药物涂层由按重量比0. 2 0. 5份0. 3
1. 0份的比例配比的雷帕霉素和医用级聚乳酸组成。使涂层溶液在进行涂覆成膜的过程 中更为均匀一致，并具有更为合理的有机溶剂挥发速度，使支架表面涂层不易出现成蹼、拉 丝、厚度不均等不良现象的发生，同时有机溶剂无残留，从而避免了支架在植入人体后发生 药物分布不均的现象。 (4)多级涂层涂覆技术传统涂层涂覆过程中，多采用单次涂覆的方法或浸泡成 膜的方法，这些方法制得的涂层韧性较低，抗张强度较小，在支架置入人体后进行扩张时在 支架表面，特别是支架拐角应力集中初容易发生涂层皲裂，严重时还会发生涂层剥脱，这将 导致药物释放不均、局部形成血流涡流从而引发血栓的严重临床不良后果。涂层工艺分步 骤进行，对支架表面进行不等厚涂层，大幅度提高涂层的韧性及附着牢固度，在支架扩张、 移动过程中涂层不易发生剥脱，提高了支架涂层的稳定性从而避免了支架在植入体内后因 涂层成分剥脱而导致的急性及亚急性血栓等不良临床事件的发生几率。 (5)金属支架平台表面惰性气体处理工艺在传统涂层涂敷过程中，为了提高涂 层与支架表面的附着牢固度，势必要在支架金属表面通过真空气相沉积的办法预涂一层 Parylene涂层，但是这种涂层是非生物降解的，会永久性遗留在人体内，丧失了降解涂层的 意义，因此，完全降解涂层同时保持出色牢固度的技术非常重要。我们采取对支架金属表面 进行控制性惰性气体涂覆处理，降低金属支架的表面张力，使涂层雾化颗粒更为均匀牢固 的附着在支架金属表面，提高涂层的韧性及附着牢固度 (6)径向分级压握工艺因L605钴铬合金较目前常用的316L医用不锈钢具有更 大的弹性模量，为达到更好的压握效果，因此在压握过程中需要对支架进行9 11次分级 压握，每次压握时保持一定的温度和时间，温度范围为18t: 5(TC，时间范围为5秒 12 秒，使支架与输送系统之间的留置力大幅度提高，从而避免了支架在体内移动而尚未扩张 状态下脱载的可能性。另外，对于传统的切向压握方案中不可避免的因为表面切向摩擦而造成的涂层在压握过程中的损伤，采取了新型的径向压握方案，通过12个方向的径向均匀 施加压力对支架进行压握，最大程度地避免了涂层的损伤。


图1是本发明具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架的平面展开结构示 意图； 图2是本发明具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架系统的结构示意图。
具体实施方式

实施例1 如图1所示，一种具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架，它包括由钴铬 合金L605管材雕刻切割成的薄壁镂空套环支架和支架上涂覆的全生物降解药物涂层，该 支架包括周向设有6个正弦波单元的支撑杆1和轴向连接两相邻支撑杆的连接杆2，该正弦 波单元的波峰3、波谷4均由两直杆5与圆弧连接段6组成，所述圆弧连接段6的筋宽均小 于等于直杆5的筋宽；所述相邻支撑杆1的正弦波单元的波峰3、波谷4分别相对，所述连 接杆2间隔设置于两相邻正弦波结构的相对的两波谷4上，且每个波谷4上最多设有一个 连接杆2 ，该连接杆2是由横向设置的"S "型连接段7和直杆连接段8连接组成，该"S "型 连接段8 —端连接所述相对的一波谷41的外侧，该直杆连接段8的连接另一波谷42的内 所述支架采取非等宽细杆式设计，其中，支撑杆的圆弧连接段的筋宽是 0. 07112mm，直杆筋宽是0. 0762mm，连接杆的筋宽是0. 06604mm。 所述具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架的制备方法，其包括以下步 骤 (D将钴铬合金L605管材经激光雕刻切割后电化学抛光处理，制备成薄壁镂空套 环支架； (2)对所述支架进行预处理 进行表面清洁处理将支架表面用纯化水清洗，清除支架加工工程中的微屑微
/1、 土 ； (3)对氩气进行二级过滤纯化，然后输入表面钝化处理装置内，调整喷射压力为 0. lbar，气体流量为1. 0毫升/秒，向支架表面喷淋均匀的氩气； (4)配置涂层溶液将重量份数0. 4份的医用可降解聚乳酸加入0. 25份紫杉醇配 成一种涂层溶液，并装入涂层涂覆机； (5)在预处理的金属支架上进行分次分层涂层启动涂层涂覆机，使涂层溶液发 生雾化，同时开启纯化的氩气对支架表面进行喷淋处理，对所述金属支架进行6次涂层喷 涂，直到载药量达到90ii g/cm2 ;且在每次涂层完毕时，用过滤后的纯化氩气对涂层继续喷 淋10 30分钟，使气流覆盖支架涂层表面，使涂层中的有机溶剂快速挥发并使涂层快速固 化，直至完成支架涂层。 如图2所示，一种具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架系统，包括输送 系统及套设在输送系统上被径向分级压握的所述具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动
8脉支架IO，所述输送系统包括推送杆11、分别固定连接在推送杆11两端的球囊体12和塑 料HUB护套13、设有鲁尔接头的手柄14 ;该推送杆中部设有导丝口过渡段15，且球囊体端 设有锥形加硬导丝16 ;所述具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架10套设在球囊 体12上。 所述的具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架通过径向分级压握到输送 系统的球囊体上，其中所述径向分级压握是包裹支架的外表面沿支架横截面的径面等压多 次压握，其中，对所述支架进行9次分级压握，每次压握5秒 12秒，压握压力50牛顿/ cm、温度控制在5(TC，直到支架紧密嵌套在球囊体上，使支架与球囊体间的留置力为1. 54 牛顿，使支架与输送系统之间的留置力大幅度提高，从而避免了支架在体内移动而尚未扩 张状态下脱载的可能性，最大程度地避免了涂层的损伤。 该系统通过输送系统经皮穿剌，在锥形加硬导丝16的导引下进入冠状动脉，由于 支架IO与输送系统之间的留置力大幅度提高，从而保证支架IO在漫长的体内移动过程中 与球囊体12之间不脱载，顺利到达血管病变位置，输送系统施行加压释放支架10后退出， 支架IO撑开狭窄病变，恢复血流，达到治疗目的。支架IO植入后按预设的释放曲线有控制 的释放药物，药物进入局部血管内膜发挥抑制血管内膜细胞增殖的药理作用，同时伴随药 物的释放药物涂层在120天左右完成90%以上降解过程，经体内代谢形成水和二氧化碳排 出体外。 实施例2 本实施例与实施例1的不同之处在于 所述支撑杆的圆弧连接段的筋宽范围是0. 0762mm，直杆筋宽范围是0. 0889mm，连 接杆的筋宽范围是0. 07112mm。 所述具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架的制备方法，其包括以下步 骤 (1)将钴铬合金L605管材经激光雕刻切割后电化学抛光处理，制备成薄壁镂空套 环支架； (2)对所述支架进行预处理 进行表面清洁处理将支架表面用纯化水清洗，清除支架加工工程中的微屑微
/1、 土 ； (3)对氡气进行二级过滤纯化，然后输入表面钝化处理装置内，调整喷射压力为 0. 15bar，气体流量为1. 5毫升/秒，向支架表面喷淋均匀的氡气； (4)配置涂层溶液将重量份数0. 6份的医用可降解聚乳酸加入0. 5份紫杉醇配 成一种涂层溶液，并装入涂层涂覆机； (5)在预处理的金属支架上进行分次分层涂层启动涂层涂覆机，使涂层溶液发 生雾化，同时开启纯化的氡气对支架表面进行喷淋处理，对所述金属支架进行7次涂层喷 涂，直到载药量达到90ii g/cm2 ;且在每次涂层完毕时，用过滤后的纯化氡气对涂层继续喷 淋20分钟，使气流覆盖支架涂层表面，使涂层中的有机溶剂快速挥发并使涂层快速固化， 直至完成支架涂层。 对所述支架10进行8次分级压握，每次压握5秒 12秒，压握压力60牛顿/cm2， 温度控制在2(TC，直到支架紧密嵌套在球囊体上，使支架10与球囊体12间的留置力为4. 9牛顿，使支架与输送系统之间的留置力大幅度提高，从而避免了支架在体内移动而尚未扩 张状态下脱载的可能性，最大程度地避免了涂层的损伤。这样，制得具有全生物降解药物涂 层的钴铬合金动脉支架系统。
实施例3 本实施例与实施例1的不同之处在于 所述支撑杆的圆弧连接段的筋宽范围是0.0762mm，直杆筋宽范围是0.0762mm，连 接杆的筋宽范围是O. 07mm。 所述具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架的制备方法，其包括以下步 骤 (1)将钴铬合金L605管材经激光雕刻切割后电化学抛光处理，制备成薄壁镂空套 环支架； (2)对所述支架进行预处理 进行表面清洁处理将支架表面用纯化水清洗，清除支架加工工程中的微屑微
/1、 土 ； (3)对氮气进行二级过滤纯化，然后输入表面钝化处理装置内，调整喷射压力为 0. 14bar，气体流量为1. 3毫升/秒，向支架表面喷淋均匀的氮气； (4)配置涂层溶液将重量份数0. 8份的医用可降解聚乳酸加入0. 5份紫杉醇配 成一种涂层溶液，并装入涂层涂覆机； (5)在预处理的金属支架上进行分次分层涂层启动涂层涂覆机，使涂层溶液发 生雾化，同时开启纯化的氮气对支架表面进行喷淋处理，对所述金属支架进行8次涂层喷 涂，直到载药量达到120ii g/cm2 ;且在每次涂层完毕时，用过滤后的纯化氮气对涂层继续喷 淋30分钟，使气流覆盖支架涂层表面，使涂层中的有机溶剂快速挥发并使涂层快速固化， 直至完成支架涂层。 对所述支架10进行10次分级压握，每次压握12秒，压握压力70牛顿/cm2，温度控
制在4(TC，直到支架紧密嵌套在球囊体上，使支架10与球囊体12间的留置力为2. 9牛顿，
使支架与输送系统之间的留置力大幅度提高，从而避免了支架在体内移动而尚未扩张状态
下脱载的可能性，最大程度地避免了涂层的损伤。这样，制得具有全生物降解药物涂层的钴
铬合金动脉支架系统。 实施例4 本实施例与实施例1的不同之处在于 所述支撑杆的圆弧连接段的筋宽范围是0. 072mm，直杆筋宽范围是0. 08mm，连接 杆的筋宽范围是O. 067mm。所述具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架的制备方法， 其包括以下步骤 (1)将钴铬合金L605管材经激光雕刻切割后电化学抛光处理，制备成薄壁镂空套 环支架； (2)对所述支架进行预处理 进行表面清洁处理将支架表面用纯化水清洗，清除支架加工工程中的微屑微
/1、 土 ； (3)对氪气进行二级过滤纯化，然后输入表面钝化处理装置内，调整喷射压力为0. 14bar，气体流量为1. 5毫升/秒，向支架表面喷淋均匀的氪气； (4)配置涂层溶液将重量份数0. 8份的医用可降解聚乳酸加入0. 4份雷帕霉素 配成一种涂层溶液，并装入涂层涂覆机； (5)在预处理的金属支架上进行分次分层涂层启动涂层涂覆机，使涂层溶液发 生雾化，同时开启纯化的氪气对支架表面进行喷淋处理，对所述金属支架进行9次涂层喷 涂，直到载药量达到130ii g/cm2 ;且在每次涂层完毕时，用过滤后的纯化氪气对涂层继续喷 淋10分钟，使气流覆盖支架涂层表面，使涂层中的有机溶剂快速挥发并使涂层快速固化， 直至完成支架涂层。 对所述支架10进行11次分级压握，每次压握5秒，压握压力80牛顿/cm2，温度控
制在1『C，直到支架紧密嵌套在球囊体上，使支架10与球囊体12间的留置力为3. 9牛顿，
使支架与输送系统之间的留置力大幅度提高，从而避免了支架在体内移动而尚未扩张状态
下脱载的可能性，最大程度地避免了涂层的损伤。这样，制得具有全生物降解药物涂层的钴
铬合金动脉支架系统。 实施例5 本实施例与实施例1的不同之处在于 所述支撑杆的圆弧连接段的筋宽范围是0.07112mm，直杆筋宽范围是0.078mm，连 接杆的筋宽范围是0. 07112mm。 所述具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架的制备方法，其包括以下步 骤 (1)将钴铬合金L605管材经激光雕刻切割后电化学抛光处理，制备成薄壁镂空套 环支架； (2)对所述支架进行预处理 进行表面清洁处理将支架表面用纯化水清洗，清除支架加工工程中的微屑微
/1、 土 ； (3)对氖气进行二级过滤纯化，然后输入表面钝化处理装置内，调整喷射压力为 0. lbar，气体流量为1.0毫升/秒，向支架表面喷淋均匀的氖气； (4)配置涂层溶液将重量份数0. 3份的医用可降解聚乳酸加入0. 2份雷帕霉素 配成一种涂层溶液，并装入涂层涂覆机； (5)在预处理的金属支架上进行分次分层涂层启动涂层涂覆机，使涂层溶液发 生雾化，同时开启纯化的氮气对支架表面进行喷淋处理，对所述金属支架进行9次涂层喷 涂，直到载药量达到110i! g/cm2 ;且在每次涂层完毕时，用过滤后的纯化氮气对涂层继续喷 淋，使气流覆盖支架涂层表面，使涂层中的有机溶剂快速挥发并使涂层快速固化，直至完成 支架涂层。 对所述支架10进行10次分级压握，压握压力75牛顿/ci^，温度控制在4(TC，直 到支架紧密嵌套在球囊体上，使支架10与球囊体12间的留置力为4牛顿，使支架与输送 系统之间的留置力大幅度提高，从而避免了支架在体内移动而尚未扩张状态下脱载的可能 性，最大程度地避免了涂层的损伤。这样，制得具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支 架系统。 实施例6
本实施例提供了一种具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架的有效性研 究方法 本发明即含有紫杉醇或雷帕霉素药物的具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动 脉支架的有效性研究是在猪的过度拉伤冠状动脉模型上进行。研究的主要终点4周观察 终点，通过扫描电镜观察血管内膜、内皮覆盖情况；血管形态学测量内膜增生指标(支架上 内膜厚度、支架间内膜厚度、新生内膜面积)。
实施例7 本实施例提供了本发明具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架体外释放 测定方法 将18个具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架(每个测试时间点3个) 置于棕色带塞试管中，同时加入20ml模拟体液(将磷酸缓冲盐一片，溶解在1L的注射用水 中，加入0.5%叠氮钠溶液，低温保存，在临用前加入4%的牛血清白蛋白即可)，在不同的 时间点放入恒温培养振荡器中，转速100次/分，振幅2cm，试验温度为37±2°C 。在6小时， 24小时、3天，7天，14天，28天进行释放试验。 按规定的释放时间取出药物支架，用乙腈超声振动20分钟洗脱，取出支架，用乙
腈冲洗支架并将冲洗液至25ml容量瓶中至刻度，过滤液用HPLC测定药物含量，计算释放的
药物占原始载药量的比例。 高效液相色谱条件色谱柱为C18柱(4. 6mmX 15mm， 5 ii m) 流动相乙腈甲醇水(30 : 50 : 25) 柱温55。C 检测波长230nm
进样量20 u 1 流速1. Oml/min
1权利要求
一种具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架，其特征在于，它包括由钴铬合金L605管材雕刻切割成的薄壁镂空套环支架和支架上涂覆的全生物降解药物涂层，该支架包括周向设有6-9个正弦波单元的支撑杆和轴向连接两相邻支撑杆的连接杆，该正弦波单元的波峰波谷均由两直杆与圆弧连接段组成；所述相邻支撑杆的正弦波单元的波谷、波峰分别相对，所述连接杆间隔设置于两相邻正弦波结构的相对的两波谷上，且每个波谷上最多设有一个连接杆，该连接杆包括相连的“S”型连接段和直杆连接段，该“S”型连接段一端连接所述相对的一波谷的外侧，该直杆连接段的连接另一波谷的内侧。
2. 根据权利要求1所述的具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架，其特征在 于，所述全生物降解药物涂层由按重量份数0. 2 0. 5份0. 3 1. 0份的比例配比的药 物和医用可降解聚乳酸组成，所述药物为雷帕霉素或紫杉醇。
3. 根据权利要求1所述的具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架，其特征在 于，所述圆弧连接段为近似"Q "型弯角结构。
4. 根据权利要求l所述的具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架，其特征 在于，所述支撑杆的圆弧连接段的筋宽范围是O. 07112 0. 0762mm，直杆筋宽范围是 0. 0762 0. 0889mm，连接杆的筋宽范围是0. 06604 0. 07112mm。
5. —种如权利要求1所述的具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架的制备方 法，其特征在于，其包括以下步骤(1) 将钴铬合金L605管材经激光雕刻切割后电化学抛光处理，制备成薄壁镂空套环支架；(2) 对所述支架进行预处理 表面清洁处理用纯化水清洗支架表面；(3) 氮气或惰性气体的准备① 过滤纯化氮气或惰性气体进行二次过滤纯化；② 将纯化的氮气或惰性气体输入表面钝化处理装置内，调整表面钝化处理装置的喷射 压力为0. 1 0. 15bar，气体流量为1. 0 1. 5毫升/秒，向支架表面均匀的喷淋氮气或惰 性气体；(4) 配置涂层溶液将重量份数0. 3 1. 0份的医用可降解聚乳酸加入0. 2 0. 5份 雷帕霉素或紫杉醇配成一种涂层溶液，并装入涂层涂覆机；(5) 在预处理的金属支架上进行分次涂层启动涂层涂覆机，使涂层溶液发生雾化，同 时开启纯化的氮气或惰性气体对支架表面进行继续喷淋处理，对所述金属支架进行6 9 次涂层涂敷，且在每次涂层涂敷完毕时，用过滤后的纯化氮气或惰性气体对涂层喷淋10 30分钟，使气流覆盖支架涂层表面，直到载药量达到90 150ii g/cm2。
6. —种具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架系统，其特征在于，包括输送系 统及套设在输送系统上的如权利要求1所述的具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉 支架，所述输送系统包括推送杆、分别固定连接在推送杆两端的球囊体和护套、设有鲁尔接 头的手柄；该推送杆球囊体端设有锥形加硬导丝；所述具有全生物降解药物涂层的钴铬合 金动脉支架套设在球囊体上。
7. 根据权利要求6所述的具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架系统，其特征 在于，所述的具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架通过径向分级压握到输送系统的球囊体上，其中所述径向分级压握是包裹支架的外表面沿支架横截面的径向等压多次压 握，其中，压握压力范围50牛顿/cm2 80牛顿/cm2，温度控制在18 5(TC之间，对所述支 架进行8 11次分级压握，每次压握5秒 12秒，直到支架紧密嵌套在球囊体上，使支架 与球囊体间的留置力大于1. 54牛顿。
全文摘要
本发明提供一种具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架，该支架全生物降解涂层，且具有较好的支架柔顺性、病变通过性、径向支撑力；还提供上述支架的制备方法，采用多级涂层涂敷技术、金属支架表面惰性气体处理等工艺，大幅度提高了支架表面涂层的牢固度及支架表面涂层的韧性和抗张强度，有利于涂层保持完整。此外，还提供一种径向分级压握工艺制得的具有全生物降解药物涂层的钴铬合金动脉支架系统，可最大程度地避免涂层的损伤，且大幅度提高支架与输送系统之间的留置力，避免出现支架在输送过程中脱载的可能性，降低了临床使用风险，有效解决冠状动脉狭窄及再狭窄问题。
文档编号A61L31/08GK101745153SQ20101003453
公开日2010年6月23日 申请日期2010年1月21日 优先权日2010年1月21日
发明者王昊飞, 王海军, 田飞 申请人:万瑞飞鸿(北京)医疗器材有限公司