专利名称：包含替米沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的复合制剂的利记博彩app
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含替米沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的 复合制剂，本发明还涉及其制备方法和在制药领域的用途。
背景技术：
替米沙坦是一种新型的血管紧张素II受体(AT I型)拮抗剂，其化学名为 4-{[2_正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧 酸，其化学结构如式I所示。替米沙坦系由德国Boehringer hgelheim制药公司原研， 1998年11月首先批准在美国上市，而后在德国、菲律宾、澳大利亚、比利时、英国、中国等国 上市。与其他沙坦类药物相比较，替米沙坦具有突出的长效优点。替米沙坦替代血管紧张 素II受体与AT I受体亚型(已知的血管紧张素II作用位点)高亲和性结合。替米沙坦 在AT I受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与AT I受体结合，该结合作用持 久。替米沙坦不抑制人体血浆肾素，亦不阻断离子通道。抑制效应持续M小时，在48小时 仍可测到。首剂替米沙坦后3小时内降压效应逐渐明显。在治疗开始后4周可获得最大降 压效果，并可在长期治疗中维持。替米沙坦治疗如突然中断，数天后血压逐渐恢复到治疗前 水平，而不出现反弹性高血压。氨氯地平为一种长效钙离子拮抗剂，它抑制钙诱导的主动脉收缩作用是硝苯地平 的2倍，其特点为与受体结合和解离速度较慢，因此药物作用出现迟而维持时间长，对血管 平滑肌的选择性作用大于硝苯地平。在心肌缺血者本品可增加心输出量及冠脉流量，增加 心肌供氧及减低耗氧，改善运动能力。此外，本品可能激活LDL受体，减少脂肪在动脉壁累 积及抑制胶原合成，因而具有抗动脉硬化作用。氨氯地平口服吸收缓慢，达峰时间为6 8h，生物利用度为64%。临床上单独或与其他抗高血压药物合用用于原发性高血压及慢性 稳定性心绞痛及变异性心绞痛。氢氯噻嗪，又名双氢氯噻嗪、双氢克尿塞，能够抑制远曲小管近端对Na+和Cl-的 重吸收，使肾脏对氯化钠的排泄增加而产生利尿作用，是一种中效利尿药。氢氯噻嗪具有降 压作用。临床上常与其他降压药物联用以控制血压。CN02827182公开了含有替米沙坦和利尿剂的双层药片，其中替米沙坦作为即释部 分。CN200510049339. 1公开了替米沙坦分散片的制备方法。CN200510049339. 1公开了替 米沙坦的固体药用制剂，含替米沙坦、碱性试剂、表面活性剂或乳化剂及水溶性稀释剂其他 赋形剂，流化床或喷雾干燥方法制造，制成胶囊与片剂制剂。CN200510097977. 0公开了一 种缬沙坦和氢氯噻嗪的分散片。US6087386公开了氯沙坦钾和依那普利的双层片。替米沙 坦以游离酸形式来制造和供应，其特征在于其在胃肠道的生理PH值范围内的水性系统中 溶解性极差。如W00043370所公开的，结晶替米沙坦是以两种不同熔点的多晶型形式存在。 在热及湿度的影响下，较低熔点的多晶型B不可逆地转化为较高熔点的多晶型A。本发明提供一种治疗高血压的复方制剂。
发明内容
本发明提供了一种含有替米沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的复合制剂，具体是替米 沙坦和氢氯噻嗪作为独立制剂，氨氯地平作为另一个独立制剂。其结合各成分不同的降压 机制，起到综合降压作用。本发明进一步提供含有替米沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的复合制剂的制备方法。本发明还提供了这种药用组合物在制备抗高血压药物中的应用。本发明的独立制剂之一为包含替米沙坦和氢氯噻嗪的胶囊，具体包括替米沙坦微 丸和分散于增溶载体中的氢氯噻嗪。 替米沙坦微丸可采用空白丸芯进行逐层包衣获得。如商业上可购得的糖粒种，然 后将含有活性成分替米沙坦的含药层和膨胀层分别包覆在空白丸芯外面，也可以将药物与 膨胀性材料混在一起进行包覆。所述丸芯按照药剂学常规方法包覆以隔离衣，至棱角包没，隔离衣的包覆不应影 响药芯中药物的释放。适用于本发明的膨胀材料包括羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、 L-HPC,甲基纤维素(MC)、CMS-Na、聚乙烯醇、羟丙基淀粉(HPS)、MCC,优选L-HPC。采用商业上购得的粒径为0. 6 0. 8mm的空白微丸，含药层由替米沙坦、氢氧化 钠、葡甲胺、L-HPC及羟丙甲纤维素(pharmacoat 603)组成。氢氯噻嗪增溶载体系将氢氯噻嗪分散于药学上可接受的载体中，使药物以分子、 胶态、微晶或无定形状态分散于载体材料中，以获得较高的药物分散度，增加药物的溶出。 适用于本发明的增溶载体材包括聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂 类、水溶性纤维素衍生物、有机酸类和糖类及醇类。聚乙二醇类(PEG)具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，使药物以分子 状态存在，且在制备过程中，由于溶剂蒸发，而粘度骤增，可阻药物聚集，用于固体分散体 的 PEG 的分子量一般在 1000-20000 之间，常用有 PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000、 PEG12000、PEG20000中一种或几种之组合，聚氧乙烯00)单硬脂酸酯、硬脂酸、或泊洛沙姆 类表面活性剂常与PEG类联合使用以调节药物的分散和释放。药物分散于该类载体时，常 以滴制法来制备，如可采用滴丸机来制备PEG为主要载体的含药滴丸。聚维酮又称聚乙烯吡咯烷酮，聚-N-乙烯基丁内酰(Polyvinylpyrrolidone ； Povidone ；Plasdone ；Kollidone ；简称PVP)。PVP对许多药物有较强的抑晶作用，根据其分 子量以及表现出来的粘性的不同，规格有PVPkl5、PVPk25、PVPk30、PVPk60, PVPk90等。用 PVP作为药物的载体制备的固体分散体，可用溶剂法、溶剂沉积法或喷雾干燥法。水溶性的纤维素类衍生物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)。糖类与醇类包括右旋糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等。这些物质的分 子中有多个羟基，可以同药物以氢键结合，生成固体分散体。将上述替米沙坦微丸和氢氯噻嗪增溶载体添加药学上可接受的载体制成胶囊剂。 这些药学上可接受的载体包括前面提及的赋形剂，如可作为填充剂的淀粉及其衍生物、纤 维素类衍生物、蔗糖、甘露醇、硅酸和磷酸氢钙；作为粘合剂的MC、HPC、明胶、PVP,崩解剂可 选自交联CMC-Na，PVPP, L-HPC，润滑剂可选自硬脂酸镁和滑石粉；矫味剂可选自甜叶菊甙、 阿司巴甜和其它香精，但不限于此。
本发明的另一独立制剂为氨氯地平胶囊。包括氨氯地平及药学上适用的赋形 剂。本发明中，氨氯地平可以是氨氯地平的溶剂化物、酯或其可药用盐。如苯磺酸氨氯地 平、马来酸氨氯地平、左旋马来酸氨氯地平。在一个单位的独立制剂中，氨氯地平含量为 2.5-10mg。本发明的制备方法包括替米沙坦微丸的制备将处方量的pharmacoat 603溶于水，先后将处方量的氢氧 化钠、葡甲胺和替米沙坦溶于pharmacoat 603溶液中，将L-HPC分散在上述溶液中，将上 述空白丸芯600g投入流化床中应用底喷工艺上药。物料温度控制在35°C左右。膨胀层 由pharmacoat 603、L-HPC、十二烷基硫酸钠加适量的水组成，包覆方法为将pharmacoat 603溶于水，加入L-HPC和十二烷基硫酸钠配制膨胀层包衣液，将含药微丸用流化床底喷包 覆膨胀层。包膨胀层微丸40°C干燥30min。氢氯噻嗪增溶载体的制备可采用冷冻干燥法，将药物与载体材料溶于有机溶剂 中，搅拌，使溶解，进行冷冻干燥，冻干时间为M-48小时，取出，过80目筛，即得氢氯噻嗪增 溶载体。含替米沙坦和氢氯噻嗪的胶囊的制备将上述得到替米沙坦微丸和氢氯噻嗪增溶 载体加入适当的赋形剂装入硬胶囊。述赋形剂包括粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、矫味剂 中的一种或几种。氨氯地平胶囊的制备加入适当的赋形剂，制粒或不制粒，装入硬胶囊。本发明包含替米沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的复合制剂，包括含替米沙坦和氢氯 噻嗪的胶囊和氨氯地平胶囊，以独立复合包装形式提供。本发明包含替米沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的复合制剂可用于高血压治疗。下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明，实施例作为例证的目的给出，不 构成对本发明范围的限制。
具体实施例方式替米沙坦微丸粒径0. 6 0. 8mm的空白丸芯 600g含药层替米沙坦180g氢氧化钠15g葡甲胺IOOgpharmacoat 603 94gL-HPC30g水适量将处方量的pharmacoat 603溶于水，先后将处方量的氢氧化钠、葡甲胺和替米沙 坦溶于pharmacoat 603溶液中，将L-HPC分散在上述溶液中，将空白丸芯(粒径0. 6 0. 8mm)600g投入流化床中应用底喷工艺上药。物料温度控制在35度左右。膨胀层pharmacoat 603 IOOg
L-HPC150g十二烷基硫酸钠 15g水适量将羟丙基甲基纤维素溶于水，加入L-HPC和十二烷基硫酸钠配制膨胀层包衣液， 将含药微丸用流化床底喷包覆膨胀层。包膨胀层微丸40°C干燥30min，取500g微丸放入流
化床中包控释层。
氢氯噻嗪增溶载体
氢氯噻嗪40g
聚维酮K29/32160g
微晶纤维素IOOg
乳糖IOg
交联聚维酮20g
硬脂酰富马酸钠4g
制备将药物和聚__酮K29/32溶解在适量丙酮与乙醇混合溶液(体积比1 1)
中，将交联聚维酮(A)加入流化床中，用喷枪将配制的溶液以顶喷方式喷入流化床中制粒， 干燥，将干燥物料与其余物料混合均勻。独立制剂之一包含替米沙坦微丸和氢氯噻嗪增溶载体的胶囊将上述物料A与物料B混合均勻，灌入1号胶囊，即得。另一个独立制剂包含氨氯地平的胶囊氨氯地平50g微晶纤维素50g交联聚维酮15g羟丙基纤维素20g硬脂酸镁3g泊洛沙姆乙醇溶液(50% ) 适量将上述赋形剂粉碎过80目筛，将氨氯地平\微晶纤维素、羟丙基纤维素、1/2量交 联聚维酮充分混勻，泊洛沙姆溶于适量的50%乙醇中作润湿剂，用于制软材，18号筛制粒， 50°C干燥，加入处方中其余辅料，整粒，装入1号胶囊。即得。本发明复合制剂将上述得到的包含替米沙坦微丸和氢氯噻嗪增溶载体的胶囊和包含氨氯地平的 胶囊以铝塑分别独立包装，再包装成整体包装，即得。
权利要求
1.包含替米沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的复合制剂，其特征在于，包括含替米沙坦和氢 氯噻嗪的胶囊和氨氯地平胶囊，以独立复合包装形式提供。
2.如权利要求1所述的复合制剂，其特征在于，独立制剂之一为包含替米沙坦和氢氯 噻嗪的胶囊，具体包括替米沙坦微丸和分散于增溶载体中的氢氯噻嗪。
3.如权利要求2所述的复合制剂，其特征在于，所述替米沙坦微丸由空白丸芯、含有活 性成分替米沙坦的含药层和膨胀层构成。
4.如权利要求2所述的复合制剂，其特征在于，所述替米沙坦微丸包括空白丸芯以及 药物与膨胀性材料混合层。
5.如权利要求2所述的复合制剂，其特征在于，所述膨胀层材料包括羟丙甲基纤维 素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、L-HPC、甲基纤维素(MC)、CMS_Na、聚乙烯醇、羟丙基淀粉 (HPS)、MCC。
6.如权利要求2所述的复合制剂，其特征在于，所述氢氯噻嗪增溶载体包括增溶载体 材料，选自聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂类、水溶性纤维素衍生物、 有机酸类和糖类及醇类，所述聚乙二醇类选自分子量在1000-20000之间的聚乙二醇；所述 聚维酮类选自PVPkl5、PVPk25、PVPk30、PVPli60、PVPk90 ；所述糖类与醇类选自右旋糖、半乳 糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等。
7.如权利要求1所述的复合制剂，其特征在于，另一个独立制剂为包含氨氯地平的胶
8.如权利要求7所述的复合制剂，其特征在于，所述氨氯地平胶囊包括生理有效量的 氨氯地平以及药学上适用的赋形剂；氨氯地平可以是氨氯地平的溶剂化物、酯或其可药用 盐，如苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、左旋马来酸氨氯地平；在一个单位的独立制剂中， 氨氯地平含量为2. 5-10mg。
9.如权利要求1至8任一所述的复合制剂的制备方法，包括(1)替米沙坦微丸的制备将处方量的包衣材料溶于水，将空白丸芯投入流化床中应 用底喷工艺上药；物料温度控制在35°C左右；膨胀层由pharmacoat 603、L-HPC、十二烷基 硫酸钠加适量的水组成，包覆方法为将pharmacoat 603溶于水，加入L-HPC和十二烷基 硫酸钠配制膨胀层包衣液，将含药微丸用流化床底喷包覆膨胀层；包膨胀层微丸40°C干燥 30min ；(2)氢氯噻嗪增溶载体的制备采用冷冻干燥法，将药物与载体材料溶于有机溶剂中， 搅拌，使溶解，进行冷冻干燥，冻干时间为M-48小时，取出，过80目筛，即得氢氯噻嗪增溶 载体；(3)替米沙坦和氢氯噻嗪复方胶囊的制备将(1)、(2)步骤得到替米沙坦微丸和氢氯 噻嗪增溶载体加入适当的赋形剂装入硬胶囊剂；(4)氨氯地平胶囊的制备加入适当的赋形剂，制粒或不制粒，装入硬胶囊；(5)包括含替米沙坦和氢氯噻嗪的胶囊和氨氯地平胶囊，以独立复合包装形式提供。
全文摘要
本发明提供一种包含替米沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的复合制剂，其特征在于，包括含替米沙坦和氢氯噻嗪的胶囊和氨氯地平胶囊，以独立复合包装形式提供。独立制剂之一为包含替米沙坦和氢氯噻嗪的胶囊，具体包括替米沙坦微丸和分散于增溶载体中的氢氯噻嗪。另一个独立制剂为包含氨氯地平的胶囊。本发明复合制剂结合各成分不同的降压机制，起到综合降压作用。
文档编号A61P9/12GK102125563SQ20101002726
公开日2011年7月20日 申请日期2010年1月12日 优先权日2010年1月12日
发明者丁杰 申请人:上海中邦斯瑞生物药业技术有限公司